Óscar herreros hospital universitario de canarias la laguna - tenerife “estimulantes” i curso...

Óscar HerrerosHospital Universitario de Canarias

La Laguna - Tenerife

I Curso de intervenciones

terapéuticas en los trastornos mentales de la infancia y la

adolescencia:“ESTIMULANTES”“ESTIMULANTES”

Fisio(pato)logía del Fisio(pato)logía del TDAHTDAH

TDAH. TDAH. Neuroanatomía_______Neuroanatomía_______Developmental trajectories of brainDevelopmental trajectories of brainvolume abnormalities in C & A with ADHDvolume abnormalities in C & A with ADHD

Castellanos et al., JAMA 2002; 288: 1740-8

DiseñoDiseño: estudio casos/controles con RM

NN = 152 casos y 139 controles

ObjetivoObjetivo: valorar los cambios volumétricos cerebrales a lo largo del tiempo en pacientes medicados y no medicados frente a controles sanos



Resultados:Resultados: Volúmenes cerebrales menores en todas las

regiones, independientemente de si el caso está en tratamiento

Menores volúmenes totales cerebral (-3,2%) y cerebeloso (-3,5%)

Anomalías volumétricas (excepto en caudado) persistentes con la edad

Sin diferencias por sexos Hallazgos volumétricos correlacionados con la

gravedad del TDAH



Conclusiones:Conclusiones: En el TDAH hay influencias genéticas y/o

ambientales tempranas sobre el desarrollo del SNC, que son además estables, no progresivas e independientes del tratamiento estimulante

TDAH. TDAH. Neuroanatomía_______Neuroanatomía_______Cortical abnormalities in C & A with ADHDCortical abnormalities in C & A with ADHD

Sowell et al., Lancet 2003; 362: 1699-1707

DiseñoDiseño: estudio casos/controles con RM

NN = 27 casos y 46 controles

ObjetivoObjetivo: valorar los volúmenes cerebrales regionales y las anormalidades en sustancia gris cortical en pacientes frente a controles sanos

TDAH. TDAH. Neuroanatomía_______Neuroanatomía_______

Resultados:Resultados: Menor extensión de la superficie cerebral en

corteza temporal anterior, corteza prefrontal dorsolateral inferior y corteza parietal derecha

Densidad de la materia gris incrementada un 15-30% en lóbulos temporales posteriores e inferiores en ambos lóbulos

Relación significativa negativa entre densidad de la sustancia gris occipital izquierda e inatención

Volúmenes totales de sustancia blanca menores en pacientes


Cortical abnormalities in C & A with ADHDCortical abnormalities in C & A with ADHD

TDAH. TDAH. Neuroanatomía_______Neuroanatomía_______

Conclusiones:Conclusiones: En el TDAH hay causas heterogéneas que

corresponden con medidas neuroanatómicas diferentes y determinan trastornos anatómicos y funcionales en las áreas atencionales y de la acción (cortezas prefrontal, temporal y parietal). Podría haber subtipos anatómicos que determinan subtipos fenotípicos


Cortical abnormalities in C & A with ADHDCortical abnormalities in C & A with ADHD

TDAH. TDAH. Neuroimagen_________Neuroimagen_________Control sanoControl sano TDAHTDAH

La RMf muestra un flujo cerebral disminuido en el cíngulo anterior y aumentado en el estriado frontal

El PET muestra un metabolismo cerebral disminuido en las áreas que se ocupan de las funciones atencionales

Bush G. et al., Biol Psychiatry, 1999; 45: 1542-52

LOCUS CERULEUS

Localización: puente (formación reticular)

• Neurodesarrollo temprano• Origen del sistema NA central• Amplias conexiones en el SNC

Función: regulador del “tono cerebral”

SISTEMAS ATENCIONALES

S. A. Posterior

• Área parietal superior derecha

• Colículos superiores• Pulvinar

S. A. Anterior

• Giro cingulado anterior• Conexiones

prefrontales

S. A. POSTERIOR

Desconexión del estímulo actualMovilización del foco hacia el nuevo

estímuloEnganche de la atención sobre el nuevo

estímulo

S. A. ANTERIOR

Selección de estímulos relevantes y control de interferencia

Manipulación mental de la informaciónControl inhibitorio

Atención focalizadaAtención sostenidaAtención dividida

Dopamina

SerotoninaNoradrenalina

Vías noradrenérgicas Vías dopaminérgicas

Proyecciones prefrontales Vía mesocorticalVía nigroestriada

Factores neuroanatómicos

Síndrome fronto-subcortical (implicación de los circuitos fronto-estriatales derechos, similitud con síndromes por daño frontal en adultos)

Anomalías estructurales en la corteza frontal derecha y en los ganglios basales

Disfunciones en el metabolismo y el flujo cerebral en éstas áreas

Los estudios realizados son aún escasos, y con muestras pequeñas y a veces sesgadas, por lo que su representatividad y poder estadístico

son cuestionables

Factores neuroquímicos

Hipótesis noradrenérgica (eficacia de psicoestimulantes y antidepresivos en el trastorno)

Hipótesis dopaminérgica (eficacia de los psicoestimulantes en el tratamiento)

Hipótesis serotoninérgica (menos probable)

Las propuestas “un fármaco-un neurotransmisor” son en exceso simplistas, ya que los sistemas de neurotransmisores

interactúan entre ellos.

MetilfenidatoMetilfenidato

CHN

H COCH3

O

FarmacocinéticaFarmacocinética

• Administración oral• Eliminación completa en 24 horas• Pico plasmático en 2-3 horas• Vida media de 4-6 horas• Grandes variaciones individuales

Respuesta lineal Respuesta cuadráticaRespuesta umbral

FarmacologíaFarmacología

• Acción catecolaminérgica en SNC: a nivel de espacio sináptico aumenta la disponibilidad de NA y dopamina

• Acción sobre áreas frontales?????

• Estimulación del sistema inhibidor

Mecanismo de acción probabledel metilfenidato

Efectos físicosEfectos físicos

• Mejoría conductual (70-77%)• Reducción del apetito• Aumento del ritmo cardíaco, sin

efectos en ECG• Discreto aumento de la presión

arterial

Efectos clínicosEfectos clínicos

• Mejoría conductual (70-77%)• Mejoría atencional• Mejoría académica a corto plazo• Mejoría de las interacciones sociales• Resultados variables inter e intra-caso

Estudio revisión Ttº Sujetos Respuesta Placebo

Barkley (77) DEXMPHPEM

915866

74%77%73%

29%23%27%

Gittelman-Klein (80) DEXMPHPEM

225528228

Moderada69%69%

Baja24%23%

Wilens et al. (92) MPH 1.113 73% 2-22%

Spencer et al. (96) STIM-PSTIM-ESTIM-ASTIM-Ad

1445.403122230

Medio-fuerte70%70%54%

23-27%

Greeenhill et al. (97) MPHSR

DEXPEM

236181

222

70%75%Alto75%

20%20%Bajo20%

DEX: dextroanfetamina; MPH: metilfenidato; PEM: pemolina;STIM-P: estimulantes en prescolares; STIM-E: estimulantes en escolares;

STIM-A: estimulantes en adolescentes; STIM_Ad: estimulantes en adultos;SR: estimulantes de liberación sostenida

Efectos secundariosEfectos secundarios

• Trastornos emocionales• Insomnio y reducción del apetito• Rebote conductual• Tics (¿?)• Dependencia / abuso de sustancias

(¿?)

ContraindicacionesContraindicaciones

• Trastornos del pensamiento – psicosis• Abuso de sustancias• Disfunción cardiaca – hepática• Comorbilidad (ansiedad – depresión)?• Síndrome de Gilles de la Tourette?

Metilfenidato y tics (1)Metilfenidato y tics (1)

Eficacia del MPH en niños Eficacia del MPH en niños con TDAH y trastorno con TDAH y trastorno por ticspor tics

• 34 pacientes prepúberes• Ttº con MPH (0,1 – 0,3 – 0,5

mgrs/kg/día) o placebo• TICS sin modificación• CONCLUSIÓN: MPH parece

seguro y efectivo en el ttº del TDAH en la mayoría de los niños con tics comórbidos

Gadow et al., Arch Gen Psychiatry, 1995

MPH a largo plazo en MPH a largo plazo en niños con TDAH y trast. niños con TDAH y trast. por ticspor tics

• Seguimiento abierto prospectivo en dos años del anterior

• TICS sin modificación• CONCLUSIÓN: MPH parece

seguro y efectivo en el ttº del TDAH en la mayoría de los niños con tics comórbidos

Gadow et al., Arch Gen Psychiatry, 1999

Metilfenidato y tics (2)Metilfenidato y tics (2)¿Causan dosis típicas de ¿Causan dosis típicas de

MPH tics en niños con MPH tics en niños con TDAH?TDAH?

• 91 pacientes prepúberes• Ttº con MPH o placebo

durante 1 año• TICS de novo en 19,6% del

grupo MPH y 16,7% del grupo placebo

• p no significativa, riesgo relativo = 1 (0,4-1,85)

Law y Schachar, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1999

Ttº del TDAH en niños con Ttº del TDAH en niños con tics: un ensayo tics: un ensayo randomizado controladorandomizado controlado

• 136 niños con TDAH + tics• Ttº doble ciego: MPH,

clonidina, MPH + CLON, placebo

• TICS peor: 20% MPH, 26% CLON, 22% placebo

• CONCLUSIÓN: respecto a placebo, los tics mejoraron con todos los tratamientos

Tourette’s Syndrome Study Group, Neurology, 2002

Metilfenidato y tics (3)Metilfenidato y tics (3)

Spencer et al: en un seguimiento a 4 años de 128 niños con TADH frente a 110 controles, la tasa de tics al inicio fue de 34% en TDAH frente a 6% en controles (p significativa), y el desarrollo de tics de novo a lo largo del estudio de 20% versus 3% (p signif.) (Arch Gen Psychiatry, 1999)

Kurlan: ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo han demostrado que ciertos estimulantes, particularmente el MPH y la dextroanfetamina, son efectivos, bien tolerados y seguros en el tratamiento de niños con TDAH y tics. MPH parece ser el estimulante mejor tolerado, y los tics frecuentemente mejoran durante el tratamiento (Curr Neurol Neurosci Rep, 2003)

Kutcher et al: durante el tratamiento con psicoestimulantes pueden surgir tics, aunque suelen ser leves y transitorios, y no exigen la retirada del tratamiento (European Neuropsychopharmacology, 2004)

Metilfenidato y crecimientoMetilfenidato y crecimiento

Spencer et al: en niños, hay diferencias pequeñas pero significativas en la talla comparando TDAH con controles durante la adolescencia temprana, pero desaparecen más adelante y no se relacionan con el uso de psicoestimulantes. En conjunto, parecen reflejar más bien desviaciones temporales en el desarrollo debidas al propio TDAH que complicaciones del tratamiento (J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1996)

Biederman et al: en niñas, igualmente, ni el TDAH ni su tratamiento parecen asociarse con déficits en peso y talla (Pediatrics, 2003)

Kutcher et al: las “vacaciones de tratamiento” pueden considerarse en caso de identificar su conveniencia, pero no deben recomendarse como norma general (European Neuropsychopharmacology, 2004)

Metilfenidato y abuso de Metilfenidato y abuso de drogasdrogas

RA Barkley et al.RA Barkley et al.

• 147 pacientes• 13 años de seguimiento• El tratamiento estimulante

no se asoció con abusos de drogas en la adolescencia y vida adulta, salvo un mayor riesgo para el abuso de cocaína en pacientes con Trastorno de Conducta comórbido

Pediatrics, 2003

J Biederman et al.J Biederman et al.

• OR de TDAH sin ttº frente a controles: 6,3

• OR de TDAH tratado frente a TDAH sin ttº: 0,15

• OR de TDAH con TC comórbido: 5,5

Pediatrics, 1999

MetilfenidatoMetilfenidato

• Inicio con 2,5-5 mgrs.

• Incremento semanal igual

• Dosis entre 0,3-1 mgr/kg/día (?)

• Distribución en 2-4 tomas/día

• Dosis total de 5-80 mgrs/día

TDAH puroTDAH puro

• Paso 1: psicoestimulante + intervenciones no farmacológicas

• Paso 2: otro psicoestimulante

• Paso 3: antidepresivo

• Paso 4: otro antidepresivo

TDAH TDAH puropuro

Tratamiento del TDAH

Niño > 6 años Niño < 6 años

Intervención psicosocial:entrenamiento de padres

Intervención psicosocial:Entrenamiento de padres y/oIntervenciones escolares y/oPrograma conductual individualizado

Si respuesta insuficienteen 8-10 semanas

Insistir en ttº farmacológico

Si los padres rechazanttº farmacológico

Intervención psicosocial y/o ttº psicoestimulante


Optimizar el ttº estimulante(en dosis total y en número de dosis)

Si respuesta insuficientea dosis máximas

Mantener intervs. psicosociales y cambiar a otro fármaco

Si efectos secundariosintolerables


Si efectos secundarios intolerables orespuesta insuficiente a dosis máximascon intervs. psicosociales mantenidas

Si especialista disponible Si especialista no disponibleRemitir

Revisar diagnóstico,intervenciones psicosocialesy fármacoterapia

Figura 1: consenso para el tratamiento del TDAH (Kutcher et al., 2004)

Metilfenidato:Metilfenidato: uso uso clínicoclínico

CHN

H COCH3

O

0%

3%

6%

9%

12%

15%

Pobla

ción

est

udia

ntil

Ed. especial 5-9 años 10-12 años >12 años TOTAL

1991

1993

1995

TDAH. Progresión prescripción TDAH. Progresión prescripción 1991-95 (Baltimore County, EE.UU.)1991-95 (Baltimore County, EE.UU.)

Safer et al., Pediatrics 1996; 98: 1084-8

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

Pobla

ción

5-18 a

ños

1990 1991 1992 1993 1994 1995

TDAH + TTº TDAH

TDAH. Progresión clínica 1990-TDAH. Progresión clínica 1990-95 (EE.UU.)95 (EE.UU.)

Robinson et al., Clin Pediatr 1999; 38: 209-17

0%

1%

2%

3%

4%

5%

Pobl

ació

n 0-18 a

ños

Cualquiera Estimulantes Antidepresivos Otros

1987 1996

Progresión en el uso de Progresión en el uso de psicofármacos (EE.UU.)psicofármacos (EE.UU.)

Olfson et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41: 514-21

0%

1%

2%

3%

4%

5%

Pobl

ació

n 0-18 a

ños

<6 años 6-14 años 15-18 años Niños Niñas

1987 1996

Progresión en el uso de Progresión en el uso de estimulantes (EE.UU.)estimulantes (EE.UU.)

Olfson et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41: 514-21

0,0%

0,5%

1,0%

1,5%

2,0%

MWM MAM HMO

1991

1993

1995

1991 1993 1995

Progresión en el uso de Progresión en el uso de estimulantes en niños de 2 a 4 estimulantes en niños de 2 a 4

años (EE.UU.)años (EE.UU.)

Zito et al., JAMA 2000; 283: 1025-30

0%

2%

4%

6%

8%

10%

Pobl

ació

n 5-18 a

ños

1991 1998

TDAH. Progresión clínica 1991-TDAH. Progresión clínica 1991-98 (EE.UU.)98 (EE.UU.)

Robinson et al., CNS Drugs 2002; 16: 129-37

0%

2%

4%

6%

8%

10%

Pobl

ació

n 5-18 a

ños

1991 1998

NiñasNiñosTotal

Diagnóstico de TDAHDiagnóstico de TDAH Tratamiento de TDAHTratamiento de TDAH

Uso de psicofármacos 1999 Uso de psicofármacos 1999 (EE.UU.)(EE.UU.)

4,8% de la población entre 0- 18 años

48%

24%9%

19% Estimulantes

Antidepresivos

Estabs. humor

Otros

Martin et al., Psychiatr Serv 2003; 54: 72-7

0,0%

0,3%

0,6%

0,9%

1,2%

1,5%

1,8%

Pobla

ción

2-17 a

ños

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

niñas total niños

TDAH. Progresión prescripción TDAH. Progresión prescripción 1990-2000 (NWS)1990-2000 (NWS)

Salmelainen P., NSW Department of Health, 2002

0,0%

0,1%

0,2%

0,3%

0,4%

0,5%

0,6%

0,7%

0,8%

0,9%

1,0%

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

0-4 años 5-9 años 10-14 años 15-18 años

TDAH. Progresión prescripción TDAH. Progresión prescripción 1990-2000 (S. Australia)1990-2000 (S. Australia)

Reid et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41: 906-13

Uso de estimulantes 1999 Uso de estimulantes 1999 (Manitoba, Canadá)(Manitoba, Canadá)

0,0%

0,5%

1,0%

1,5%

2,0%

2,5%

3,0%

0-3 años 4-6 años 7-9 años 10-13 años >14 años TOTAL

Uso estimulantes Dx TDAH

Brownell et al., Can J Psychiatry 2001; 46: 264-72

Uso de estimulantes 1999 Uso de estimulantes 1999 (Manitoba, Canadá)(Manitoba, Canadá)

0%

2%

4%

6%

8%

10%

Psiquiatras Pediatras Médicos generales

Uso estimulantes Dx TDAH

Brownell et al., Can J Psychiatry 2001; 46: 264-72

Prescripción de metilfenidato Prescripción de metilfenidato en España (1992-2001)en España (1992-2001)

00,10,20,3

0,40,50,60,7

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

niños en ttº (tanto por 1000)

Criado-Álvarez y Romo-Barrientos, Rev Neurol 2003; 37 (9): 806-10

Metilfenidato: Metilfenidato: ¿indicaciones ¿indicaciones alternativas?alternativas?

CHN

H COCH3

O

CASOS CLÍNICOS

Paciente de 8 años remitido a consulta desde Neurología infantil por “cuadros de agitación y deterioro cognitivo”

Diagnosticado previamente de mucopolisacaridosis tipo III (síndrome de Sanfilippo tipo A), más una epilepsia secundaria en tratamiento y compensada y un deterioro neurológico progresivo

Episodios de agitación de predominio nocturno, con insomnio e inquietud motora también nocturna, impulsividad y agresividad (“nerviosismo”)

Pérdida del control de esfínteres los últimos meses

Caso Clínico 1 ___________Caso Clínico 1 ___________Caso Clínico 1 ___________Caso Clínico 1 ___________

El fenotipo conductual del síndrome de Sanfilippo se caracteriza, sobre todo, por episodios de insomnio e inquietud/agitación de predominio nocturno y mala respuesta a tratamientos

Síntomas referidos por los padres: insomnio, incontinencia, hiperorexia, inquietud, tristeza, deterioro en habilidades cognitivas (lenguaje sobre todo), inatención y distraibilidad, torpeza motora

Ajuste escolar (colegio especial): escasas relaciones, incomunicación, adecuada adaptación en el aula, buen ajuste conductual, exige atención individual


Se inicia tratamiento con metilfenidato (5 mgrs. a las 7 y a las 16 horas) basándonos en “tirar barro a la pared a ver si pega”

Pasados 10 días hay una ligera mejoría en el sueño referida por los padres, por lo que se sube a 10 mgrs. en cada toma

En la revisión a las dos semanas, el ritmo de sueño se ha normalizado totalmente y hay un notable ajuste conductual (mucho más tranquilo, conductas menos desorganizadas)

Se mantiene la mejoría en los 6 meses siguientes, tras los cuales no ha vuelto a consulta


Paciente de 6 años remitido a consulta desde Neurología infantil por “traumatismo cráneo-encefálico grave por caída casual, agresividad y trastorno de carácter” hace tres meses

Diagnosticado de hematoma subdural y contusiones fronto-temporales. Convulsión postraumática en tratamiento actual con Luminal (dosis subterapéuticas)


Secuelas postraumáticas: déficit expresivo verbal, agnosia visual (en proceso de mejoría).

Aparentemente sin secuelas cognitivas

Inquietud y desobediencia (episódicas), dificultades atencionales y de persistencia en tareas, juegos, etc.


Se inicia tratamiento con metilfenidato en escalada progresiva desde 5 mgrs/24 horas a 7,5 mgrs/12 horas en la actualidad

A lo largo de dicho proceso se detecta una clara mejoría atencional y conductual, referida tanto por la madre del paciente como, en mayor medida, por el colegio y la Unidad de Rehabilitación

Los episodios de agresividad física han desaparecido


Paciente de 15 años que acude a consulta, a petición de sus padres, por presentar alteraciones del comportamiento en casa y en el instituto (varias faltas graves y expediente administrativo abierto para posible expulsión)

El motivo de consulta principal guarda relación con los problemas escolares. Se da una falta de motivación escolar importante, con abstenciones frecuentes, alteraciones conductuales que dificultan la marcha de la clase y enfrentamientos verbales con el profesorado.

TDAH. Caso Clínico TDAH. Caso Clínico 3______3______TDAH. Caso Clínico TDAH. Caso Clínico 3______3______

El problema se centra en el bajo rendimiento escolar, sobre todo por la impulsividad que presenta. Esta se manifiesta en todos los ámbitos de funcionamiento, pero es en casa y en el colegio dónde mayor número de problemas presenta.

En casa nos cuenta la madre que pasa el día peleando con los hermanos y ambos padres, y reacciona con enfado cuando se le contradice o se le pide que haga cualquier cosa.

Es complicado que se atenga a las normas mínimas de convivencia. Reacciona con agresividad verbal y física y se enfrenta a los padres y demás adultos.


Se inicia tratamiento con metilfenidato, de forma

progresiva hasta llegar a 60 mgrs/día repartido en

tres tomas, con lo que el comportamiento en los

medios escolar y familiar se ajusta notablemente.


Tras seis meses de evolución, la respuesta progresivamente va empeorando, aunque en esta ocasión las quejas fundamentales son de fugas de clase y de casa, relaciones sociales “poco adecuadas” según los padres, desobediencia en casa y conductas de riesgo (conducción de moto sin carné).

Ha iniciado consumo de tóxicos, de forma ocasional (fines de semana) y en relación con su pandilla.

El paciente refiere incumplimiento del tratamiento, debido sobre todo a los escasos resultados percibidos por él: malos rendimientos académicos y aumento de las exigencias de padres y profesores en ese sentido.


Cuando era más pequeño, si bien mostraba los mismos problemas de atención que ahora, pasando por un fracaso escolar que le llevará a abandonar el colegio al finalizar el curso, padecía síntomas de hiperactividad, inatención e impulsividad.

Con el tiempo los problemas de atención se han mantenido y los problemas de impulsividad se han intensificado, remitiendo casi totalmente los síntomas de hiperactividad.

Tras dos consultas más, ha abandonado el seguimiento y a los padres les es imposible conseguir que acuda de nuevo, se han intensificado en frecuencia las conductas de riesgo y a veces permanece varios días “desaparecido”, aunque no ha habido faltas delictivas.


MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN

Óscar herreros hospital universitario de canarias la laguna - tenerife “estimulantes” i curso...

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