opiaceos y antagonistas

5/14/2018 Opiaceos y antagonistas - slidepdf.com

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Reseña de los sitios de acción

de los opiáceos

El mecanismo de acción de los opiáceos en los niveles medu-

lar y supraespinales es descrito por Willer y Le Bars [234

] eneste tratado.

Receptores opiáceos

Desde hace muchos años se sabe que el efecto de los opiá-ceos reside en su acción sobre los receptores. En 1971 sedemostró la existencia de estos receptores [81]; con poste-rioridad, tres equipos, de manera casi simultánea e inde-pendiente, aportaron las pruebas en 1973 [165, 200, 218]. Pocotiempo después, aparecieron dos clasificaciones, la de Martinet al [134] según la cual existirían tres tipos de receptores en el

perro espinalizado (µ, κ y σ) y la de Lord et al [125], según lacual habría dos tipos de receptor en el órgano aislado: elíleon de cobayo muy rico en receptores µ para los cuales lamorfina, la ß-endorfina y la naloxona tienen una fuerte afi-nidad y el conducto deferente de ratón, muy rico en recep-

tores δ, que fijan muy específicamente las encefalinas. Losreceptores σ ya no se clasifican entre los receptores opiá-ceos, ya que son también sitios de unión de las moléculasalucinógenas de la familia de las fenciclidinas. Actualmente,la mayor parte de los autores aceptan que los receptoresopiáceos serían de tres tipos µ, δ y κ . A cada tipo de recep-tor le corresponde una familia de endomorfinas. Ningunade estas sustancias es específica para uno de estos recepto-res, sino que presentan una afinidad mayor o menor porestos distintos receptores. Las endorfinas tienen una afini-dad preferente por los receptores µ, las encefalinas por losreceptores δ y las dinorfinas por los receptores κ . Por otrolado, estas tres familias principales de endomorfinas deri-

van de tres propéptidos diferentes. La proopiomelanocor-tina da origen a la ß-endorfina, la proencefalina A, a lasencefalinas, y la proencefalina B, o prodinorfina, a lasdinorfinas.

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© E l s e v i e r , P a r í

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E N C I C L O P E D I A M

É D I C O - Q U I R Ú R G I C A – 3 6 - 3 7 1 - A - 1 0

Farmacología de los opiáceos

y de los antagonistas de la morfina

Probablemente los efectos del opio sean conocidos desde hace más de 4 000 años

antes de Cristo. Se acepta de modo general que, hace 5 000 años, los sumerios, que

ocupaban el territorio del actual Irak, cultivaban la amapola para extraer el opio de sus

granos con fines religiosos o medicinales. Desde entonces fue necesario esperar

hasta 1817 cuando Sertürner publicó la extracción del principio activo del opio que

denominó morfina, de Morfeo, dios del sueño. Algunos años más tarde se aisló la

codeína del opio. Hacia los años 1850, se empezó a utilizar la morfina en interven-

ciones quirúrgicas, especialmente durante la guerra franco-prusiana y la guerra civil

norteamericana. En 1901, el japonés Katawata inyectó morfina en el espacio suba-

racnoideo, técnica redescubierta 75 años más tarde [137]. Durante la primera mitad del

siglo veinte se sintetizaron distintos agonistas opiáceos y agonistas antagonistas: N- alilnorcodeína, metadona, N-alilnormorfina, morfina, meperidina; luego, otras sustan-

cias opiáceas durante la segunda mitad del siglo. La existencia de receptores de

opiáceos fue demostrada desde principios de los años 1970, evidenciándose poste-

riormente la existencia de las endomorfinas y, por último, más recientemente, se clo-

naron de los tres receptores opiáceos principales: µ, δ y κ . No obstante, a pesar de

la antigüedad de los conocimientos sobre los efectos de los opiáceos y del cúmulo

de trabajos dedicados a ellos, aún quedan algunos interrogantes sobre su exacto

mecanismo de acción, junto con la imposibilidad hasta la fecha, sobre todo, de poder

disociar la analgesia y la depresión respiratoria.

M. Chauvin

Marcel CHAUVIN: Professeur des Universités, praticien hospitalier, Service

d’anesthésie-réanimation chirurgicale, hôpital Ambroise-Paré, 9, avenue

Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne Billancourt cedex.



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Distintas sustancias, tanto agonistas como antagonistas,actúan sobre estos receptores con una afinidad y una selec-tividad diferentes. La morfina y la naloxona se unen demanera preferente con los receptores µ, aunque poco selec-tivamente ya que interaccionan también con los receptoresδ y κ . En los estudios se utilizan agonistas y antagonistascada vez más selectivos para definir estos receptores: laDAGO ([D-ala2-MeFe4-gliol5] encefalina) y el CTOP, aná-logo de la somatostatina, agonista y antagonista respectiva-mente de los receptores µ; la DTLET (deltacefalina), la

DPDPE (D-Pen2-Dpen5-encefalina) y el BUBU (Tir-D-Cis[StBu]-Gli-Fe-Leu-Tr [OtBul], agonistas, y el naltrindol,antagonista de los receptores σ; los compuestos U50 488 yU69 593 selectivos para los receptores κ . La naloxazona,derivado hidraxinado de la naloxona, es otro antagonistade los receptores µ, que da origen a la subdivisión de éstosen dos subclases µ1 y µ2 [163]. Los receptores µ1 tienen altaafinidad para la morfina. Son responsables de la analgesia yson bloqueados por la naloxona y naloxozona. Los recepto-res µ2, de baja afinidad, precisan de altas dosis de morfinapara su activación, no son bloqueados por la naloxozona yson responsables de la depresión respiratoria. Al igual quelos receptores µ, los receptores k se diferencian en subcla-ses: κ 1, κ 2 y κ 3, según su sensibilidad a distintos agonistas.

De este modo, la definición de los receptores opiáceos ha-bía permanecido determinada según criterios farmacológi-cos hasta 1992, por la utilización de ligandos de gran afini-dad. Finalmente, recientemente, cuatro equipos han reali-zado en modelos murinos la clonación de los receptores δ[67, 111], κ [238] y finalmente de los µ [47]. Estos tres receptorestienen una estructura muy parecida. De unos 400 aminoá-cidos, entre el 55 % y el 70 % de las secuencias, son simila-res o idénticas, lo que confirma las hipótesis según las cua-les los receptores opiáceos no son independientes unos deotros, sino que forman complejos multirreceptores. Estosreceptores se parecen a otros receptores ya conocidos(somatostatina, angiotensina, interleuquina-8), lo cualexplica que un ligando pueda actuar sobre varios recepto-res de acción muy distinta. No obstante, la clonación deestos receptores debería conducir a la síntesis de sustanciasagonistas y antagonistas de gran selectividad.

Acción de los opiáceos sobre las corrientes

iónicas transmembrana [59]

Al fijarse a los receptores opiáceos, los opiáceos producenefectos primarios sobre las membranas. Son principalmenteinhibidores aunque también pueden ser excitadores. En rea-lidad, los receptores opiáceos están acoplados a una proteí-na G que inhibe (Gi) o estimula (Gs) la adenilciclasa. Laprincipal acción de la activación de los receptores por los

opiáceos es una inhibición, con la consiguiente disminuciónde la concentración intracelular de AMP cíclico (ácido ade-nosinmonofosfórico), lo que da lugar a la abertura de loscanales de potasio y la hiperpolarización de las membranas.Dicha proteína G puede también actuar independiente-mente del AMP cíclico en el canal del calcio. Esta interac-ción receptores-proteína G se atribuye a los receptores µ y δ.Por el contrario, los agonistas actuarían disminuyendo laconductancia cálcica por el cierre directo de los canales decalcio. De este modo, el AMP cíclico y el calcio intracelulardesempeñan el papel de segundos mensajeros para los opiá-ceos, como también sucede con muchos otros ligandos. Enparticular, determinan la liberación de neurotransmisores.Estos efectos inhibitorios primarios pueden conducir a una

disminución de la frecuencia de descarga de las neuronasque da lugar a la inhibición de la transmisión sináptica. Noobstante, los opiáceos pueden también provocar efectosexcitadores, bien por una acción directa del intermediario,

sobre todo de la proteína G, bien indirectamente por la inhi-bición de mecanismos inhibidores.Muchos de estos segundos mensajeros, constituidos por unflujo iónico, el AMPc, el diacliglicerol, el inositol trifosfato,son capaces de activar los genes FOS y JUN y de activarrápidamente la producción de las proteínas correspon-dientes, FOS y JUN. Estos genes se dicen «de expresióninmediata», denominándose también «oncogenes» dadoque se describieron inicialmente en tejidos cancerosos. Lasproteínas FOS y JUN son dímeros que regulan la trans-cripción de numerosos genes, tales como los de la proen-cefalina y la prodinorfina, y que participarían en los fenó-menos de neuroplasticidad, también llamada plasticidadsináptica, al producir un aumento de la transmisión delmensaje nociceptivo [50]. De este modo se ha demostradouna producción de proteínas C-FOS en las neuronas delasta dorsal de la médula tras la aplicación de estímulosnociceptivos, térmicos, químicos o eléctricos. La morfinaadministrada por vía sistémica en la rata disminuye demanera dependiente de la dosis este aumento de proteínasC-FOS en la médula [170]. No obstante, cabe precisar elcarácter no específico de la aparición de estas proteínas C-FOS y C-JUN tras un estímulo nociceptivo. Aparecen en el

sistema nervioso, como en el hipocampo tras una crisiscomicial y en la retina tras exposición a la luz, y fuera delsistema nervioso en otras circunstancias.

Distribución de los receptores opiáceos

Las técnicas de autorradiografía han permitido conocermejor los sitios selectivos de fijación de los opiáceoslográndose una verdadera cartografía de dichos recepto-res en las distintas estructuras del sistema nervioso central.No obstante, la extrapolación de los estudios en modelosanimales al hombre es imposible debido a variacionesimportantes de la distribución de estos receptores entrelas especies.

Localizaciones medulares

Los receptores opiáceos medulares están situados principal-mente en las láminas superficiales de la médula, I (zonamarginal de Waldeyer) y II (sustancia gelatinosa), estandopresentes en menor número en las láminas más profundas.En la rata, el 70 ó 90 % de estos receptores son de tipo µ,entre el 5 y el 30 % son δ y entre el 5 y el 9 %, κ [59]. Losreceptores opiáceos se sitúan en el extremo de las fibras C

y A δ (localización presináptica) y en las dendritas de lasdeutoneuronas (localización postsináptica) correspondien-tes. Estas localizaciones respectivas, pre y post sinápticas,

varían según el tipo de receptor [18]. Se ha demostrado unaacción presináptica para los receptores µ y δ pero no paralos receptores κ [18]. El uso de antagonistas de los recepto-res µ y δ ha demostrado su independencia de acción en lamédula. Los dos receptores están implicados en todas laspruebas de antinocicepción, excepto en las estimulacionesquímicas viscerales para las cuales los receptores δ sonmenos eficaces. Los efectos medulares de las sustanciasopiáceas kapaérgicas parecen ser moderados.

Localizaciones supraespinales

A nivel supraespinal, los receptores opiáceos están presen-tes en numerosas estructuras. Los receptores µ se encuen-tran sobre todo en la sustancia periacueductal, los núcleosdorsal y mediano del rafe, el estriado, el córtex (capas I y

III), el hipocampo y el tálamo. Los receptores δ se localizanespecialmente en el córtex (capas I, II y VI) y en el estriado(putamen, globus pallidus) y los receptores κ, en el núcleoaccumbens, el hipocampo y el tálamo.



Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS OPIÁCEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA

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Los opiáceos se dividen en dos clases: los agonistas puros oopioides y los agonistas antagonistas. Difieren en muchascaracterísticas, ya sea en la relación dosis-efecto o en laantagonización de las acciones de los opioides por los ago-nistas antagonistas. Estas distinciones también determinansus usos, muy diferentes.

Agonistas opiáceos

Los agonistas opiáceos tienen las mismas propiedades far-macológicas, dependientes de la dosis, que se refierensobre todo a la analgesia, la depresión respiratoria y losefectos digestivos. Difieren entre sí principalmente por supotencia, duración y latencia de acción. Estos últimos fac-tores están determinados por sus propiedades en relacióncon los receptores opiáceos y por su difusión tisular.

Actividad in vitro

Al igual que todas las sustancias que actúan sobre recepto-res, los opiáceos se definen por una afinidad y una actividadintrínsecas.La afinidad de una sustancia por un receptor caracteriza lafacilidad con la cual ésta se fija a su sitio receptor específico.La afinidad de los opiáceos por los receptores µ ha sido deter-minada in vitro a partir de homogeneizados de cerebro [123, 208].Se cuantifica por la inversa de la constante de inhibición de launión estereoespecífica del sufentanilo tritiado en los recep-tores µ. El sufentanilo forma parte de los opiáceos de mayorafinidad; la morfina, el fentanilo y el alfentanilo tienen unaafinidad intermedia y la meperidina es de los que presentanuna afinidad más débil (cuadro I). Esta afinidad condicionaen gran parte la potencia de acción, ya que se ha encontradouna relación lineal positiva entre la constante de inhibición K i

y la dosis analgésica eficaz en la rata [123]. De este modo, larelación de equipotencia entre el fentanilo y el sufentanilo noes muy distinta de la relación de afinidad por los receptoresµ de los dos opiáceos.La afinidad de los opioides por los receptores µ condicionatambién su vida media de disociación. El sufentanilo, quetiene una afinidad 16 veces más elevada que la del fentani-lo, tiene también una vida media de disociación más larga(25 minutos frente a 1,2 minutos).La actividad intrínseca es la actividad desarrollada por una

molécula fijada a un receptor. Los opioides, clasificados típi-camente como agonistas puros, deberían tener todos unaactividad intrínseca máxima. Por tanto, todos deberían desa-rrollar un mismo efecto fisiológico por la ocupación de unmismo número de receptores. Según los estudios que utili-

zan un bloqueo irreversible [2] de los receptores µ por unantagonista no competitivo µ (ß- funaltrexamina) o bien unmodelo de tolerancia [76, 216]. Los opioides no desarrollan lamisma actividad intrínseca. El sufentanilo y el alfentanilo tie-nen una ocupación proporcional de receptores más baja quela morfina, lo cual explica que la morfina es un agonistamenos eficaz que el sufentanilo y el alfentanilo.

Relación entre las propiedades fisicoquímicas

y la difusión en el sistema nervioso central

Las cronologías de la acción de los opiáceos dependen desus respectivas difusiones al sistema nervioso central (SNC).La fracción difundible es la fracción libre (no fijada a lasproteínas plasmáticas) y no ionizada. Depende del grado defijación a las proteínas plasmáticas y del pKa (cuadro II).Todos los opiáceos son bases débiles. Dado que el pKa dealfentanilo es el más bajo, su fracción difundible es consi-derable pese a su fijación a proteínas elevada [148]. El pKadel sufentanilo es ligeramente inferior al del fentanilo, peropuesto que su fijación a proteínas es más fuerte, su fraccióndifusible es igual a la de fentanilo. Las fracciones difundi-bles del fentanilo [3, 22, 105, 148] y del sufentanilo [22, 148] varían deforma significativa con el pH plasmático, teniendo en cuen-ta sus valores de pKa. En cambio, la fracción difundible delalfentanilo no se modifica por variaciones de pH entre 7,20

y 7,60 [22, 105, 148].La difusión de la base no ligada a las proteínas (fraccióndifundible) depende de dos factores: la liposolubilidad y el

volumen del compartimento central [99]. La difusión de losopiáceos a ambos lados de la barrera hematoencefálica es

pasiva, responde al gradiente de la concentración trans-membrana y se efectúa de forma más rápida cuanto másliposoluble sea la molécula. De este modo, cuando el agen-te es muy liposoluble, la difusión transmembrana es consi-derable y se alcanza rápidamente el equilibrio entre el plas-ma y el SNC. En cambio, cuando el opiáceo es poco liposo-luble, no puede alcanzarse el equilibrio. Los opiáceos difie-ren en su liposolubilidad. La morfina es el menos liposolu-ble; los otros opiáceos son mucho más liposolubles (cuadroII), siendo los más liposolubles el fentanilo y el sufentanilo.La base es ligeramente más liposoluble en el caso del fenta-nilo que en el del sufentanilo. Sin embargo, dado que elporcentaje de base para un pH de 7,40 es más elevado en elsufentanilo que en el fentanilo, la liposolubilidad del pri-

mero en el organismo es superior a la del segundo (cuadroII). El alfentanilo está clasificado como uno de los opiáceosde liposolubilidad intermedia, entre la morfina y el fenta-nilo; la meperidina también pertenece a este grupo.El volumen del compartimento central (V1) también deter-mina la cantidad de moléculas que difunden al SNC, ya queesta difusión es dependiente de la concentración. Cuanto másreducido es V1, más alta es la concentración inicial del fár-maco en este compartimento. El alfentanilo tiene un V1 par-ticularmente pequeño, en comparación con el fentanilo y elsufentanilo, de manera que las concentraciones iniciales equi-

valentes para una misma dosis inyectada son 7 veces mayorespara el alfentanilo que para el fentanilo o el sufentanilo.El índice de difusión se expresa, por todas las razones ya

citadas, mediante la siguiente ecuación:F difundible x liposolubilidad

Índice de difusión = ———————————————————— V1

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Farmacología de los opiáceos

Cuadro I.– Actividad de los opioides en los receptores µ. SegúnLeysen et al [123] y Stahl et al [208].

* K I: constante de inhibición de la unión estereoespecífica de sufentanilo tritiado sobrelos receptores µ (en nM), que sirve para determinar la afinidad por los receptores.Cuanto más bajo sea el valor de K I, mayor afinidad tiene la molécula.** no determinable debido al tiempo de disociación sumamente rápido.

Morfina Alfentanilo Meperidina Fentanilo Sufentanilo

KI (nM)* 5,7 ** 173,5 1,6 0,1Vida media de 5 < 1 1,2 25disociación lenta(minutos)



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En el cuadro II se detallan los valores de los índices de difu-sión de distintos opiáceos en relación con la meperidinatomada como referencia (índice de difusión = 1).El fentanilo y sus dos derivados tienen mejores índices dedifusión que la morfina y la meperidina. Como consecuen-cia, existe un desfase importante para la morfina en la evolu-ción de las concentraciones entre el SNC y el plasma [ 102, 159],

lo que no sucede con una sustancia muy difundible comoel fentanilo, para el cual el pico de concentración en ellíquido cefalorraquídeo (LCR) se alcanza muy rápidamen-te, en unos pocos minutos, siendo su disminución enel SNC paralela a la del plasma [100]. Estos datos farmacoci-néticos explican la latencia de acción breve del fentanilo ysu corta duración de acción cuando se inyecta una dosis nomuy grande. La disminución del fármaco en el SNC seefectúa por redifusión del opiáceo desde los sitios deacción hacia el plasma y, a continuación, hacia los múscu-los [101] Los índices de difusión del alfentanilo y el sufenta-nilo son aún más elevados, de suerte que los picos de con-centración en el SNC deben ser aún más precoces que confentanilo. Además, las latencias de acción son más cortos,

particularmente para el alfentanilo [188, 189

].Por otra parte, se ha propuesto una hipótesis [189] paraexplicar la corta duración del efecto del alfentanilo segúnla cual existiría una liposolubilidad necesaria y suficientepara permitir la redifusión rápida y óptima de un opiáceodesde el SNC hacia el plasma. Tal sería el caso del alfenta-nilo; todo aumento de la liposolubilidad por encima de este

valor no se traduciría en una disminución adicional de laduración de acción. Al contrario la prolongaría. Una lipo-solubilidad demasiado alta, como la del fentanilo o el sufen-tanilo, determinaría una fijación importante en sitios inac-tivos de naturaleza lipídica (fosfolípidos de membranas), loque daría lugar a difusiones sucesivas entre sitios específicos(receptores opiáceos) y no específicos, lo cual produce una

fijación prolongada en los receptores opioides.Estos fenómenos de difusión y redifusión afectan a laduración de acción independientemente de la vida mediade eliminación (t 1/2 ß), si las concentraciones mínimasactivas en los sitios de acción se alcanzan antes del final dela fase de distribución. En cambio, en el caso contrario, lat 1/2 ß afecta a la duración del efecto, situándose las con-centraciones mínimas eficaces a lo largo de la fase de eli-minación (fig. 1). Estas dos situaciones dependen de ladosis administrada.

Vida media de eliminación, volumen

de distribución y aclaramiento plasmático

Al igual que para todos los fármacos, la vida media de elimi-nación es proporcional al volumen de distribución (Vd) einversamente proporcional al aclaramiento total (Cl). El volu-men de distribución de los opiáceos consiste principalmente

en el territorio muscular debido a su vascularización [101]. Es-tas distribuciones y redistribuciones del opiáceo en los mús-culos dependen también de su liposolubilidad (cuanto másliposoluble es el opiáceo, más grande es el Vd). Por lo tanto,no es de extrañar que el volumen total aparente de distri-bución en el equilibrio (Vdss) del alfentanilo sea 6 vecesmenor que el del fentanilo o el del sufentanilo (cuadro III).El gran volumen de distribución del fentanilo es responsa-ble de su larga vida media de eliminación aunque su acla-ramiento sea elevado. En realidad el factor limitante de laeliminación del fentanilo del organismo no es su metabo-lismo hepático, sino el volumen de distribución, siendo lasconstantes de transferencia desde los territorios V2 y V3inferiores a la constante de eliminación. Por esto, la prime-ra consecuencia del gran volumen de distribución del fen-tanilo es su acumulación en el organismo, la cual se obser-

va en caso de dosis altas, únicas o acumuladas tras readmi-nistración o por infusión continua. De manera que a dosisbajas, el fentanilo tiene una corta duración de acción, perose convierte en un opiáceo de duración de acción muy largaa dosis altas. La segunda consecuencia del gran Vdss es larecirculación del fentanilo desde el territorio musculardurante el calentamiento de la fase de despertar por lareversibilidad de la vasoconstricción peroperatoria de esteterritorio. Las recirculaciones dan lugar a picos secundariosdurante la fase de eliminación [140, 210, 213] pudiendo, de estamanera, participar en la depresión respiratoria secundariadescrita con el fentanilo durante el período de despertar.En cambio, el alfentanilo tiene un volumen de distribuciónmucho más pequeño. Las consecuencias son las siguientes:

— vida media de eliminación corta aunque el aclaramien-to sea menor que el del fentanilo;— ausencia de recirculación;— acumulación en los músculos mucho más reducida quepara el fentanilo;— en cambio, la distribución del alfentanilo se terminarápidamente y la farmacocinética de este tipo de medica-mento puede ser modificada mucho más fácilmente porretrasos en la eliminación hepática (cuadro IV) que en elcaso del fentanilo [69, 84, 98].De hecho, algunos autores [208] han contemplado la posibili-dad de que el alfentanilo tenga una farmacocinética muchomás previsible que la del fentanilo debido a su t 1/2 ß más

corta y menos susceptible de alargarse en caso de adminis-tración prolongada. Esta hipótesis ha sido desmentida por varios estudios [133, 194, 239] en los que se ha mostrado que la vida media de eliminación del alfentanilo puede ser, en algu-

Cuadro II.– Fracción difusible e índice de difusión (SegúnMeuldermans et al [148]).

*valores descritos tomando meperidina como referencia.

Morfina Meperidina Alfentanilo Fentanilo Sufentanilo

pKa 7,9 8,6 6,5 8,4 8,0

Base (%) 23 7 89 9 20

Fracción libre (%) 70 30 9 16 7

Fracción difundible (%) 16,1 2,1 8 1,4 1,4

V1(I) 23 88 11 60 50

Coeficiente octanol/agua 1,4 39 128 813 1 778(pH 7,40)

Índice* de difusión 1,1 1 100,0 20,4 53,5(pH 7,40)

1 Concentraciones plasmáticas de fentanilo tras una única inyec-

ción intravenosa de 2,5, 10, 25 y 100 µg/kg de fentanilo (Según

Andrews y Prys-Roberts [5]).

Tiempo (h)

Umbral de recuperaciónde la ventilación

espontánea

C o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a

d e f e n t a n i l o ( n g · m l - 1 )




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nos enfermos, mucho más larga de lo previsto. Estos retrasosde eliminación dan lugar a la acumulación de alfentanilo en

casos de administración prolongada, haciendo imprecisa lapredicción de las concentraciones plasmáticas alcanzadas conuna infusión continua [11, 131, 132]. Corresponden a disminucio-nes del aclaramiento plasmático como consecuencia de ano-malías de la actividad metabólica de las enzimas que contribu-

yen a la degradación del opiáceo. El alfentanilo es metaboliza-do en el hígado por enzimas específicas del citocromo P-450[150]. Se calcula que el 10 % de los enfermos sin afectacionhepática pueden presentar retrasos de metabolización delalfentanilo como consecuencia de un polimorfismo genéticode la síntesis de estas enzimas [91, 119, 194]. Se han observado tales

variaciones individuales de la actividad enzimática del cito-cromo P-450 con otras sustancias como la antipirina, la debri-soquina y el cortisol.El metabolismo hepático del alfentanilo está también alte-rado en los casos de insuficiencia hepatocelular [69], de dis-minución del gasto cardíaco [42] y de interacciones medica-mentosas con cimetidina y eritromicina [9, 10], lo que signifi-ca que el alfentanilo se debe administrar con precaución alenfermo en tratamiento con estos antibióticos.Como consecuencia de los primeros estudios farmacocinéti-cos, el sufentanilo fue clasificado como intermedio entre elfentanilo y el alfentanilo (cuadro III). En particular, parecíaacumularse menos que el fentanilo. De hecho, trabajos másrecientes en los que se ha estudiado el sufentanilo en infu-sión continua [55, 97] han revelado que se había subestimadosu volumen de distribución y que, por el contrario, su Vdss es

incluso mayor que el del fentanilo (cuadro V). Además, encaso de insuficiencia hepática, se ha demostrado que, al igualque con el sufentanilo, la t 1/2 ß no se alarga en caso deadministración de una dosis única para una intervención qui-

rúrgica de una hora [43]. Esta distribución del sufentanilo,mayor que la del fentanilo, explica una disminución plasmá-tica más rápida y más acusada y, por consiguiente, una vidamedia de disminución de las concentraciones particular-mente corta en el compartimento central [103, 197]. Las con-centraciones plasmáticas se hacen rápidamente inferiores alos umbrales plasmáticos eficaces. De este modo, la duraciónde acción es más corta que la del fentanilo y, en caso de admi-nistración en infusión continua, debería producirse una acu-

mulación importante de sufentanilo en el organismo, capazde inducir un efecto prolongado tras finalizar su adminis-tración [103, 196, 197] para duraciones de infusión más largasque con fentanilo. En un modelo informatizado de simula-

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Cuadro III.– Principales características farmacológicas de los opiáceos.a: Murphy y Hug [155] - b: Mather et al [136] - c: McClain y Hug [141]- d: Bovill et al [23] - e: Chauvin et al [42] - f: Bovill et al [24] - g: Schedewie et al [185].

Abreviaturas: t 1/2 π: vida media de distribución de la fase rápida. T 1/2 α: vida media de distribución de la fase lenta. T 1/2 ß: vida media de eliminación. V 1: Volumen del compar-timento central. Vdss: volumen de distribución en el estado de equilibrio. Cl: aclaramiento plasmático. EH: coeficiente de extracción hepática.

Vida media

Distribución

t 1/2 π

(min)

t 1/2 α

(min)

t 1/2 ß

(min)

Inicial(l/kg)

Total(l/kg)

Aclaramiento(ml/kg/min)

Metabolismo EHEliminación

Volumen de distribución

Morfinaa 1,2 9 1,7 0,13 3,4 23 Glucuronil

transferasa

Meperidinab – 3,3 3,1 0,60 2,8 12 P 450

Fentaniloc 1,8 13,4 3,7 0,36 4,0 12,7 P 450 0,61

Alfentanilod 1,3 9,4 1,5 0,12 1,0 7,6 P 450 0,40e

Sufentanilof 1,4 17,7 2,7 0,16 1,8 12,7 P 450 0,80 g

Cuadro IV.– Factores que modifican la famacocinética del alfenta-nilo.

Factores que disminuyen el aclaramiento plasmático

— cirrosis;

— insuficiencia cardíaca;

— edad superior a 70 años;

— cirugía abdominal;

— cimetidina;

— eritromicina;

— ß-bloqueantes.

Factores que modifican la fracción libre

— síndrome inflamatorio;

— insuficiencia renal.

Cuadro V.– Parámetros farmacocinéticos del sufentanilo adminis-trado en infusión continua.

M ±DE Abreviaturas: V 1: volumen del compartimento central. V 2 y V 3: volumen de los comparti-mentos periféricos correspondientes. Vdss: volumen de distribución en el estado de equi-librio. Cl: aclaramiento plasmático. 1 1/2 ß: vida media de eliminación.

Hudson et al Cork et al

[97] [52]

V1 (l/kg) 0,254 ± 0,090 –

V2 (l/kg) 0,616 ± 0,146 –

V3 (l/kg) 7,85 ± 4,42 –

Vdss (l/kg) 8,72 ± 4,47 3,91 ± 1,89

Cl (ml/kg/min) 15,0 ± 3,2 15,5 ± 2,7

T 1/2 ß (h) 12,1 ± 5,8 4,7 ± 2,2

2 Simulación del tiempo necesario para una disminución del 50 %

de la concentración plasmática (vida media aparente) tras dura-ciones variables de infusión continua de fentanilo, alfentanilo,

sufentanilo y remifentanilo (Según Egan et al [66]).

Duración de la infusión (minutos)

Fentanilo

Alfentanilo

Sufentanilo

Remifentanilo

V i d a m e d i a a p a r e n t e ( m i n u t o s )



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ción, Shafer y Varvel [197] han demostrado que, al suspenderla administración en infusión continua, el tiempo de dismi-nución en el 50 % de la concentración en V1 es siempre máscorto con el sufentanilo que con el fentanilo. En cambio, alfinal de una infusión continua de más de ocho horas, el tiem-po de disminución del sufentanilo es más largo que el dealfentanilo. Este parámetro farmacocinético es la vida mediarelacionada con el contexto clínico (context sensitive half time ) [95].

Al no alcanzarse el estado de equilibrio, es independiente dela vida media de eliminación para estos opiáceos después deinfusiones de corta duración (fig. 2). De esta manera, el per-fil farmacocinético del sufentanilo se parece al de los agentescon una extensa distribución, tales como el propofol, lo queexplica por qué el sufentanilo podría adaptarse mejor que elalfentanilo a una infusión continua de 3 ó 4 horas.

Farmacocinética de la vía peridural

Una sustancia administrada por vía peridural tiene variasposibilidades de difusión (fig. 3). Puede difundir sucesiva-mente [53] a través de la duramadre al LCR para luego fijar-se en sitios específicos (receptores opiáceos) y no específi-cos (fosfolípidos de membrana). Las otras vías son lassiguientes:

— la difusión hacia las estructuras subyacentes y, comomáximo, supraespinales, mediante los movimientos delLCR;— la reabsorción vascular por los vasos peridurales;— la fijación a las grasas del espacio peridural.La importancia relativa de cada una de estas vías de difusióndepende, en gran medida, de la liposolubilidad del opiáceo.Cuanto más liposoluble es el agente, más importante es sufijación a las grasas. Además, cuanto más liposoluble, másrápida es su resorción vascular. Estos dos factores contribu-

yen a la disminución de la cantidad de opiáceo capaz deatravesar las membranas meníngeas para actuar en la médu-la. Por último, se ha observado una relación bifásica entre lapermeabilidad de las membranas meníngeas y la liposolubi-lidad [17]: hasta un valor de coeficiente de partición octa-nol/agua de 150, cualquier aumento de liposolubilidad seacompaña de un incremento de la permeabilidad. En cam-bio, para todo incremento de liposolubilidad por encima deeste valor disminuye la permeabilidad. Estos resultados refle-

jan la doble composición de la barrera hematomeníngea:acuosa (líquido extracelular) y lipídica (membrana celular).Para alcanzar las neuronas, el opiáceo debe difundir en estosdos medios, lo que explica que los opiáceos de liposolubili-dad intermedia (alfentanilo, meperidina, hidromorfona)difunden con la misma facilidad en un medio acuoso comoen uno lipídico, a diferencia de los opiáceos muy liposolu-bles (fentanilo, sufentanilo) y poco liposolubles (morfina).

Todas estas razones explican por qué se han determinadoconcentraciones muy elevadas (1 000 a 5 000 ng/ml) en elLCR lumbar tras la administración por vía peridural, en L3-L4, de 2-4 mg de morfina; estos picos se alcanzan tardía-mente (1h) y disminuyen lentamente. En cambio, con unopiáceo liposoluble, los picos en el LCR son comparativa-mente más bajos pero se alcanzan en pocos minutos y su dis-minución es rápida [203]. Para dosis de 2-4 mg de morfinaadministrada por vía peridural, las concentraciones plasmá-ticas son bajas y no tienen efecto sistémico, lo que no es elcaso para la administración de 100 µg de fentanilo o de 25µg de sufentanilo [49].De este modo, cuanto más liposoluble es el opiáceo, más seacerca la dosis necesaria por vía peridural a la utilizada en

administración por vía intravenosa [44, 78

] y más los efectosanalgésicos son de naturaleza sistémica, por lo que serequieren soluciones con adrenalina para disminuir laresorción vascular [87].

Farmacocinética de la vía transdérmica

La vía transdérmica es una nueva vía de administraciónpropuesta para los opiáceos liposolubles, especialmente elsufentanilo. Los parches de fentanilo tienen una superfi-cie de aplicación variable para obtener velocidades deliberación de entre 25 y 100 µg/h. La biodisponibilidaddel fentanilo por esta vía puede alcanzar algunas veces el100 % [224]. Esta vía de administración permite una libera-ción progresiva, un aumento lento de las concentraciones

plasmáticas seguido de una meseta de concentraciones alas 24 horas de la administración, como término medio.Tras retirar el parche, las concentraciones plasmáticas delfentanilo disminuyen muy despacio, siendo la vida mediade disminución mucho más lenta que la vida media de eli-minación que se conoce para el fentanilo, ya que es dealrededor de 15 horas. Corresponde a una vida mediade resorción-difusión del fármaco entre los depósitos cutá-neos y subcutáneos. Además, existe una importante varia-bilidad interindividual en la biodisponibilidad y, por con-siguiente, de los valores de las mesetas de concentraciónobtenidas. Esta variabilidad obedece a diferencias indivi-duales respecto a algunos parámetros (pH cutáneo, espe-sor de la piel, grosor del tejido adiposo, riqueza de vascu-

larización del tejido subcutáneo).La farmacocinética plasmática lenta de la vía transdérmicahace que esta administración sea incompatible con una titu-lación del efecto, lo que constituye una contraindicaciónpara la analgesia postoperatoria. En cambio, puede ser útilen caso de prescripción crónica si se adapta la posología alriesgo de acumulación.Se ha descrito la difusión transdérmica de la morfina conreservorios oclusivos [231].

Propiedades farmacodinámicas

Efectos sobre el sistema nervioso central

Los opiáceos pueden tanto inhibir como estimular el SNC.La depresión del SNC explica la analgesia, la depresión res-piratoria, la somnolencia y ciertas alteraciones electroence-falográficas. Las acciones excitadoras son principalmente lamiosis, las náuseas y los vómitos y la posibilidad de activa-ción del sistema límbico (amígdala e hipocampo).

Analgesia

La analgesia de los opiáceos de la clase de los agonistaspuros es intensa, constante y dependiente de la dosis, mani-festándose en relación con todo tipo de dolor. La acciónantinociceptiva se caracteriza experimentalmente por unaumento de los umbrales nociceptivos, independientemen-te de la prueba utilizada: térmica, química, eléctrica o depresión. A diferencia de los antiinflamatorios no esteroi-deos (AINES), los opiáceos son activos haya o no una lesióninflamatoria. En la prueba de la carragenina, disminuyende forma dependiente de la dosis la fase 1 y la fase 2, lo queconfirma su doble mecanismo: presináptico, por bloqueode la conducción aferente, y postsináptico, por hiperpolari-zación de las neuronas del asta posterior. En cambio, los

AINES tienen solamente una acción inhibidora parcial dela fase 2 [183].La principal diferencia entre los analgésicos de esta mismaclase reside en su potencia de acción (cuadro VI) o, dichode otra manera, en su dosis equipotente. La curva dosis-efecto tiene forma sigmoidea con un elevado efecto máxi-

mo, más o menos desplazado hacia la izquierda, según queel opiáceo sea más o menos potente. Las latencias de apari-ción y las duraciones de la analgesia también difieren segúnel opiáceo.




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Efectos psicomotores

Los opiáceos pueden provocar dos comportamientos opuestos:

— bien un estado de sedación, frecuente cuando el opiá-ceo se administra al paciente con dolor;— bien un estado de excitación psicomotora más frecuen-te en ciertos casos: el anciano, el niño pequeño, el pacientecaquético.

Efectos psicoafectivos

Las acciones psicoafectivas también pueden ser de dos tiposdistintos:— más a menudo, sobre todo en el paciente con dolor, losopiáceos crean sensaciones de euforia y de bienestar aso-ciadas a una depresión de la emotividad y de la agresividad;— menos frecuentemente, los opiáceos producen disforia,con sensación general de malestar, angustia y alucinaciones.

Efectos hipnóticos

Los opiáceos modifican el nivel de vigilancia debido a unadepresión selectiva del SNC, que se ejerce probablementesobre el sistema límbico [112]. Sin embargo, no producen cons-tantemente hipnosis, ni siquiera a dosis altas. Se han descritoalgunos casos de recuerdo de la cirugía con dosis «anestési-cas» de morfina [126] y de fentanilo [93, 154] durante los períodosde estimulación nociceptiva intensa. En el animal, los opiá-ceos no provocan una disminución del 100 % de la concen-tración alveolar mínima (MAC) de los agentes halogenados[156]. Se han observado resultados idénticos en el hombre confentanilo [142] y sufentanilo (figs. 4 y 5) [32].

Efectos en el electroencefalograma y los potenciales evocados

Las alteraciones electroencefalográficas producidas por losopiáceos se parecen a las registradas durante el sueño [25, 27,

188, 204]: tras la administración de una dosis de 100 µg/kg de

fentanilo o de 15 µg/kg de sufentanilo para inducir anestesiaen cirugía cardíaca [204], aparece una disminución de la fre-cuencia y una prolongación del ritmo alfa, seguida rápida-mente de una actividad theta difusa y de la aparición de algu-nas ondas delta. La actividad delta se amplifica y disminuyehasta hacerse amplia, continua y sincronizada en el 50 % delos pacientes, al cabo de un cierto tiempo después de la

inducción que varían según el opiáceo utilizado.Los opiáceos no alteran la latencia de los potenciales evoca-dos visuales ni auditivos [106] citados. Asimismo su efecto esmínimo sobre los potenciales evocados somestésicos [19, 115] y,

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3 Vías de difusión de los opiáceos administrados por vía peridural (LCR: líquido cefalorraquídeo).

Arterias espinales

Grasas peridurales

Circulación general

Cerebro

CerebroLCR Venas periduralesOpiáceos en el

espacio peridural

A travésde las meninges

Fijaciónno específica

Astas posteriores

Difusión

Cuadro VI.– Concentración plasmática (ng/ml) que permite elbloqueo del estímulo doloroso peroperatorio para distintos proto-colos de anestesia (Según Shafer et al [197]).

Fentanilo Alfentanilo Sufentanilo(ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)

Inducción e intubación

Tiopental 3,5 250-400 0,4-0,6O2 /N2O 8-10 400-750 0,8-1,2

Mantenimiento

N2O / a. halogenados 1,5-4 100-300 0,25-0,5

O2 / N2O 1,5-10 100-750 0,25-1,0

O2 solo 15-60 1 000-4 000 2-8

Ventilación espontánea

satisfactoria 1,5 125 0,254 Reducción de la concentración alveolar mínima (CAM) de isofluo-

rano para concentraciones crecientes de fentanilo. IC: intervalo

de confianza. (Según McEwan et al [143]).

5 Reducción de la concentración alveolar mínima (CAM) de isofluo-

rano para concentraciones crecientes de sufentanilo. IC: interva-

lo de confianza. (Según Brunner et al [32]).

Concentración plasmáticade fentanilo (ng.ml-1 )

Concentración plasmáticade sufentanilo (ng·ml-1 )

C o n c e n t r a c i ó

n d e i s o f l u o r a n o ( % )

C o n c e n t r a c i ó n d e i s o f l u o r a n o ( % )

Sin movimiento

Movimiento

CAM

95 % IC

n = 73

Sin movimiento

Movimiento

CAM

95 % IC

n = 66



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en particular, no modifican la validez de su interpretación.Esta característica es particularmente interesante en neuro-cirugía, ya que la monitorización intraoperatoria mediantepotenciales evocados somestésicos constituye un instrumen-to de investigación.

Efectos respiratorios

Depresión respiratoria

Los opiáceos producen una reducción, dependiente de la

dosis, de la respuesta de los centros respiratorios bulbares alos estímulos hipoxémicos e hipercápnicos. La pérdida desensibilidad de estos centros al CO2 aparece, incluso, a partirde las dosis analgésicas más bajas [8, 228]. Durante pruebas deestimulación con CO2, las curvas que representan el volu-men de ventilación con respecto al CO2 espirado se despla-zan hacia la derecha con un aplanamiento de sus pendientes.Los opiáceos deprimen también los centros bulbares impli-cados en la regulación de la frecuencia respiratoria, lo quese traduce en bradipnea, prolongación de la espiración yrespiración periódica de tipo Cheynes-Stokes. Por encimade cierta dosis aparece apnea. La bradipnea se acompañade un aumento compensador del volumen corriente, insu-ficiente para evitar la hipercapnia. Los opiáceos, sobre todo

tras su administración raquídea[117

], pueden disminuir el volumen corriente debido a una probable depresión espe-cífica de las neuronas responsables de la motricidad inter-costal [176]. La manifestación clínica de distrés respiratorio,en estos casos, es una polipnea superficial. También se handescrito casos de apneas oclusivas, que producen disminu-ciones de SaO2, con la administración por vía intravenosade opiáceos en pacientes en ventilación espontánea duran-te el período postoperatorio [36]. Esta acción de depresiónrespiratoria cursa paralelamente con la analgesia opioide yno puede disociarse de ella. Está constantemente asociadaa una importante reducción del grado de vigilancia. Todoslos opiáceos a dosis equianalgésicas ejercen una depresiónrespiratoria de la misma intensidad.

Algunos factores pueden afectar la intensidad y la duraciónde la depresión respiratoria inducida por los opiáceos:— la edad: la persona mayor es más sensible a los efectosdepresivos respiratorios y sedantes que el sujeto joven;— el dolor: éste antagoniza la depresión respiratoria indu-cida por los opiáceos.

Rigidez torácica

Los opiáceos pueden provocar rigidez muscular [13, 58, 83] cuyaaparición puede a veces preceder la pérdida de la concien-cia [58], pudiendo también aparecer durante la fase de des-pertar [38, 80]. Esta rigidez puede producir una disminuciónimportante de la complianza torácica que imposibilite lainsuflación pulmonar. Esta situación se produce simultánea-

mente a la pérdida de conciencia y a la amnesia [215

]. La inci-dencia de la rigidez varia según el opiáceo, en función de surapidez y potencia de acción y, para un mismo opiáceo, deacuerdo a la dosis y a la velocidad de la inyección. Se puedeprevenir o antagonizar por la inyección de un fármaco cura-rizante que debe siempre incluirse en el protocolo anestési-co que emplee altas dosis de opiáceos. Su mecanismo deacción es probablemente supraespinal. Parece ser subcorti-cal e involucraría principalmente los receptores µ situadosen las interneuronas, probablemente GABA-érgicas, delnúcleo caudado [13]. Las vías serotoninérgicas del núcleo delrafe también podrían estar implicadas [229].Se han observado mioclonias parecidas a convulsiones epi-lépticas, tras la administración de fentanilo y sufentanilo [26,

28, 109, 152, 179, 190

]. Pueden aparecer independientemente de ladosis administrada. Estos episodios pueden empezar comotemblores de las extremidades, seguidos luego de movi-mientos tonicoclónicos de las cuatro extremidades. El regis-

tro electroencefalográfico simultáneo con estos aconteci-mientos no muestra anomalía alguna [26, 109, 190], por lo que lamayor parte de los autores descartan la hipótesis de queconstituyan una crisis epiléptica, atribuyéndolas a unaforma de rigidez muscular provocada por los opiáceos.

Broncoconstricción

Está relacionada con una acción directa ejercida sobre elmúsculo liso bronquial, asociada para algunos opiáceos conla liberación de histamina. De esta manera, la morfina y la

meperidina dan lugar con más frecuencia a episodios dedisnea de tipo asmático que el fentanilo. En realidad, lo quese considera normalmente como broncoespasmo inducidopor el fentanilo no es más que una rigidez torácica.

Depresión de la tos

Los opiáceos también deprimen los centros de la tos. Estaacción aparece incluso con las dosis más bajas. No existerelación entre la depresión de la respiración y la disminu-ción de la tos [108]. Permite la buena tolerancia al tuboendotraqueal pero expone al paciente con ventilaciónespontánea al riesgo de una obstrucción bronquial, querequiere de fisioterapia respiratoria activa, sobre todo en elperíodo postoperatorio, sea cual sea la vía de administra-

ción del opiáceo. Efectos cardiovasculares

En comparación con los anestésicos generales los opiáceostienen pocos efectos cardiovasculares.

Efectos sobre la frecuencia cardíaca

Los opiáceos suelen producir una bradicardia sinusal cuyomecanismo es la estimulación del núcleo del X par cranealen el suelo del 4º ventrículo. La atropina suprime la bradi-cardia inducida por los opiáceos.

Efectos sobre los vasos

Los opiáceos que producen liberación de histamina provo-

can una vasodilatación arteriolar y venosa, dependiente dela dosis. En este caso, el bloqueo de los receptores H1 y delos receptores H2 antagoniza el efecto hipotensor.Los otros opiáceos no alteran la precarga ni la poscarga,cuando no existe hiperestimulación del sistema simpático.En cambio, en el caso contrario, como durante una situa-ción de hipovolemia, una dosis muy baja de un opiáceoaumenta la hipotensión arterial mediante la reducción cen-tral de esta hiperreactividad simpática.

Efectos sobre la contractibilidad miocárdica

Exceptuando la meperidina, los opiáceos, ni siquiera a dosisaltas, producen en la práctica clínica depresión de la con-tracción miocárdica.

Efectos sobre el tubo digestivo

Se describen a menudo efectos indeseables de náuseas y vómitos en el curso de un tratamiento con opiáceos, cuyafrecuencia oscila entre el 20 % y el 60 %, tanto en el perío-do postoperatorio [227, 233] como al iniciar un tratamientopor dolor crónico [71]. Esta incidencia es idéntica con todaslas vías de administración: oral, intravenosa, subcutánea,intramuscular, subaracnoidea, epidural o transdérmica [227].No obstante, la capacidad de los opiáceos para provocarnáuseas y vómitos en un sujeto dado es variable [ 71]. Porello, es lógico cambiar de opiáceo, en dosis equianalgésicas,cuando el paciente desarrolla este cuadro [71].Los mecanismos de las náuseas y los vómitos producidos por

los opiáceos son tanto centrales como periféricos. La accióncentral principal es la estimulación de la zona quimiorre-ceptora en el área postrema [108]. Cualquier estímulo adicio-nal sobre ella, como las aferencias vestibulares activadas




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durante la deambulación, agrava la incidencia de los vómi-tos inducidos por los opiáceos, lo cual explica por qué estecuadro es muy marcado en el período postoperatorio trasanestesia ambulatoria [233]. En realidad, aún se desconoce elmecanismo exacto de este aumento de la sensibilidad delreflejo del vómito tras la estimulación laberíntica. No obstan-te, parece poco probable que se trate de una activación direc-

ta del sistema vestibular por parte del opiáceo [227]. Parecemás probable que se trate de una reducción del umbral dedesencadenamiento del vómito a diversos estímulos, tras laestimulación de la zona quimiorreceptora. La acción eméticade los opiáceos se presenta también especialmente cuandopersiste un nivel elevado de dolor residual.La acción periférica consiste en el retraso del vaciado gás-trico producido por la atonía de las fibras longitudinalesgástricas y por la hipertonía del píloro [108]. La presencia degran número de receptores opioides en el tracto gastroin-testinal [182] y, sobre todo, en el antro pilórico, así como laproducción de 5-hidroxitriptamina en el tejido gastrointes-tinal debido a la morfina, [35, 173], son factores que sugierenun mecanismo periférico. En realidad, estas acciones gástri-

cas también están mediadas parcialmente por el SNC, comose ha demostrado en estudios en la rata. En este modeloexiste una disminución de la motilidad gástrica tras la admi-nistración de dosis muy bajas de un opiáceo por vía intra-cerebroventricular [161]. Esta acción depende del vago (X),

ya que se anula por vagotomía [211].Los neurolépticos, tales como el haloperidol y el droperi-dol, a dosis bajas, son los fármacos más eficaces para tratarestos efectos [51]. En cambio, la metoclopramida tiene unaefectividad inconstante [129]. Por último, algunos autoreshan propuesto la administración de escopolamina [116, 220]para reducir las estimulaciones vestibulares aferentes.La combinación de atonía de las fibras longitudinales ehipertonía de las fibras circulares y de los esfínteres sobre el

resto del tubo digestivo, explica la aparición de estreñi-miento y el aumento de presión en las vías biliares [ 107].

Efectos sobre el aparato urinario

Los opiáceos aumentan el tono de las fibras circulares delesfínter vesical y disminuyen la tonicidad y la actividad delas fibras longitudinales. Se observan estas acciones con másfrecuencia con la administración por vía medular [29], pro-duciendo retención urinaria [63]. La incidencia es de entreel 10 y el 20 % para una dosis de 4 mg de morfina adminis-trada por vía peridural. Aparentemente, las sustancias α2adrenérgicas y α1 antagonistas previenen la aparición deesta complicación [63].

Efectos oftálmicosLos opiáceos ejercen un efecto miótico por estimulacióncentral [98] del núcleo parasimpático de Edinger-Westphaldel nervio motor ocular común (III). Con dosis altas, laspupilas se hacen puntiformes. La miosis de los opiáceos seinhibe con atropina, ganglioplégicos y naloxona.

Tolerancia, dependencia física y drogodependencia

Estas distintas manifestaciones son consecuencia de admi-nistraciones repetidas del opiáceo y aparecen tras la inte-rrupción brusca de su administración o la administraciónde un antagonista opiáceo, pudiendo producirse un sín-drome de abstinencia.

Estos tres términos se refieren a fenómenos diferentes queno deben confundirse:— La tolerancia, también llamada habituación, se definecomo la necesidad de incrementar la dosis para obtener los

mismos efectos. Todas las acciones de los opiáceos, incluidala depresión respiratoria, tienden a disminuir para unadosis determinada.En realidad, en el caso del dolor crónico a menudo es difí-cil distinguir entre una verdadera habituación y un agrava-miento del proceso doloroso. No obstante, en modelosexperimentales [205, 206], se ha demostrado que la toleranciapuede aparecer rápidamente, a los pocos días. Se ha obser-

vado lo mismo en enfermos en reanimación [195]. Esta tole-rancia puede aparecer sola, sin ir acompañada de depen-dencia física o de drogodependencia.— La dependencia física no es sinónimo de drogodependen-cia. Se trata de un estado fisiológico caracterizado por unsíndrome de abstinencia tras la interrupción brusca de laadministración de un opiáceo. Las primeras manifestacionesconsisten en lagrimeo, rinorrea, sudores o taquicardia. A continuación, durante las siguientes 12 a 72 horas, van apa-reciendo progresivamente los siguientes fenómenos: espas-mos abdominales, temblores, náuseas, vómitos, diarrea, des-hidratación y tendencia a la acidosis metabólica, midriasis,somnolencia entrecortada con fases bruscas de excitación,

agresividad, inestabilidad excesiva e hipotensión arterial.— La drogodependencia (addiction en inglés) es la dependen-cia física experimentada como un estado de necesidad ocompulsión, que empuja al sujeto a repetir indefinidamen-te la administración del producto a fin de experimentar susefectos psíquicos y, a veces, con el propósito de evitar elmalestar de la abstinencia. Puede haber o no haber tole-rancia [237]. La drogodependencia, que implica una actitudcompulsiva y una dependencia física es, por tanto, un fenó-meno diferente de la tolerancia y la dependencia física.La drogodependencia es uno de los temores comúnmentedesarrollados por algunos médicos y que los disuade de rece-tar un tratamiento antálgico con opiáceos. En realidad, cuan-do se receta el opiáceo de manera apropiada es rara la apari-

ción de drogodependencia de tipo yatrogénico. Este hechoha quedado confirmado en un estudio prospectivo [168] en elque se encontraron únicamente 4 casos bien documentadosde drogodependencia entre 12 000 pacientes hospitalizados,que recibían al menos un opiáceo potente. Por otra parte, sehan hecho las mismas observaciones [167, 217] en el caso depacientes afectos de dolor no canceroso.La hipótesis inicial para explicar el desarrollo de los fenó-menos de tolerancia fue postular una disminución (down regulation ) del número de receptores [60]. En realidad, latolerancia aparece antes de dicha down regulation . Se trata-ría más bien de un desacoplamiento entre el receptor y laproteína G, que actúa como segundo mensajero [158]. Noobstante, ciertas constataciones están en desacuerdo con

esta teoría, a pesar de su atractivo y de parecer explicar engran parte el fenómeno de la tolerancia. En particular, por-que es posible provocar un síndrome de abstinencia en unanimal al que se ha vuelto tolerante a los opiáceos, median-te la administración de naloxona, lo cual no se consigue enel animal que no ha recibido opiáceos.En realidad, la tolerancia a los opiáceos no parece estar pro-

vocada por una pérdida de eficacia sino, más bien, por unarespuesta compensadora de sistemas que se oponen a losefectos de los opiáceos. Se ha demostrado que estos siste-mas son de la misma naturaleza que los fenómenos de sen-sibilización central secundarios a la estimulación de lasfibras C. De este modo, un antagonista de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) [223] reduce el desarrollo de tole-

rancia a la morfina. Un inhibidor de la NO sintasa parecetener la misma propiedad [1]. Estos fármacos suprimen asi-mismo el síndrome de abstinencia provocado por naloxonaen el animal tolerante a la morfina.

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Efectos sobre el feto

Los opiáceos pasan a través de la barrera placentaria. Elíndice fetomaterno depende de la fijación a proteínas y delpH plasmático del feto. Al igual que para todas las basesdébiles, el índice fetomaterno es muy elevado (cerca de 1)en caso de sufrimiento fetal.

Estudio analítico de los opiáceos

Morfina Propiedades fisicoquímicas (cuadro II)La morfina es el opiáceo menos liposoluble [110]. Se trata deuna base débil, el 79 % de su concentración está en formaionizada a pH de 7,40 y el 85 % a pH 7,20. Se fija principal-mente a la albúmina, presentando entre 30 y el 35 % de fija-ción a proteínas.

Metabolismo de eliminación

• MetabolismoLa morfina se metaboliza de tres modos principales: glucu-roconjugación, sulfoconjugación y N-desmetilación [241, 242].La glucuroconjugación es la principal vía metabólica [241,

242]. Transforma la morfina en derivados glucuroconjugados

en 3,6 o en 3 ó 6, por la acción de la uridinadifosfato(UDP)-glucuroniltransferasa. Cuantitativamente, la conju-gación en 3 es la más importante. El derivado 3-glucuro-conjugado tiene poca actividad farmacológica. Tendría pro-piedades antagonistas opioides y/o estimularía los recepto-res NMDA [104]. El derivado 6-glucuroconjugado tiene acti-

vidad agonista opioide µ, cuya potencia es 13 veces la demorfina cuando se administra por vía intratecal en el ani-mal [30, 86, 162]. Como los metabolitos son más hidrosolubles ymás polares que la morfina, atraviesan la barrera hemato-meníngea [86, 243], encontrándose en el LCR dos horas des-pués de una inyección parenteral [85], lo que indica la posi-bilidad de un efecto analgésico del metabolito 6-glucuro-conjugado a partir de la primera administración de morfi-

na. Por otra parte, este metabolito tiene una vida media deeliminación muy larga (10,5 horas) del LCR [86], lo quehace suponer una acumulación importante tras varias admi-nistraciones sucesivas de morfina.La morfina también se degrada en otros metabolitos meno-res tales como normorfina y codeína, los cuales puedentener actividad analgésica.La metabolización de la morfina es rápida, como demuestrael valor elevado de su aclaramiento metabólico [16, 155]. Elprincipal lugar de degradación es el hígado, lo que explica labaja biodisponibilidad de la morfina oral (aproximadamen-te entre el 20 y el 40 %) [169, 183, 225]. No obstante, también tieneun metabolismo extrahepático [20, 138], probablemente renal,porque la afectación de la función hepática modifica poco la

vida media de eliminación del fármaco [139, 164].• EliminaciónSe elimina en la orina, principalmente en forma glucuro-conjugada: entre el 6 y el 10 % de la dosis corresponde a lamorfina libre, el 60 % a sus metabolitos glucuroconjugados

y el 12 % a la normorfina [ 21, 31, 240, 241, 242]. Se realiza mediantefiltración glomerular y excreción tubular. Se elimina unaparte en la bilis, pero la mayor parte se reabsorbe según unciclo enterohepático, de manera que es muy pequeña lafracción glucuroconjugada que se elimina en heces.

Farmacocinética plasmática

• Vía subcutánea e intramuscular

La absorción de la morfina administrada por vía intramus-cular o subcutánea es rápida (vida media de absorción de 7-8 minutos) [175, 209], aunque inconstante, ya que los picos deconcentración pueden aparecer entre 4 minutos y una hora

después [175, 209]. Esta absorción vascular errática es respon-sable de la importante variabilidad interindividual del efec-to analgésico de la morfina intramuscular. El deltoidestiene un flujo vascular más elevado que otros grupos mus-culares, lo que permite una absorción vascular más cons-tante de los medicamentos.

• Vía oralLa absorción de la morfina administrada por vía oral esimportante y rápida, aunque su biodisponibilidad por esta

vía es sólo del 30 % en promedio [88, 144, 169, 183, 225

]. Esta reduc-ción se explica por el efecto de «primer paso» hepático. Sinembargo, la biodisponibilidad de la morfina oral puede

variar considerablemente de un paciente a otro, en unrango con extremos del 15 al 64 % [183]. Tal variación cons-tituye un factor adicional de variabilidad interindividual, loque confirma la importancia de la titulación de la dosis útilde morfina por vía oral.El pico de concentración plasmática, tras la administraciónpor vía oral de clorhidrato de morfina en forma acuosa sealcanza a los 30 minutos. Las concentraciones plasmáticasse mantienen eficaces durante 4 horas.Los preparados orales de morfina de liberación lenta permi-ten obtener concentraciones plasmáticas eficaces durante 12

horas y reducir el número de tomas a 2 cada 24 horas [ 169, 225].Con esta presentación, el pico de concentración aparece alcabo de 1 a 3 horas, lo que hace imposible la titulación de ladosis de morfina. La búsqueda de la dosis eficaz se suele efec-tuar previamente a su administración cada 4 horas, con mor-fina en solución acuosa o en forma de elixir.

• Vía intravenosaTras la administración intravenosa, la concentración plas-mática arterial alcanza casi inmediatamente niveles máxi-mos ya que la captación pulmonar es desdeñable [177].Después la difusión tisular de la morfina es muy rápida y la

vida media de la fase de distribución es de 3 a 11 minutos.Tras 20 ó 30 minutos, la vida media de disminución aumen-ta y corresponde a la de la fase terminal de eliminación.Estudios antiguos [37, 209] en los que se determinaba tanto lamorfina como los metabolitos glucuroconjugados, describían

vidas medias de eliminación prolongadas, de más de 3 horas.En estudios más recientes, en los que se utiliza una determi-nación radioinmunológica más específica, se encuentran

vidas medias de eliminación entre 2 y 3 horas [46, 139, 155, 184]. Lafarmacocinética plasmática tras una inyección intravenosaresponde así a una ecuación bi- o triexponencial, lo cualsupone un modelo de dos o tres compartimentos.El volumen de distribución de la morfina es elevado, entre3 y 4 l/kg, así como su aclaramiento plasmático entre 23 y33 ml/min/kg [46, 139, 155]. El efecto conjunto de estos dosfenómenos explica la rápida disminución de las concentra-ciones plasmáticas durante las fases de distribución. Porotra parte, si se confirmase la eliminación principalmentehepática de la morfina, el aclaramiento plasmático se efec-tuaría por vía hepática. En este caso sería próximo al flujoplasmático hepático, lo que explicaría una elevada extrac-ción hepática y un aclaramiento dependiente del flujohepático.

Factores de variación de la farmacocinética

La farmacocinética de la morfina se puede ver modificadapor algunos factores, la distribución tisular o la eliminación.

• EdadLas personas mayores de 50 años presentan concentracio-nes de morfina una vez y media superiores a las de personas

más jóvenes, al cabo de 2-5 minutos tras su administraciónpor vía intravenosa [16]. Estas concentraciones iniciales máselevadas corresponden a una reducción del volumen delcompartimento central [160]. Estas variaciones podrían




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explicar en parte la necesidad de reducir las dosis de mor-fina en la persona mayor.

A partir de un año, los niños no presentan diferencias de lacinética de la morfina en comparación con el adulto [56].Durante los primeros días de vida y en el niño prematuro,la vida media de eliminación de la morfina se ve prolonga-

da por la disminución de la capacidad funcional del hígadopara metabolizar la morfina [56, 128].

• Modificaciones del equilibrio ácido-baseLa acidosis y la alcalosis son capaces de alterar la difusión dela morfina, especialmente en el SNC. Ambas aumentan lasconcentraciones cerebrales de morfina por distintas razo-nes [70, 136, 186].

• Insuficiencia hepatocelularLas alteraciones de la función hepática no parecen modificaren gran medida la farmacocinética de la morfina [138, 139, 164].

• Insuficiencia renalDon et al [61] han descrito casos de analgesia y de depresiónrespiratoria prolongadas durante varios días (6 días), tras laadministración de morfina a pacientes en anuria y con fun-ción hepática normal. En los estudios realizados [46, 77] en elpaciente con insuficiencia renal no se observan alteracionesde la farmacocinética de la morfina sin metabolizar, aunquesí confirman una importante acumulación de metabolitosglucuroconjugados 3 y 6 durante 36 horas, tanto en plasmacomo en el LCR. Las altas concentraciones del derivado 6-glucuroconjugado observadas durante varias horas en elenfermo con insuficiencia renal podrían explicar por sí mis-mas la acción prolongada de la morfina [77].

Acciones farmacológicas específicas de la morfina

La morfina posee las acciones farmacológicas comunes alos opiáceos arriba descritas. Sus acciones específicas tienenque ver con su potencia y cinética de actividad, así comocon la liberación de histamina.

• Potencia y cinética de actividadLa curva dosis-efecto de la morfina es intermedia entre lade la meperidina y la de la dextromoramida. Las latenciasde aparición, la rapidez de instalación y las duraciones de laanalgesia máxima de la morfina están entre las más largasde todos los opiáceos, siendo de 15 minutos y 4 horas, res-pectivamente.

• Liberación de histaminaLa morfina provoca una liberación de histamina quedepende de la dosis [153]. Aparece a partir de 1 mg/kg y se

hace importante a partir de 3 mg/kg. Se acompaña de vaso-dilatación arterial y venosa [127]. Una premedicación conantagonistas de los receptores H1 y H2 [96] reduce en granmedida este efecto hipotensor de la morfina, lo que confir-ma el papel de la histamina.

Aplicación clínica

La morfina inyectable puede administrarse por vía subcutá-nea, intramuscular, intravenosa, subaracnoidea y epidural.

A veces se utiliza como premedicación, pero se administrasobre todo en el período postoperatorio. Se realiza una titu-lación inicial en bolo intravenoso de 3 a 5 mg, cada diezminutos en la sala de recuperación, manteniéndose el nivelcon la administración subcutánea de dosis individuales de 5

a 10 mg, cada 4 a 6 horas, o mediante el método de anal-gesia controlada por el paciente (PCA: patient controlled anal-

gesia ) por vía intravenosa, normalmente en bolos de 1 mg ycon un período refractario de 7 a 10 minutos. Las dosis de

morfina por vía perimedular se han reducido considerable-mente en los últimos años para disminuir la incidencia delos efectos adversos, particularmente la depresión respira-toria tardía, que ocurre entre 6 y 18 horas después de laadministración. Las dosis suficientes para cubrir las 24horas son de 0,03 a 0,04 mg/kg por vía peridural y de 0,05a 0,2 mg por vía intratecal.La morfina se prescribe en el dolor crónico, normalmenteoncológico, y preferiblemente por vía oral. La soluciónacuosa (o elixir) administrada cada 4 horas, se utiliza al ini-cio del tratamiento para buscar la dosis eficaz, cambiandoluego a la administración de una formulación de liberaciónprolongada cada 12 horas.

Meperidina o petidina

Propiedades fisicoquímicas

La liposolubilidad y la fijación a proteínas de la meperidinason intermedias entre las de la morfina y el fentanilo (véaseel cuadro II).La afinidad in vitro de la meperidina para los receptores es

la más baja de todos los opiáceos normalmente utilizados(véase el cuadro I).

Metabolismo

La biotransformación de la meperidina se realiza en el híga-do (citocroma P-450) mediante una N-desmetilación ennormeperidina, una hidrólisis en ácido petidínico y norpe-tidínico, y reacciones de N-oxidación y de parahidroxila-ción menos importantes [64].Los metabolitos se conjugan para después ser eliminadosen la orina. El metabolito principal es la normeperidinaque produce analgesia (la mitad de la producida por lameperidina) y que es un potente agente psicoestimulante yconvulsionante (dos veces superior a la meperidina). Puedeocurrir una acumulación peligrosa de normeperidina trasla administración de dosis altas o cumulativas de meperidi-na o en caso de insuficiencia renal, así como tras su admi-nistración oral (efecto de primer paso hepático) [216].Una muy escasa cantidad de meperidina no metabolizadase elimina directamente en la orina; para niveles de pH nor-males, se estima que la fracción es del 5 % de la meperidi-na administrada.

Farmacocinética

La vida media de eliminación y el volumen de distribuciónson intermedios entre los de la morfina y el fentanilo (cua-dro III).

Se ha estudiado la farmacocinética de la meperidina en dis-tintas situaciones patológicas [64]: la alteración de la funciónhepática (cirrosis, hepatitis viral) aumenta la t 1/2 ß de 3,2a 7 horas al disminuir el aclaramiento plasmático [113, 143]. Lainsuficiencia renal no modifica la cinética de la meperidina,pero es responsable de la acumulación de metabolitos acti-

vos (normeperidina), que provocan toxicidad [64]. La edadinfluye en las concentraciones plasmáticas de meperidina.Son más elevadas en la persona mayor y la fijación plasmá-tica es inferior a 0,40 [64].

Farmacodinámica

La potencia de la meperidina es baja y la relación de equia-nalgesia meperidina/morfina es de 1/10. La acción se

manifiesta más rápidamente y dura menos tiempo que lade la morfina. A diferencia de los otros opiáceos, la mepe-ridina provoca depresión cardiovascular. A dosis equianal-gésicas, la hipotensión arterial producida por la meperidina

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es más frecuente y profunda que la de la morfina [ 214]. Varios mecanismos están implicados en esta depresión,aparte de la reducción de la actividad simpática central,presente como con todos los opiáceos:— La meperidina es el único opiáceo capaz de ejercer unefecto depresor miocárdico en las dosis utilizadas clínica-mente; los estudios experimentales evalúan este efectoentre 100 y 200 veces superior al de la morfina [ 214]. Estadepresión miocárdica se debe a un efecto estabilizador de

membrana y a una disminución de la actividad ATPásica.— La liberación de histamina provocada por la meperidinaes particularmente clara y explica la reducción de las resis-tencias arteriales sistémicas que se observa constantemente,incluso en el caso de una disminución importante del gastocardíaco.En cambio, la bradicardia es menos frecuente con la mepe-ridina y generalmente se presenta una taquicardia que sepuede explicar por el efecto atropínico de la meperidina opor la intervención refleja del sistema adrenérgico causadapor la hipotensión arterial. La importancia de estos efectoshemodinámicos, dependientes de la dosis, limitan conside-rablemente la utilización de este opiáceo durante el perío-do postoperatorio, estando comprendido el margen tera-

péutico entre 0,3 y 1,5 mg/kg.La actividad atropínica explica la ausencia de efecto mióti-co y la reducción de las secreciones salivales y bronquiales.Se ha encontrado para este opiáceo una estrecha correla-ción entre las concentraciones plasmáticas y los efectosfarmacológicos: la analgesia aparece en concentracionespor encima de 400 ng/ml y la bradipnea por encima de800 ng/ml [7].

Interacciones

Se han descrito complicaciones imprevisibles y difícilmenteexplicables (delirio, fiebre, excitación, catatonia, convulsio-nes) tras la administración de meperidina a pacientes trata-dos con inhibidores de la monoaminooxidasa [202].


La meperidina ya no se utiliza en cirugía general ni en obs-tetricia. Las dosis por vía intravenosa, intramuscular, o rectalpor supositorio, varían entre 0,5 y 1,5 mg/kg. Por vía oral, nose puede sobrepasar la dosis unitaria de 300 mg sin riesgo deprovocar temblores, excitación o convulsiones, debidas a laacumulación de normeperidina.La duración de acción, más corta que la de la morfina,requiere administraciones repetidas cada 2 ó 3 horas.

Fentanilo

Propiedades fisicoquímicas [148]

A diferencia de la morfina, el fentanilo es una sustanciamuy liposoluble (cuadro II). Su pKa y peso molecular sonmuy parecidos a los de la morfina. El índice fetomaterno esde 0,7. El fentanilo y sus derivados se fijan principalmente alas α1-glucoproteínas ácidas.

Metabolismo

El fentanilo se metaboliza en el hígado por el sistema de lasmonooxigenasas. Las reacciones de N-desalquilación oxida-tiva y la hidrólisis dan lugar a la formación de diversos meta-bolitos inactivos: norfentanilo, despropionilfentanilo, des-propionilnorfentanilo, ácido fenilacético.

Farmacocinética plasmática (cuadro III)

Tras su administración por vía intravenosa, la disminuciónplasmática del fentanilo es trifásica. Las dos primeras fasesson sumamente cortas y corresponden a la difusión del fár-maco en la sangre y los tejidos muy vascularizados.

La vida media final, que corresponde a la de la fase de eli-minación, es más larga, aproximadamente 3,7 horas [141].Existe así un contraste entre la duración de acción del fár-maco y su muy lenta eliminación. Como ya se ha mencio-nado antes, esto se explica, por un lado, por la muy altaliposolubilidad del fármaco, que atraviesa muy rápidamen-te la barrera hematoencefálica en los dos sentidos lo que setraduce en una acción corta del fármaco en dosis bajas. Porotro lado, como la captación del fármaco por los otros teji-dos, sobre todo los músculos y el pulmón, es también rápi-da, la eliminación final del fentanilo es mucho más larga,aunque su aclaramiento plasmático sea elevado.La administración de dosis altas o repetidas da lugar a unaacumulación del fármaco en el organismo y prolonga laacción del fentanilo que depende en este caso de los fenó-menos de eliminación y no de la distribución [157].Se puede observar un segundo pico plasmático simultáneocon una depresión respiratoria secundaria, independiente-mente de la dosis administrada [212]. Algunos autores invo-can un secuestro del fentanilo en el tracto gastrointestinalpara explicar el origen de este segundo pico. El fentanilo(pKa = 7,7) se encuentra en el estómago principalmente enforma ionizada. En el intestino delgado, en contacto con el

ambiente alcalino, se transforma de nuevo en forma noionizada que se difunde fácilmente a través de la paredintestinal hacia la circulación portal. Según otros autores setrataría de una redistribución desde ciertos tejidos, particu-larmente el territorio muscular [101, 141].

Factores de variación de la cinética

• Equilibrio ácido-baseComo en el caso de la morfina, las alteraciones de pH pro-

vocadas por una hipocapnia o una hipercapnia interfierenen la distribución del fentanilo. Sin embargo, son menosimportantes, principalmente porque el pKa del fentanilo esmás bajo que el de la morfina [3].

• Edad

En el paciente mayor, la vida media de eliminación es máslarga que en el paciente más joven. Esto se debe a una dis-minución del aclaramiento sanguíneo sin modificación delas fases iniciales de la distribución [14]. En cambio, seencontró en un estudio [201] que el Vdss y el Cl no estabanmodificados por la edad. Scott y Satanski [191] describen unaumento de la sensibilidad al fentanilo sin modificacionesfarmacocinéticas en la persona mayor. En el niño el volu-men de distribución es superior y el aclaramiento más ele-

vado que en la persona mayor.

• Alteración de las funciones hepática y renalEn el paciente con cirrosis [84] o insuficiencia renal [135],lafarmacocinética del fentanilo no está modificada. La dura-

ción de acción tampoco se prolonga en estas circunstancias. Farmacodinámica

El fentanilo difiere de la morfina sobre todo en la cronolo-gía de la analgesia y en la estabilidad hemodinámica. El fen-tanilo es un potente analgésico central, aproximadamente50 veces más activo que la morfina. Por vía intravenosa elefecto analgésico empieza a los 30 segundos, llegando a sermáximo al tercer minuto y persistiendo durante unos 20 ó30 minutos, al menos en el caso de una dosis baja y única.Los efectos cardiovasculares son moderados. Ni siquiera adosis altas (hasta 75 µg/kg), el fentanilo modifica la estabi-lidad de la presión arterial. No provoca hipotensión arterialdurante la inducción, lo que ha permitido que se lo utilice

en lugar de la morfina a altas dosis en cirugía cardíaca. Estapropiedad se explica por la ausencia de liberación de hista-mina, independientemente de la dosis de fentanilo, a dife-rencia de la morfina [153].




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La rigidez muscular con fentanilo es frecuente y tiene rela-ción con la potencia de acción del fármaco. Se han descritocasos de depresión respiratoria secundarias hasta 4 horasdespués de la administración de una dosis habitual [12]. Estopuede ocurrir incluso después de la administración de dosisbajas. A veces ocurren simultáneamente con un segundopico plasmático.

Al igual que con la morfina, se han descrito casos de náuse-as, vómitos y también un aumento del tono bronquiolar y dela presión de las vías biliares con el fentanilo [107], sin embar-go, para esta última acción se ha descrito la aparición detaquifilaxis.


En el paciente hipertenso se puede administrar fentaniloantes de la intubación, a dosis de 5 a 7 µg/kg para evitar unareacción adrenérgica secundaria al estímulo nociceptivo.Durante la operación, una dosis de 10 µg/kg/3h es compa-tible con una desintubación postoperatoria. Durante la anes-tesia analgésica, la dosis de fentanilo es de 50 a 100 µg/kg.Por vía peridural, la posología en el adulto es de 50 a 200 µg.Pueden ocurrir depresiones respiratorias secundarias hasta4 horas después de su administración peridural.

Derivados del fentanilo

El alfentanilo y el sufentanilo son derivados sustituidos delfentanilo.

Alfentanilo

• Propiedades fisicoquímicas (cuadro II)El alfentanilo tiene una liposolubilidad cercana a la de lameperidina; intermedia entre la de la morfina y la del fen-tanilo [148]. La fijación a las proteínas plasmáticas es elevadapara el alfentanilo, principalmente con la α1-glucoproteínaácida. Se ha observado una relación lineal entre la concen-tración de α1-glucoproteína ácida y la fracción libre dealfentanilo no fijada a las proteínas plasmáticas [135]. El pKadel alfentanilo es el más bajo de todos los opiáceos utilizados(inferior a 7,40), lo que explica que, según la ecuación deHenderson-Hasselbach, la mayoría de las moléculas delalfentanilo estén en forma de base en el organismo, deter-minando así un índice de difusión elevado. Por otra parte,con este valor de pKa, las alteraciones del equilibrio ácido-base no deberían influenciar la difusión intracerebral delalfentanilo.

• MetabolismoEl alfentanilo se metaboliza íntegramente en el hígado porel sistema del citocromo P-450. Las principales vías metabó-

licas son una N-desalquilación y una O-desmetilación oxida-tivas [149, 150].

• FarmacocinéticaEl volumen de distribución del alfentanilo es seis vecesmenor, en promedio, que el del fentanilo [23, 69, 210] (cuadroIII). Esto corresponde a una liposolubilidad más baja y unafijación a proteínas más elevada. El aclaramiento plasmáticodel alfentanilo es la tercera parte de el del fentanilo, pero lat 1/2 ß del alfentanilo es, en promedio, mucho más corta(90 minutos) [23, 69, 210]. Sin embargo, tras la inyección de unaúnica dosis de alfentanilo inferior a 80 µg/kg, la duración deacción no depende de la fase de eliminación, sino que estádeterminada únicamente por la fase de distribución, como

lo demuestra la mayor parte de los estudios farmacocinéti-cos [40]. La vida media de eliminación determina la duraciónde acción únicamente en el caso de readministración o deinfusión continua [194, 210]. Se han observado retrasos

de eliminación en algunos individuos sin que existiera afec-tación hepática [133, 194, 239]. Esto traduce un polimorfismogenético de las enzimas implicadas en su metabolización [91,

119, 149, 150].Se han determinado las concentraciones plasmáticas nece-sarias en función del tipo de cirugía. Estas son de 200 ng/mlen el caso de cirugía superficial y de 400 ng/ml para la ciru-gía abdominal [6].

• Factores de variación de la farmacocinéticaSe ha estudiado la farmacocinética del alfentanilo en diver-sas circunstancias. En el niño de 4 a 8 años el volumen dedistribución es menor [146], habiéndose observado en otroestudio llevado a cabo con niños más pequeños (10 meses a6 años) un aclaramiento plasmático más elevado que en eladulto [181]. En cambio, el aclaramiento plasmático disminu-

ye en la persona mayor y se prolonga la vida media de eli-minación [90, 122]. También se ha demostrado que la personamayor es más sensible al alfentanilo [188]. La alteración de lafunción hepática (cirrosis) aumenta la t 1/2 ß, que sube de90 a 219 minutos, mientras que su aclaramiento plasmáticodisminuye [69]. En caso de insuficiencia renal la farmacoci-nética del alfentanilo se modifica poco [45].

• FarmacodinámicaEl alfentanilo es entre 7 y 10 veces menos potente que el fen-tanilo. La latencia de acción del alfentanilo es muy corta, untercio de la del fentanilo. Se obtiene el efecto máximo unminuto después de su administración por vía intravenosa.En un estudio farmacodinámico en el que se compararonfentanilo y alfentanilo, se confirmó que este último tieneuna vida media de equilibrio sangre-cerebro más corta quela del primero (1,1 frente a 6,4 minutos) [189]. Esta brevelatencia es de particular interés para la titulación de la dosisde alfentanilo, necesaria durante el período operatorio. Las

dosis de titulación son de 250 µg para el adulto. Su duraciónde acción es corta, un tercio de la del fentanilo. Como en elcaso del fentanilo, la duración aumenta con la dosis admi-nistrada. Con dosis de entre 5 y 10 µg/kg se consigue unaduración de analgesia quirúrgica de entre 8 y 10 minutos;dosis de entre 20 y 40 µg/kg proporcionan una analgesia de20 minutos.Los efectos indeseables del alfentanilo son iguales a los des-critos para el fentanilo. Con el alfentanilo existe también elriesgo de depresión respiratoria, especialmente en caso deadministración en infusión continua, y requiere la misma

vigilancia que el fentanilo en la sala de recuperación[118, 130,

193].

• Aplicación clínicaEl alfentanilo se presenta en forma de citrato. Teniendo encuenta sus propiedades, el alfentanilo parece estar especial-mente indicado para intervenciones de corta duración.Dentro del campo de la anestesia de corta duración, tieneun lugar en la cirugía ambulatoria. Con ventilación espon-tánea, la dosis de inducción es de 5 a 10 µg/kg, seguida dereinyecciones de entre 2,5 y 10 µg/kg cada 8 ó 10 minutos.En condiciones de ventilación controlada, la dosis de induc-ción es de 20 a 40 µg/kg, seguida de reinyecciones de 20µg/kg cada 15 a 20 minutos.En condiciones de anestesia balanceada de mediana y largaduración, de más de 1 hora, es preferible administrar el fár-maco en infusión continua, entre 0,5 y 2 µg/kg/minuto.En anestesia analgésica, las dosis utilizadas oscilan entre 600

y 1 200 µg/kg. Necesitan una administración de flujo cons-tante y ventilación postoperatoria.

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Sufentanilo

Es otro derivado del fentanilo.

• Propiedades fisicoquímicasEl sufentanilo es muy liposoluble[148]. A pH de 7,40, el coe-ficiente de partición octanol/agua es más elevado que el delfentanilo (cuadro II). Su pKa es de 8,01, de modo que lafracción ionizada es del 80 % a pH de 7,40. La fijación delsufentanilo a las proteínas plasmáticas es del 92,5 %, varian-do con el pH plasmático en proporciones más pequeñas

que el fentanilo ya que su pKa es más bajo [148].• MetabolismoEl sufentanilo se metaboliza íntegramente en el hígado porlas enzimas microsomiales, en desmetilsufentanilo y enN-[4(metoximetil)-4]-N-fenilpropanamida (MPPP) siguien-do dos vías principales: una N-desalquilación y una O-des-metilación, según estudios realizados en la rata y el perro[147]. Estos metabolitos se excretan rápidamente en la orina

y la bilis después de glucuroconjugación. Uno de los dosmetabolitos, el desmetilsufentanilo, parece tener una acti-

vidad farmacológica diez veces menor que la del sufentani-lo, aunque igual a la del fentanilo [92]. Este metabolismo esigual al del alfentanilo, realizándose según el mismo poli-

morfismo [230

] con la posibilidad, en algunos pacientes, deque predomine la vía de O-desmetilización [230].

• FarmacocinéticaTras su administración por vía intravenosa, el sufentanilo sedistribuye rápidamente en el organismo. Las vidas medias dedistribución, t 1/2 π y t 1/2 α, son cortas [24, 57, 82] (cuadro I).El volumen total aparente de distribución en equilibrio(Vdss) probablemente ha sido infravalorado en los prime-ros estudios [24, 151] (cuadro I). Tras su administración eninfusión continua es mucho mayor [52, 97] (cuadro VI) e igualal del fentanilo. La vida media de eliminación (t 1/2 ß) esintermedia entre el fentanilo y el alfentanilo tras su admi-nistración en bolo [24, 135], siendo más larga tras una infusióncontinua (cuadro VI). No obstante, el coeficiente de la fase

de eliminación, definido por la intersección con el eje delas ordenadas, es bajo, como consecuencia de una disminu-ción rápida de las concentraciones durante la fase de distri-bución. Esto minimiza la importancia clínica de la t 1/2 ßen comparación con el fentanilo y el alfentanilo [103, 197]. Porotra parte, simulaciones basadas en los datos farmacociné-ticos procedentes de otros estudios [197] realizadas con unprograma informático, sugieren que el retorno de las con-centraciones plasmáticas a niveles compatibles con la venti-lación espontánea y un despertar satisfactorio, debería sermás rápida con el sufentanilo que con el alfentanilo, paraduraciones de infusión de hasta 8 horas.Los nuevos aumentos de las concentraciones plasmáticasdurante la fase de eliminación son menos frecuentes que

con el fentanilo. Únicamente han sido descritos tras laadministración de sufentanilo en infusión continua [97], loque corresponde principalmente a su redistribución a par-tir de tejidos, sobre todo tejido muscular.La eliminación se realiza a partir del compartimento cen-tral (V 1) tras su redifusión desde el segundo y tercer com-partimentos. El aclaramiento plasmático es elevado, entre11 y 15 ml/kg/minuto [24, 52, 57, 82, 97, 135], siendo la extracciónhepática de 0,8 [185]. Este metabolismo rápido contrasta conuna eliminación lenta cuyo factor limitante es la liberacióntisular.

• Factores de variación de la farmacocinéticaLa farmacocinética del sufentanilo cambia poco en la per-

sona mayor. Las concentraciones plasmáticas iniciales pue-den ser más elevadas en los pacientes de edad, probable-mente por la reducción del volumen del compartimentocentral [207].

El aclaramiento plasmático está disminuido durante el pri-mer mes de vida [82]. Luego, durante los dos primerosaños, el aclaramiento del sufentanilo es más elevado queen el adulto, siendo después de los dos años el mismo quepara el adulto. El volumen de distribución aumenta en elniño de corta edad en relación con el aumento de la frac-ción libre secundario a la disminución de la concentra-ción de α1-glucoproteína ácida [145]. En el paciente conhipocapnia por hiperventilación [187], el volumen de dis-

tribución aumenta en un 50 % y la vida media de elimina-ción en un 60 %. La elevación del pH se acompaña de unaumento de la fracción no ionizada y, por consiguiente, dela liposolubilidad del sufentanilo.La farmacocinética plasmática del sufentanilo no parecemodificarse por la insuficiencia renal [57, 72] ni por la insu-ficiencia hepatocelular [44].

• FarmacodinámicaEl sufentanilo es entre 5 y 13 veces más potente que el fen-tanilo, tras su administración por vía intravenosa. Sinembargo, en dosis equiactivas, posee propiedades farma-codinámicas y cronología de acción poco diferentes a lasdel fentanilo [40]. Su latencia de acción es un poco más

corta que la del fentanilo (1 a 2 minutos). No obstante, enun estudio farmacodinámico comparativo entre fentanilo y sufentanilo, en el que se analizó la relación entre las con-centraciones plasmáticas y su repercusión sobre el EEG,no se observó diferencia alguna entre estos dos opiáceoscon respecto a la vida media del equilibrio sangre-cerebro,que estaba comprendida entre 6 y 7 minutos [188].El sufentanilo proporciona una analgesia residual de graninterés [48, 75]; ésta es una tercera parte más larga que la delfentanilo a dosis equivalente. La depresión respiratoria y laincidencia de rigidez torácica son iguales que para el fenta-nilo. En la mayor parte de los estudios, los tiempos transcu-rridos hasta el despertar y la desintubación son iguales parael sufentanilo y el fentanilo a dosis equipotentes [58, 62, 95, 166,

226]. También se han descrito casos de depresión respirato-ria secundaria durante la fase de despertar [38, 80].La redistribución rápida del sufentanilo tras su adminis-tración en bolo requiere recurrir a la infusión continua encaso de intervenciones quirúrgicas de más de 1 hora [41].

• Aplicación clínicaEl sufentanilo se presenta como clorhidrato de sufentani-lo. Para intervenciones de corta o mediana duración, sedebe utilizar en una dosis de 5 µg/ml para obtener unaconcentración equivalente a la del fentanilo (50 µg/ml).Para las intervenciones de corta duración las dosis sonobligatoriamente bajas, entre 5 y 10 µg, que corresponden

a dosis de 50 ó 100 µg de fentanilo, aunque existe el ries-go de rigidez muscular.Durante la anestesia del paciente ventilado y curarizado,la dosis de inducción por vía intravenosa es de entre 0,3

y 1,5 µg/kg. El mantenimiento del efecto anestésico seconsigue mediante la administración repetida de bolosintravenosos de 0,1 a 0,5 µg/kg o con una infusión conti-nua a dosis de entre 0,3 y 2 µg/kg/hora. La dosis totalpara 2 horas, compatible con la desintubación al finalizarla intervención, normalmente no es superior a 2 µg/kg.La asociación de agentes halogenados permite reducirconsiderablemente las dosis de sufentanilo.La baja concentración de sufentanilo requerida (50

µg/ml) hace que este fármaco esté particularmente indi-cado para las dosis potentes de las anestesias que no utili-zan N2O ni agentes halogenados (anestesia analgésica) enel caso de cirugía mayor o cardíaca.




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Al igual que otros opiáceos, se puede combinar con unanestésico local por vía peridural durante el período pero-peratorio. En cirugía general las dosis son de 20 a 50 µg con

volúmenes de 10 a 20 ml. No se debe sobrepasar la dosis de30 µg durante el parto. Se recomiendan dosis de entre 15 y20 µg asociadas con una solución con adrenalina al 1/800000 de bupivacaína al 0,125 %.Durante el período postoperatorio no está indicada laadministración de sufentanilo por vía intravenosa al pacien-te en ventilación espontánea; el riesgo de apnea hace quesu uso en estas circunstancias sea peligroso. Se ha propues-to un modo de analgesia controlada por el propio pacientecon sufentanilo con esta vía de administración. Por vía peri-dural, una dosis en bolo de entre 25 y 50 µg dura entre 4 y6 horas, por lo que se necesitan dosis de mantenimientoadministradas en bolos repetidos o en infusión continua. Elsufentanilo presenta mayor potencia de acción cuando seadministra por vía intravenosa que por vía peridural, lo queexpone al paciente al riesgo de sobredosificación en el casode rotura vascular durante su administración por vía peri-

dural. Remifentanilo

Es un derivado opioide piperidínico de muy corta duraciónde acción [180]. Se está evaluando en ensayos de fase III. Esun agonista de los receptores µ, y su afinidad y potencia deacción son muy parecidas a las del fentanilo. Sus propieda-des fisicoquímicas (pKa, liposolubilidad), así como el volu-men del compartimento central son parecidos a los dealfentanilo (cuadro VII), de manera que los índices de difu-sión de estos dos opiáceos también son muy parecidos. Porotra parte, la vida media del equilibrio sangre-cerebro delremifentanilo es idéntica a la del alfentanilo [ 79].Lo original del remifentanilo radica en la rapidez de su

metabolismo, siendo su aclaramiento plasmático de entre25 y 300 l/hora, de modo que, sea cual fuere la duración dela infusión continua, la vida media aparente (context sensitive half time ) [65] (fig. 2) y la vida media de eliminación (cua-dro VII) son de unos pocos minutos.El metabolismo del remifentanilo es muy distinto al de losdemás opiáceos existentes. Se degrada rápidamente poracción de esterasas no específicas presentes en los glóbulosrojos y los tejidos. Este conjunto de características da lugar auna duración de acción extremadamente corta (10 minutos).

Antagonistas opiáceos

Los antagonistas opiáceos forman dos grupos distintos:— los agonistas-antagonistas (nalorfina, benzomorfanos,buprenorfina, nalbufina), presentan un perfil de curvadosis-respuesta que se parece al de los agonistas parciales.El efecto máximo de la relación dosis-respuesta es muchomás débil que el de los agonistas puros para la depresiónrespiratoria, pero también para la analgesia. De hecho, endosis equiactivas, todos los opiáceos, agonistas o agonistas-antagonistas, ejercen el mismo grado de depresión respira-toria. Por otra parte, estas sustancias son antagonistas cuan-do se administran después de un agonista;— los antagonistas puros: cuando se administran de forma

aislada en dosis clínicas, estos productos carecen de efectoagonista. Con respecto a los opiáceos presentan un antago-nismo competitivo. Para esta clase de opiáceos, únicamentese considerará la naloxona.

Agonistas-antagonistas

Ya no se utiliza como antagonista la N-alilnormorfina, debi-do a que su poder antagonista es incompleto y limitado porla aparición de efectos disfóricos.La pentazocina ya tampoco se utiliza en el período posto-

peratorio. Produce manifestaciones psicoafectivas malsoportadas que, según los estudios afectan entre el 10 y el50 % de los enfermos [94, 236], por encima de una dosis de 60-80 mg de pentazocina, equivalente a 10 mg de morfina.Posee también efectos hemodinámicos opuestos a los de lamorfina, que no son bien tolerados por los pacientes coninsuficiencia coronaria y cardíaca [4].

Nalbufina

La nalbufina tiene una fórmula química parecida a la de laoximorfona y la naloxona.

Farmacocinética

La nalbufina tiene una liposolubilidad elevada, lo cual

explica su importante distribución tisular [192

]. Se absorberápidamente por vía intramuscular y subcutánea [124], alcan-zándose los picos de concentración a los 30 minutos. Suaclaramiento plasmático es elevado, próximo al del flujosanguíneo hepático, de manera que la biodisponibilidad dela vía oral es muy baja y su vida media de eliminación de 3a 6 horas [33, 124, 192]. La nalbufina atraviesa rápidamente y deforma considerable la placenta, siendo el índice fetomater-no de alrededor de 1 [55, 235].

Metabolismo

El metabolismo de la nalbufina es exclusivamente hepático.Una proporción muy grande es directamente glucurocon-

jugada y eliminada en orina.

FarmacodinámicaLos efectos farmacológicos de la nalbufina se caracterizanpor sus propiedades agonistas de los receptores κ y sus pro-piedades antagonistas de los receptores µ [66].

• Acciones agonistas Analgesia: el efecto máximo de la nalbufina sobre la anal-gesia aparece a partir de una dosis de entre 0,3 y 0,5 mg/kg,lo que corresponde a una dosis equivalente de morfina deentre 0,15 y 0,25 mg/kg [74]. Este efecto máximo limita con-siderablemente la eficacia analgésica de este fármaco en elalivio del dolor postoperatorio intenso [68, 121, 172].El efecto analgésico aparece a los 2 ó 3 minutos de su admi-nistración por vía intravenosa y a los 15 ó 20 minutos tras

su inyección intramuscular o subcutánea. El pico del efec-to se puede retrasar hasta 30 minutos tras su administra-ción intravenosa. El efecto analgésico dura unas 4 horas enpromedio.

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Cuadro VII.– Parámetros farmacocinéticos de remifentanilo tras suadministración a dosis única de 2,5, 15 y 30 µg/kg.

Según Westmoreland et al [232]. Vdss: volumen de distribución en el estado de equilibrio.

Dosis (µg/kg)

2 5 15 30

t 1/2 π (min) 0,42 0,48 0,53 0,54

t 1/2 α (min) 1,96 2,79 3,08 3,69t 1/2 ß (min) 10,19 14,35 15,67 20,47

Vdss (l) 24,31 35,97 27,98 39,75

Cl (l/h) 246,6 283,5 279,4 296,8



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Acción sobre el sistema respiratorio: la acción analgésica dela nalbufina se acompaña de cierto grado de depresión res-piratoria, observándose el efecto máximo a partir de unadosis de 0,3 a 0,5 mg/kg, lo que equivale a la depresión res-piratoria producida por una dosis de 0,15 a 0,25 mg/kg demorfina [74, 171, 178]. En promedio, corresponde a una depre-sión del 50 % de la respuesta ventilatoria al CO2. A dife-rencia de lo que se ha observado con buprenorfina, la nalo-xona es capaz de antagonizar la acción de depresión respi-ratoria de la nalbufina.

Acción sobre el sistema cardiovascular: la nalbufina secaracteriza por la ausencia de alteraciones hemodinámicas.Esta estabilidad hemodinámica es particularmente útil encaso de insuficiencia cardíaca o coronaria [120].Somnolencia y vértigo: al igual que los demás agonistas-antagonistas, la nalbufina produce una sedación más mar-cada que los agonistas puros a dosis equiactivas. Los efectospsicomotores conocidos con pentazocina y butorfanol, tam-bién se observan con nalbufina [171]. La frecuencia de estosefectos adversos es muy superior a la descrita para los opiá-ceos agonistas puros.

Acciones digestivas: las náuseas y los vómitos son tan fre-cuentes como con la morfina, pudiendo aparecer tardía-

mente, 2 horas después de la inyección. La incidencia es del5 al 10 %. La acción de la nalbufina sobre las fibras mus-culares lisas es menor que la de los opiáceos agonistas. Eltracto intestinal está poco alterado y la presión en las víasbiliares no aumenta de forma significativa [141]. Sin embar-go, la nalbufina produce el mismo retraso que la morfinaen el vaciado gástrico mediante un aumento del tono piló-rico [198].

Acción de producción de toxicomanía: la nalbufina tieneuna baja capacidad para provocar toxicomanía. El síndro-me de abstinencia en caso de interrupción brusca de unaintoxicación crónica es moderado, con pocos indicios dedrogodependencia.

• Acciones antagonistasComo todos los opiáceos de esta clase, la nalbufina es unasustancia con actividad antagonista cuando se administratras un fármaco agonista. Esta actividad antagonista es 25

veces menor que la de la naloxona.

• Aplicación clínica:La nalbufina se presenta en forma de clorhidrato. Las dosisnormalmente utilizadas varían entre 0,20 y 0,40 mg/kgcada 4 ó 6 horas. El efecto analgésico no aumenta por enci-ma de estas dosis.

Buprenorfina

La buprenorfina es un opiáceo semisintético derivado de latebaína. Se caracteriza por poseer una actividad agonistaparcial de los receptores µ.

Farmacocinética [33, 34]

La buprenorfina es una sustancia extremadamente liposo-luble que se difunde rápidamente en el organismo, espe-cialmente a través de la barrera hematoencefálica.La administración por vía intravenosa responde a un mode-lo de tres compartimentos, la vida media π es de 2 minutos,la vida media α de entre 10 y 20 minutos y la t 1/2 ß de 310minutos. Su duración de acción no está correlacionada conla vida media de eliminación; se explica por la vida mediade disociación muy larga de este fármaco de los receptoresopioides, por los que tiene gran afinidad.

Por lo general es bien absorbida cuando se administra por vía sublingual. Una dosis de 0,4 mg por vía sublingualcorresponde a 0,3 mg por vía intramuscular. No obstante,para la buprenorfina se ha descrito una importante variabi-

lidad inter e intraindividual en la velocidad de resorciónpor esta última vía de administración [199].

Farmacodinámica

• Acciones agonistas [89]La buprenorfina produce analgesia cuya posología óptimaes de entre 4 y 6 µg/kg, que corresponde a una dosis equi-

valente de entre 0,1 y 0,2 mg/kg de morfina. Se alcanza elefecto máximo a los 30-60 minutos y el efecto analgésicodura de 6 a 8 horas. La utilización de dosis superiores se aso-cia a una somnolencia muy intensa, así como a una inci-dencia alta de náuseas y vómitos.La depresión respiratoria de la buprenorfina se ha evalua-do mediante estudios de la regulación ventilatoria. Al igualque los otros agonistas-antagonistas, la buprenorfina pro-duce, en dosis equiactivas, el mismo grado de depresiónrespiratoria que la morfina [174, 219]. Este hecho es tanto másimportante de conocer cuanto que la naloxona no anta-goniza la depresión respiratoria producida por buprenor-fina [73, 114].Los efectos hemodinámicos producidos por la buprenorfi-na son moderados. En cambio, existen otros efectos secun-darios, que dependen de la dosis y que aparecen sobre todo

al aumentar las dosis por encima de 3 ó 6 µg/kg. Así, se handescrito:— una acción sedante central con somnolencia, a vecesimportante;— una acción euforizante muy neta, observándose a vecesefectos psicomotores idénticos a los que se describen con losfármacos antagonistas-agonistas clásicos: disforia, alucinacio-nes, excitación, vértigo, sensación de ebriedad;— náuseas y vómitos;— reducción del vaciado gástrico [222] y del tránsito intesti-nal. La buprenorfina aumenta la presión del colédoco [221].En cambio, la aparición de drogodependencia tras su admi-nistración crónica es muy poco frecuente.

• Efectos antagonistasLa buprenorfina es un fármaco con actividad antagonista.En el animal este efecto es equivalente al de la naloxona. Laúnica diferencia con éste último reside en la cronología delefecto. Su aparición con buprenorfina tarda más (1 horadespués de su administración por vía intramuscular), aun-que dura más (su duración de acción es 9 veces mayor quela de la naloxona) [54].


La posología habitual de la buprenorfina es de 0,3 mg por vía intramuscular, subcutánea o intravenosa y de 0,4 mg por vía sublingual, cada 8 horas.

Naloxona

Propiedades fisicoquímicas

Es muy liposoluble [110]. Su peso molecular es de 363,83 y supKa de 7,82.

Metabolismo

La naloxona se metaboliza rápidamente en el hígado, prin-cipalmente mediante glucuroconjugación.

Farmacocinética

La reducción de la concentración plasmática de la naloxo-

na (fracción de anhídrido carbónico contenido en el aireespirado) es muy rápida. Tras la administración por víaintravenosa de 0,4 mg, la vida media de la fase inicial de dis-tribución es de 4 minutos y la de la fase de eliminación es




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de 64 minutos. Se difunde fácilmente por los tejidos y lasconcentraciones en las estructuras cerebrales son entre 1015 veces más elevadas que las de la morfina. A diferencia dela morfina, la relación de concentraciones cerebrales/plas-máticas es muy superior a 1, siendo la reducción de la con-centración cerebral paralela a la de la concentración plas-mática [15].

Farmacodinámica

Propiedades propias

La naloxona no presenta los efectos propios de los agonis-tas-antagonistas en dosis habituales. Sin embargo, en ciertascondiciones de hiperestimulación de endomorfinas, puedeproducir un efecto antagonista en ausencia de administra-ción exógena de opiáceos (acupuntura, estímulos eléctricosde baja frecuencia, dolor dental, etc.).

Propiedades antagonistas

Administrada en dosis bajas (0,1 a 0,4 mg), por vía intrave-nosa o intramuscular, la naloxona antagoniza rápidamentelos efectos de los opiáceos. Su acción es máxima 2 minutosdespués de la inyección por vía intravenosa. La duración dela acción es corta: 45 minutos como máximo tras la admi-nistración de 0,4 mg/70 kg por vía intravenosa o 2 horas des-pués de su administración por vía intramuscular. Su efectose traduce por remisión de la analgesia, antagonismo de ladepresión respiratoria, inhibición de los efectos que provo-can bradicardia e hipertensión y disminución de la miosis.En el caso de la naloxona, este antagonismo a menudo seasocia a un fenómeno de overshoot, que se caracteriza porun despertar brusco con excitación, dolor, taquipnea,taquicardia e hipertensión arterial. Por esto, es necesariotitular la dosis de naloxona, diluyendo 0,4 mg en una

jeringa de 10 ml, a fin de antagonizar la depresión respira-toria sin eliminar el efecto analgésico. Los efectos hemodi-námicos se acompañan de un aumento del gasto cardíaco

y de las resistencias arteriales sistémicas, que dan lugar a unaumento del consumo de oxígeno miocárdico. Por ello,debe evitarse el empleo de este medicamento en el pacien-te con insuficiencia coronaria o cardíaca o en el paciente

hipertenso.

Aplicación clínica, presentación

La naloxona se utiliza para antagonizar la depresión respi-ratoria inducida por opiáceos. Esta acción se acompañainevitablemente de una pérdida del efecto analgésico. Parareducir la incidencia del dolor postoperatorio, la dosis ini-cial de naloxona se titula de la siguiente manera: se diluyen0,4 mg en una jeringa de 10 ml y se administra 1 ml de estasolución por vía intravenosa cada 3 minutos hasta que lafrecuencia respiratoria sea superior a 14 por minuto y laFECO2 inferior al 7 %. La vida media de eliminación de lanaloxona es muy inferior a la de todos los opiáceos ya cita-dos, lo cual supone el riesgo de que reaparezca la depre-sión respiratoria. Por ello, tras la administración de unadosis inicial eficaz (entre 0,05 mg y 0,3 mg), es precisoreforzar esta acción con la inyección intramuscular de unadosis idéntica, o con una infusión continua (3,3 µg/minu-to) de naloxona.

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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: CHAUVIN

M. – Pharmacologie des morphiniques et des antagonistes de la mor-

phine. – Encycl. Méd. Chir. (Elsevier, Paris-France), Anesthésie-Réa-

nimation, 36-371-A-10, 1995, 18 p.

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opiaceos y antagonistas

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