opciones terapéuticas en cáncer gástrico...

Coordinador Científico: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

Organizado por: Fundación para el progreso de la oncología en Cantabria, FUPOCAN

Dra Paula Jiménez Fonseca

Opciones terapéuticas en cáncer gástrico metastásico

INDICE

1. Dónde estamos: quimioterapia 1ª línea

2. Dónde estamos: trastuzumab 1ª línea

3. Hacia dónde vamos: fármacos antidiana y perfil molecular

4. Cuales han mostrado eficacia en líneas sucesivas:

antiangiogénicos

5. Qué ocurre en práctica clínica: registro AGAMENON

6. Conclusiones

1.1 Dónde estamos: quimioterapia 1ª línea

Platinos (Cisplatino/Oxaliplatino)

Taxanos

Fluoropirimidinas (5FU/Capecitabina/S-1)

Adriamicina Irinotecan

1. CF 2. XP 3. FOLFOX 4. CAPOX

10. FOLFIRI 5. DC

6. DCF 7. EOX 8. ECX 9. ECF

Sin estudio fase III

Respuestas: 25-46% SLP: 4-7 meses SG: 8.6-11.2 meses


Ensayo Fase

III

Autor Año N N, Países Rama Resp

(%)

SLP

(meses)

SG

(meses)

V325

Ajani JA

2007

445

16

E, NA, AP, SA

DCF

FP4w

37

25

5,6

3,7

9,2

8,6

ML 17032

Kang

YK

2009

316

12

E, NA, CA, SA,

AU

XP

FP3w

46

32

5,6

5,0

10,5

9,3

SPIRITS Koizumi

W

2008 305 1

Japan CS

S1

54

31

6,0

4,0 13

11

REAL-2

Cunning

ham E

2008

1002

1

UK

ECF

ECX

EOF

EOX

40,7

46,4

42,4

47,9

6,2

6,7

6,5

7,0

9,9

9,9

9,3

11,2

AIO

Al

Batran

SE

2008

220

2

GE, SUI FLO

FLP

34,8

24,5

5,8

3,9 10,7

8,8

ERROR METODOLÓGICO DE CONCEPTO: Estudio de NO-inferioridad Conclusions Capecitabine and oxaliplatin are as effective as fluorouracil and cisplatin, respectively, in patients with previously untreated esophagogastric cancer.


Ensayo

Fase III

Autor Año N N

Países

Rama Resp

(%)

mSLP

(m)

mSG

(m)

V325

Ajani JA

2007

445

16

E, NA, AP, SA

DCF

FP4w

37

25

5,6

3,7

9,2

8,6

ML 17032

Kang YK

2009

316

12

E, NA, CA, SA,

AU

XP

FP3w

46

32

5,6

5,0

10,5

9,3

SPIRITS Koizumi

W

2008 305 1

Japan CS

S1

54

31

6,0

4,0 13

11

REAL-2

Cunningh

am E

2008

1002

1

UK

ECF

ECX

EOF

EOX

40,7

46,4

42,4

47,9

6,2

6,7

6,5

7,0

9,9

9,9

9,3

11,2

Conclusions

To our knowledge, V325 is the first phase III trial to report clinical benefit in AGGEC

patients.

Clinical benefit was assessed beyond protocol-specific chemotherapy.

The addition of D to CF not only significantly improved clinical benefit but also

improved quality of life, time to progression, and overall survival compared with CF.

Platino + Fluoropirimidina

+ Anthraciclinas

Platino + Fluoropirimidina

1.5 ¿Aporta añadir un 3º fármaco?

1.6 ¿Aporta añadir un 3º fármaco? 0

.00

0.2

50

.50

0.7

51

.00

Pro

ba

bili

ty o

f su

rviv

al

0 12 24 36 48 60Months of follow up

Doublet Triplet

SG: 11.14 meses (IC95%, 9.60-12.68) vs.

9.60 meses (IC95%, 8.44-10.75).

HR: 0.77 (IC95%, 0.65-0.92) (p=0.004).

TOXICIDAD

Doblete Triplete

Total Grado 3-4 Total Grado 3-4

Anemia 59.6% 5.0% 68.8% 10.7%

Neutropenia 47.2% 18.1% 56.5% 30.1%

Neutropenia Febril 6.5% 10.4%

Hospitalización 22.6% 30.7%

Muertes tóxicas 0.6% 1.2%

JNCI J Natl Cancer Inst, 2016, Vol. 108, No. 10

CONCLUSIONS: Based on efficacy and toxicity, F-doublets FOx, FI, and FT are

preferred as 1-line treatment for AEGC compared with C-doublets, A-triplets, and

TCF. FOxT is the most promising triplet.

REFLEXIÓN SOBRE 1ª LÍNEA

En la actualidad HAY CONSENSO en afirmar que no existe consenso sobre la primera línea de quimioterapia en cánceres no susceptible de recibir trastuzumab.

El papel de las antraciclinas no ha podido confirmarse.

Los tripletes añaden TOXICIDAD y dudoso beneficio.

2ª línea: PACLITAXEL + RAMUCIRUMAB

1ª línea: PLATINO + FLUOROPIRIMIDINA No taxano por usarse en 2ª línea

¿? oxaliplatino pq su neuropatía podría condicionar el uso paclitaxel

FOLFIRI en no candidatos a cisplatino

INDICE





antiangiogénicos


6. Conclusiones

2.1. Trastuzumab en 1ª línea

2.2. Dónde estamos: trastuzumab 1ª línea

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

0

20

40

60

80

100

Months of follow up

Surv

ival pro

bability (

%)

Classification of centers by quartiles

Q1

Q2

Q3

Q4

N (%) Nº centros %HER2 no

estudiado

SG (IC 95%) HR (IC 95%)

Q1 416

(35.6%)

13 0% 10.67 (9.62-11.72) Referencia

Q2 188

(16.1%)

4 1-3% 10.28 (8.91-11.65) 1.04 (0.86-1.27)

Q3 251

(21.5%)

6 4-30% 9.98 (8.43-11.54) 1.13 (0.95-1.35)

Q4 315

(26.9%)

5 >30% 8.57 (7.44-10.67) 1.34 (1.13-1.59)

Comparaciones de SG:

Q1 vs. Q2 (P=0.642), Q1 vs. Q3 (P=0.381), Q1 vs. Q4 (P=0.001),

Q2 vs. Q3 (P=0.190), Q2 vs. Q4 (P=0.001),

Q3 vs. Q4 (P=0.034) .

2.3. Determinación HER2 impacto pronóstico

INDICE




4. Cuales han mostrado eficacia en líneas sucesivas: antiangiogénicos


6. Conclusiones

The Cancer Genoma Atlas (TCGA) proyect. Nature 2014

Inmunoterapia

Inmunoterapia

Dianas contra los amplicones

¿¿??

3.2. Dianas y fármacos

GRANITE x

SHINE x

RILOMET x

Panitumumab Cetuximab

REAL-3 x EXPAND x

BEVACIZUMAB

SORAFENIB

RAMUCIRUMAB

CETUXIMAB

PANITUMUMAB

ONARTUZUMAB

RILOTUMUMAB

AFLIBERCEPT

QUIMIOTERAPIA

CIS CAPE

CIS CAPE

FOLFOX6m

CIS CAPE

EOX

FOLFOX6m

ECX

FOLFOX6m

Othsu et al. J Clin Oncol. 2011 Oct 20;29(30):3968-76

Lordick et al. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):490-9.

Kang et al. Ann Oncol (2014) 25 (suppl_4): iv210

Yoon et al. Ann Oncol (2016) 27 (12): 2196-2203

Waddell et al. Lancet Oncol. 2013 Jun; 14(6): 481–489.

Shah et al. Oncologist. 2016 Sep;21(9):1085-90.

Cunningham et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 4000)

Enzinger et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 4)

ANTICUERPO

3.3. Estudios fase III: todos negativos

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21844504












https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3669518/











Especulemos sobre causas del fracaso

1. No se conoce la mejor QT 1ª línea: ECX: RILOMET-rilotumumab

EOX: REAL3- panitumumab

XP: EXPAND-cetuximab

FOLFOX: ramucirumab

2. Diferencias raciales: Asia

3. Cáncer esófago distal y UGE: otra entidad

4. Subselección no solo por marcador sino por tipo histológico: DIFUSOS ½ respuestas independientemente de QT

¿Objetivos ambiciosos para el tipo de cáncer y contexto?

¿TAXANOS?

REFLEXIÓN SOBRE DIANAS MOLECULARES

INDICE





antiangiogénicos


6. Conclusiones

4.1. Opciones terapéuticas en 2ª línea

Ramucirumab en 2ª línea: 2 estudios fase III positivos

Fuchs, Lancet 2014; Wilke, Lancet Oncol 2014

4.3. Opciones terapéuticas en 2ª línea

Brazo tratamiento RAM + PTX (N=327) Placebo + PTX (N=329)

TOXICIDAD Cualquier

Grado (%)

Grado ≥3

(82%)

Cualquier

Grado (%)

Grado ≥3

(63%)

Fatiga 56.9 11.9 43.8 5.5

Neutropenia

54.4

40.7

31.0

18.8

Neuropatía 45.9 8.3 36.2 4.6

Hipertension 25.1 14.7 5.8 2.7

Muertes por toxicidad 4 4.6

Ajuste dosis: - Ramucirumab vs Paclitaxel

Profilaxis con FSC-G

4.4. Manejo ramucirumab en 2ª línea

Fig. 5 Probability of being the best treatment over time

4.5. 3ª línea y sucesivas líneas: APATINIB


Apatinib: diana

Población: asiáticos

+ jóvenes

+ buen estado general

+ cirugía primario

+ poca carga tumoral

34%: > 2 LÍNEAS PREVIAS


Supervivencia

Apatinib: 6.5 (4.8-7.6)

Placebo: 4.7 (3.6-5.4)

HR 0.70 (0.53-0.93)

Supervivencia libre progresión

Apatinib: 2.6 (2.0-2.9)

Placebo: 1.8 (1.4-1.9)

HR 0.44 (0.33-0.59)


Actividad (+) ensayos fase III:

1. QT no usada 2ª línea: taxano,

irinotecan

2. Apatinib

Estudios negativos: 1. Panitumumab, Cetuximab

2. TDM1, lapatinib

3. Sunitinib, Sorafenib

4. Onartuzumab

5. Everolimus

6. Vismodegib

Estudios en marcha:

1. REGORAFENIB (fase III)

2. Anti-PD-1

3. Anti-CTLA-4

4. TAS102

Actividad limitada

↑ SG: 1-2 meses

Toxicidad G3-4

> 10-20%

REFLEXIÓN SOBRE 3ª y SUCESIVAS LÍNEAS

INDICE





antiangiogénicos


5. Nomograma 6. Lauren 7. Ancianos 8. Cirugía de metástasis 9. Score trombosis 10. 6 meses vs hasta progresión

0 25 50 75 100 125 150 175

La Paz

Central Asturias

Tenerife

Gregorio Marañon

Morales Meseguer

Ciudad Real

El Mar

Galdakao

Doce Octubre

Las Palmas

Ramón y Cajal

Navarra

Valdecilla

Elche

Son Espases

Virgen Rocío

Tecknon Barcelona

Reina Sofía

Clinic Barcelona

Miguel Servet

CUNs Reclutamiento: 01.06.2017

Pacientes

5.1. Registro nacional: 2318 pacientes en 3 años

www.agamenonstudy.com

C-Index, SCORES:

0.547 (95% CI, 0.53-0.57) RMH-I

0.570 (95% CI, 0.54-0.60) KCC-S

0.583 (95% CI, 0.55-0.61) SMC-I

0.673 (95% CI, 0.64-0.71)

http://www.iricom.es/prognostictools/agamenon/inicio.aspx Prognostic calculator based in AGAMENON gastric cancer registry

Lauren’s subtypes of advanced gastric cancer influence

survival and response to chemotherapy: Real-World

Data from the AGAMENON National Cancer Registry

Lancet Oncol. 2016;17(12):1697-708. Histopathological regression after neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, fluorouracil,

and leucovorin versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine in

patients with resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma

(FLOT4-AIO): results from the phase 2 part of a multicentre, open-label, randomised

phase 2/3 trial. Al-Batran.

Docetaxel: mejor esquema en subtipo intestinal

CONCLUSION: In this regard, our data support the hypothesis that histopathological

heterogeneity is reflected as specific sensitivity to different cytotoxics (Koizumi, 2008, 2014; Ajani,

2009; Boku, 2009; Narahara, 2011). Consequently, we believe it is important that future clinical trial

protocols with chemotherapy for AGC contemplate stratification by Lauren type.

Efficacy and safety of chemotherapy in elderly versus non-elderly patients with advanced gastric cancer: a real-world data, non-inferiority analysis Laura Visa, P Jimenez-Fonseca2, J Gallego3, R Hernández4, A Custodio5, M. Garrido6, A Viudez7, E Buxo8, I. Echavarria9, JM Cano10, I Macias11, M Mangas12,

E Martínez de Castro13, T García14, F Á Manceñido15, A Fernández Montes16, A Azkarate17, F Longo18, A Díaz19, C López20, A Hurtado21, P Cerdá22, R Serrano23, A

Gil-Negrete24, A Martín Carnicero25, P Pimentel26, A Ramchandani27, A Carmona-Bayonas28. On behalf of the AGAMENON Study Group.

CONCLUSION: In short, this study provides evidence (grade C) that the use of

chemotherapy regimens in the elderly is non-inferior in terms of OS with respect to

schedules used in younger patients, with comparable grade 3-4 toxicity, although this may be

due in part to small modifications or adaptations made ad hoc by medical oncologists when

administering treatments.

R e s p o n s e a s s e s s m e n t b y R E C I S T , %

0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 5 0 5 5 6 0

C o m p le te re s p o n s e

P artia l re s p o n s e

P ro g res s iv e d is eas e

S tab le d is eas e

7 0< 7 0

R e s p o n s e a s s e s s m e n t b y R E C I S T , %

0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 5 0 5 5 6 0

C o m p le te re s p o n s e

P artia l re s p o n s e

P ro g res s iv e d is eas e

S tab le d is eas e

7 0< 7 0

Impact of metastasis surgery on the survival of

patients with advanced gastric adenocarcinoma.

• Cirugía mejora SG: HR 0,57 (IC 95% 0,43-0,76)

• SG no resecados: 10,4 meses (IC 95%, 9,9-10,9) • SG en operados: 19,8 meses (IC 95%, 17,4-28,8)

• Tipo de tumores en que la cirugía incrementa más la SUPERVIVENCIA:

• HER2+

• Grado 1

• Localización de metástasis

• Ganglionares: única región

• Hepáticas: unilobares, <3

• Carcinomatosis peritoneal: Índice <10

• Cuándo: después de confirmarse respuesta a QT

• Quien:

• Jóvenes: <70 años

• ECOG: 0-1

• Ratio N/L: <4

1ª LÍNEA: SG: 11 meses SLP: 6-7 meses

2ª LÍNEA: SG: 9 meses SLP: 5 meses

3ª LÍNEA: SG: 6.5 meses SLP: 2.6 meses

QT

Ramucirumab

+ QT

Apatinib

Tratamiento cáncer gástrico avanzado

CONCLUSIÓN:

1ª línea

• Platino + Fluoropirimidina

• Si erbB2+: + Trastuzumab

• Si nec respuesta en intestinal: +docetaxel

• No platino: FOLFIRI

2ª línea

• Paclitaxel + Ramucirumab

• ECOG2: ramucirumab

• Si PE> 4 meses desde stop 1ª línea: reiniciar

3ª línea

• Apatinib • Inmunoterapia

• Regorafenib

Score pronóstico AGAMENON:

http://www.iricom.es/prognostictools/agamenon/inicio.aspx

Tratamiento cáncer gástrico avanzado

http://www.iricom.es/prognostictools/agamenon/inicio.aspx

opciones terapéuticas en cáncer gástrico...

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