Samenvatting OncologieOncologie van der Velde, 7e drukY. de Jong J. Biewenga 26-Feb-12

InhoudsopgaveHoofdstuk 1 [3-25], Fundamentele aspecten van kanker ................................................................................ 3 Hoofdstuk 6 [125-130], Klinische onderzoeksmethodologie in de oncologie ................................................... 7 Hoofdstuk 7 [131-136]. Chirurgisch-oncologische behandelingsprincipes ....................................................... 8 Hoofdstuk 15 [251-273], Tumoren van long, pleura en mediastinum ............................................................ 10 Hoofdstuk 17 [281-284], Maagcarcinoom .................................................................................................... 15 Hoofdstuk 25 [385-395], Tumoren van de urinewegen ................................................................................. 17 Blaascarcinoom ................................................................................................................................................. 17 Niercarcinoom................................................................................................................................................... 18 Prostaatcarcinoom ............................................................................................................................................ 19 Peniscarcinoom ................................................................................................................................................. 21 Hoofdstuk 26 [397-401], Kiemceltumoren van de testis ............................................................................... 22 Stadiring niercarcinoom............................................................................................................................. 24 Stadiring prostaatcarcinoom ...................................................................................................................... 25 Stadiring testiscarcinoom .......................................................................................................................... 26

Hoofdstuk 1 [3-25], Fundamentele aspecten van kankerDe differentiatie tussen een goedaardig (benigne) en kwaadaardig (maligne) gezwel is te maken aan de hand van karaktereigenschappen van de tumor. Overigens hoeft kanker niet een tastbaar gezwel te zijn; leukemie heeft doorgaans geen tumorhaarden. Een tumor is maligne wanneer het neiging tot infiltratie vertoont, zeldzame uitzonderingen (basalecellencarcinoom in de huid, gliomen in hersenen) daargelaten. Kenmerk Begrenzing (pseudo-)kapsel Groeiwijze Necrose Differentiatie Cel- of kernatypie Mitotische activiteit Groeisnelheid Benigne Scherp Frequent Expansief Laag Zelden Hoog Gering gering Maligne Onscherp, onregelmatig Zelden Infiltratief Hoog Frequent Matig tot slecht Sterk Hoog

De architectuur van een tumor is afhankelijk van de cel waaruit hij groeit. De nomenclatuur berust zich o.a. op deze begincellen, maar ook op de verdere architectuur (bijv. cysten, papillaire structuren, etc.). Een maligne tumor geeft morbiditeit en mortaliteit door zowel lokale infiltratie als metastasen; een benigne tumor kan door plaatselijke expansie eveneens ernstige situaties opleveren. Differentiatie Epitheliaal Klierweefsel Plaveiselcel Overgangscel Benigne Adenoom Papilloom Papilloom Maligne Adenocarcinoom Plaveiselcelcarcinoom Overgangscelcarcinoom liposarcoom Fibrosarcoom Rabdomyosarcoom Haemangiosarcoom Leukemie Maligne lymfoom Melanoom Neuroblastoom Glioblastoom

Mesenchymaal

Bij tumorgroei is het evenwicht tussen celafbraak en celaanmaak verstoord, waardoor er meer cellen worden gevormd dan er afgebroken worden. Het ontstaan van een tumor is zeer simplistisch terug te brengen op de volgende twee scenarios: - Het beschadigen van beschermende genen (tumorsuppressorgenen) - Het activeren van beschadigende genen (oncogenen) Dit kan door tal van exogene en endogene invloeden, waaronder carcinogenen (exogeen) en erfelijke belasting (endogeen). De delingssnelheid van een tumor blijft vrijwel gelijk. De massa van een tumor zal over de tijd exponentieel toenemen, verondersteld dat er sprake is van ideale groei en de tumorcellen voldoende bloedvoorziening krijgen. In realiteit is dit niet altijd het geval, en is er sprake van centrale necrose, waarbij er in de tumor ulcusvorming ontstaat. De grootte van een tumor neemt dus toe naarmate de celdelingen ongestoord door kunnen gaan. Echter, alvorens een tumor klinisch te detecteren is hebben er reeds vele delingen plaatsgevonden. De klinische detectiegrens van een tumor is ~ 0,5 cm, waarvoor er ongeveer 26 delingen nodig zijn geweest. Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 1 [3-25], Fundamentele aspecten van kanker 3

Vetcel Fibroblast Skeletspiercel Endotheel Bloedcel Lymfocyt Neuro-ectodermaal Pigmentcel Zenuwcel Gliacel

Lipoom Fibroom Rabdomyoom Hemangioom

Naevus Ganglioneuroom glioom

Maligne gezwellen kunnen infiltreren en metastaseren. Infiltreren (uitbreiding per continuitatem) kan resulteren in lymfogene metastasering, waarbij tumorcellen de lymfebanen betreden en haematogene metastasering, waarbij tumorcellen de bloedbaan betreden. Kennis van de locatie van de tumor en de (regionale) anatomie maakt het mogelijk om redelijk secuur te voorspellen hoe een tumor zal metastaseren. Grosso modo hebben gemetastaseerde tumoren een negatieve invloed op de prognose van de patint die, uitzonderingen daargelaten niet meer curatief behandeld kan worden. Verworven infiltratieve eigenschappen zorgen voor metastasering en lokale ingroei. Deze eigenschappen komen bij meerdere cellen fysiologisch voor, zoals bij granulocyten, macrofagen en lymfocyten tijdens een inflammatie. Alvorens een cel infiltreert, dienen er drie processen plaats te vinden: 1. Losraken van de cel uit het weefselverband (verminderde expressie van de adhesiemoleculen Ecadherine en integrinen) 2. Proteolyse van extracellulaire componenten (protease secretie als trypsine en cathepsine. Verder MMP 2 en MMP 9) 3. Migratie van de infiltratieve cel (verhoogde motiliteit door autocrine motility factors) Afhankelijk van de regionale anatomie zal er haematogene of lymfogene metastase plaatsvinden. Lymfogene metastasering kan eveneens resulteren in haematogene metastasering. Buikorganen welke draineren in de v. portae zullen levermetastasen veroorzaken; perifere venen die via de v. cava draineren zullen longmetastasen veroorzaken. Primaire tumoren in de long kunnen in principe vrijwel elk orgaan bereiken. Overigens is de lokalisatie va een metastase niet altijd zoals te verwachten op basis van de anatomie. Zo kunnen tumorcellen soms een capillair netwerk passeren zonder te metastaseren, waardoor de metastase in andere organen dan verwacht te vinden zijn. Afhankelijk van lokaal geproduceerde groeifactoren heeft een tumor een grotere kans op succesvolle metastasering (seed and soil theorie). De schildwachtersklier is de eerste klier die besmet raakt met tumorcellen; het is dus de klier die in directe lymfogene verbinding staat met de tumor. Het vinden van deze klier tijdens resectie kan vergemakkelijkt worden door een radioactieve of fluorescente stof in de tumor te injecteren en daarna beeldvormende diagnostiek toe te passen. De migratie van een kankercel is een selectief proces; slechts weinig tumorcellen slagen er in succesvol te metastaseren. Circulerende tumorcellen in het bloed zijn derhalve niet prognostisch voor een infaust verloop, al is de kans op micro-metastasen wel groot. Voor het succesvol hechten van een tumorcel in het endotheel is o.a. het coagulatiesysteem nodig, welk resulteert in een netwerk van fibrine, trombocyten en ontstekingscellen. Het toedienen van anti-coagulantia kunnen het aantal metastasen verminderen. Overigens komt het ook voor dat metastasen langdurig latent aanwezig zijn in perifeer weefsel (dormant metastasen) en pas na een aantal jaar voor metastasering zorgen. Voor het ontstaan van kanker (carcinogenese) zijn meerdere stappen nodig, zowel genetische als omgevingsfactoren dragen bij aan dit proces. Een beschadiging van een cel of groep cellen zorgt er doorgaans voor dat deze in apoptose gaan, echter, het is ook mogelijk dat ze genitieerd worden. Dit houdt in, dat er veranderingen in de cel ontstaan en blijven bestaan, waarna de cel pre-maligne wordt. De laatste stap in de carcinogenese is de promotie, waarbij de cel van pre-maligne maligne wordt. We onderscheiden dus meerdere initiatoren, die de cel voorbereiden op maligne ontaarding en een promotiestap, waarbij de cel daadwerkelijk maligne wordt. Initiatoren kunnen ook promotorwerking hebben. De veranderingen op genetisch niveau kunnen morfologische veranderingen teweeg brengen, zoals bijv. metaplasie. Metaplasie, dysplasie en carcinoma in situ (CIS) zijn voorstadia van maligne ontaarding.

Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 1 [3-25], Fundamentele aspecten van kanker

4

Familiaire predispositie voor maligniteiten kan verklaard worden met de hypothesis van Knudson, waarbij een cel gevoeliger is voor maligne ontaarding dan een gezonde cel. In nevenstaande afbeelding is het bovenstaande chromosomenpaar van een gezond individu. In het geval van een beschadiging (hit), welke latent aanwezig blijft zal de cel zich nog niet maligne ontaarden. Echter, als een tweede hit plaats vindt, vormt zich een maligniteit. De kans op carcinogenese is echter groter als er familiair al een gendefect bestaat; de eerste hit heeft al plaats gevonden. Wanneer er nu een (eerste) hit plaats vindt, is er al sprake van maligne ontaarding. In werkelijkheid zijn er meerdere hits nodig alvorens er een tumorgroei ontstaat. Verscheidene carcinogene stoffen zijn bekend, grotendeels door epidemiologisch onderzoek. Het zoeken naar carcinogenen in het menselijk milieu en het elimineren ervan vormt een belangrijk deel van de kankerpreventie. Men verdeelt carcinogenen onder in directe en indirecte carcinogenen, waarvan de laatste groep het grootst is. Directe carcinogenen kunnen, zonder omzetting in het lichaam kanker veroorzaken, indirecte carcinogenen dienen omgezet te worden. Carcinogenen kunnen zowel chemisch als natuurlijk zijn, worden grotendeels exogeen geproduceerd, maar kunnen ook endogeen geproduceerd worden. Carcinogenese kan ook fysische oorzaken hebben, waarbij gedacht moet worden aan (ioniserende) straling. De werking van straling op carcinogenese is nog niet volledig bekend, maar inductie van mutatie in het DNA speelt hierbij een belangrijke rol. Verder zijn er biologische oorzaken voor kanker, zowel parasitair als viraal. Voorbeelden van parasitaire oorzaken zijn schistosoma haematobium en Helicobacter pylori, welke respectievelijk voor urotheelcelcarcinoom en maagcarcinoom en lymfoom kunnen veroorzaken. Virale veroorzakers van kanker zijn het Rous-sarcoomvirus (RSV), hepatitis B en hepatitis C virussen (HBV, HCV) en humaan papilloma virus (HPV). Een virus kan pas oncogene activiteit hebben, als het DNA veranderd kan worden. Voor DNA virussen is dit geen probleem, RNA virussen zullen echter reverse RNA-transcriptase tot expressie moeten brengen. De grootste groep oncogene virussen zijn RNA virussen. In de carcinogenese worden vier gensoorten onderscheiden: - Oncogenen zijn gemuteerde genen die (ongemuteerd) invloed zouden hebben op celdeling en apoptose. Oncogenen zijn gemuteerde proto-oncogenen. Activiteit van oncogenen kan leiden tot overexpressie van groeifactoren of anti-apoptotische eiwitten. Oncogene mutaties erven dominant over. Voor de mutatie van een proto-oncogen zijn vier mechanismen gedentificeerd: 1. Genamplificatie; een situatie waarbij er overexpressie van oncogenen in een chromosoom aanwezig is. 2. Chromosomale translocatie; een situatie waarbij een chromosomale verandering zorgt voor overexpressie van een nieuw ontstaan gen. 3. Puntmutatie; een situatie waarbij er in een proto-oncogen een puntmutatie met een gain of function effect optreedt. 4. Virale infectie; een situatie waarbij er een stuk viraal DNA gencorporeerd wordt. Het kan zijn dat het virale DNA oncogeen is; het kan ook zijn dat de nieuwe DNA-sequentie oncogeen wordt. - Tumorsuppressiegenen zijn genen die de expressie van oncogenen onderdrukken. Mutaties in een tumorsuppressiegen kan resulteren in maligne ontwikkelingen; de kans er op wordt in ieder geval groter. Mutaties in tumorsuppressiegenen erven recessief over. - DNA-herstellende genen zijn o.a. excision repair genen, mismatch repair genen, etc. Deze genen voeren herstel uit aan beschadigd DNA. Wanneer er een mutatie in deze genen optreedt, zal de integriteit van het DNA minder worden, wat de kans op een oncogene mutatie verhoogt. Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 1 [3-25], Fundamentele aspecten van kanker 5

-

Telomerase is een enzym dat telomeren op lengte houdt na celdeling. Kankercellen vertonen bijna onbeperkt delingsvermogen, in tegenstelling tot normale lichaamscellen. Het aantal celdelingen kan afhankelijk zijn van de lengte van de telomeren, welke na elke celdeling afneemt. Het in stand houden van telomeren zou een mogelijke verklaring voor het onbeperkte delingsvermogen kunnen zijn.

Voor de overleving van een maligne groep cellen is voldoende zuurstof en voedingstof nodig. Angiogenese in en rond de tumor is essentieel om aan deze vraag te voldoen. Het lijkt er op dat tumorcellen signaalstoffen afgeven die ontstaan bij ischemie, wat angiogenese initieert. Wanneer aan deze vraag wordt voldaan, kan de tumor betrekkelijk ongestoord in grootte toenemen. Tumoren ontstaan vanuit n cel, de tumorstamcel welke zich deelt tot er een monoclonale celpopulatie ontstaat. Echter, vanwege chromosomale instabiliteit zal de mate van differentiatie in een tumor verschillen. Algemeen kan gesteld worden dat een afname in differentiatie een agressievere tumor ten gevolge zal hebben. Ongedifferentieerde tumorcellen zijn ook minder gevoelig voor endogene en exogene signalen, wat de behandeling bemoeilijkt. Dit proces wordt tumorprogressie genoemd. Hormonen hebben invloed op de carcinogenese. Ze maken de cel gevoeliger voor de invloed van bijvoorbeeld virussen of (chemische) carcinogenen. Het is mogelijk dat hormonen een promoting effect hebben. Behandeling kan bestaan uit het verwijderen van hormoonproducerende organen, of uit het toedienen van hormonen die een negatieve feedback hebben op de hormoonproductie. Ondanks dat een tumor uit endogeen weefsel ontstaat, kunnen er antilichamen tegen gevormd worden. Dit kan ervoor zorgen dat de tumor niet implanteert (tumor associated transplant antigen, TATA). Dit is deels te verklaren door de exogene factoren die in de carcinogenese een rol spelen; het is goed denkbaar dat virale oppervlakteantigenen tot expressie komen in de tumor en als antigenen herkend worden. In sommige gevallen is het mogelijk vaccins te maken die een dergelijke tumor kunnen voorkomen. Ook is het mogelijk dat een tot expressie gekomen eiwit van een andere structuur is dan wordt herkend door het immuunsysteem, met een afweerreactie als gevolg. Bij sommige vormen van kanker kan de behandeling bestaan uit het toedienen van BCG, welk een afweerreactie veroorzaakt die aspecifiek ook tegen de tumor gericht is.

Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 1 [3-25], Fundamentele aspecten van kanker

6

Hoofdstuk 6 [125-130], Klinische onderzoeksmethodologie in de oncologieOndanks vooruitgang in het onderzoek naar kanker overlijdt nog altijd 55% van de patinten binnen vijf jaar. Behandeling van kanker bestaat veelal nog uit mutilerende behandelingen als amputaties en blijvende chirurgische littekens. Het primaire doel van een behandeling is het verbeteren van de overleving, echter, de focus moet ook liggen op het voorkomen en behandelen van bijwerkingen. Evidence based medicine is gebaseerd op het stelselmatig en systematisch onderzoeken van methoden die hierin voordeel kunnen bieden. Voor het bepalen van bewijskracht van een methode hanteert men de volgende niveaus: Niveau Ia Verschillende goed ontworpen, gerandomiseerde fase-III-onderzoeken met voldoende patinten. Meta-analyse van verschillende goed onderworpen, gerandomiseerde fase-III onderzoeken van voldoende grootte. Tenminste n gerandomiseerd fase-III-onderzoek van voldoende grootte Verschillende gerandomiseerde onderzoeken van geringe grootte. Verschillende goed ontworpen fase-II-onderzoeken. En goed ontworpen fase-II-onderzoek. Serie van casustische gevallen of klinische voorbeelden.

Niveau Ib

Niveau IIa Niveau IIb Niveau III Niveau IV Niveau V

Medisch onderzoek is verdeeld in vier fasen: - Preklinisch onderzoek, waar met veelbelovende (nieuwe) farmacologische stoffen wordt gexperimenteerd op proefdieren. Preklinisch onderzoek kan niet zonder meer gextrapoleerd worden op mensen, maar dient gefraseerd uitgevoerd te worden op kleine groepen mensen. Ongeveer 1/1000 stoffen bereiken fase-I-onderzoek. - Fase-I-onderzoek is vooral gericht op het bepalen van de (maximale) dosis, de eventuele bijwerkingen en de farmacologische eigenschappen van de nieuwe stof. Doorgaans wordt een fase-I-onderzoek op patinten met gemetastaseerde ziekte die niet meer te controleren is, uitgevoerd. Vanwege ernstig toxische eigenschappen van de medicamenten is het niet ethisch deze op gezonde proefpersonen uit te testen. Indien bekend is dat de toxische eigenschappen meevallen, is het mogelijk dit onderzoek op gezonde proefpersonen uit te voeren. De groep deelnemers aan fase-I-onderzoek is klein, ongeveer 40 patinten. - Fase-II-onderzoek wordt uitgevoerd om te bepalen of het nieuwe middel therapeutisch effect heeft. Door het middel bij diverse soorten kanker te toetsen, en het resultaat te bepalen (tumorregressie, tumorprogressie, remissie, partile remissie, etc.). De grote van de patinten populatie is afhankelijk van het aantal tumortypes dat wordt onderzocht, maar varieert van 15-40 patinten per tumortype. Doorgaans neemt men vijf tot even tumortypes. - Fase-III-onderzoek bepaalt of er verschil is tussen de nieuwe en bestaande therapeutica. Door middel van randomisatie vergelijkt men bij grote groepen patinten het nieuwe middel met oudere, bekende middelen. Ethisch kan het moeilijk zijn een patint in een bepaalde groep te randomiseren. Zo weet de arts welke behandeling zijn patint nodig heeft, en weet hij niet wat de nieuwe, onbekende behandeling zal bieden. Er zijn drie situaties te noemen waarbij het voordelig kan zijn voor de patint om te participeren aan onderzoek: 1. De huidige behandeling is ineffectief, en experimentele therapie kan uitkomst bieden 2. De huidige behandeling geeft slechts matig resultaat, of de prognose is slecht 3. Er is hoop dat de nieuwe behandeling beter resultaat geeft dan de standaardbehandeling, die overigens ook goede resultaten geeft. Ter controle van dit alles is de medisch-ethische commissie ingesteld welk controleert of het onderzoek gerechtvaardigd is, of patinten informed consent geven en ter bescherming van de arts die hierdoor een deel van de verantwoordelijkheid kan weggeven. Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 6 [125-130], Klinische onderzoeksmethodologie in de oncologie 7

Hoofdstuk 7 [131-136]. Chirurgisch-oncologische behandelingsprincipesVanwege de consequenties die het stadium van een tumor kan hebben op de behandeling is het essentieel dit stadium goed in te schatten. Dit kan op verschillende manieren, waaronder beeldvormende diagnostiek, anamnese, lichamelijk onderzoek, maar ook duur pathologische analyse van de tumor. Voor een pathologische stadiring van de tumor zijn cellen of celweefsels nodig, welke met een cytologische punctie of biopsie verkregen kunnen worden. Voorafgaand aan de biopsie dient het niet invasieve onderzoek afgerond te zijn. Het aspireren van enkele cellen noemt men een cytologische punctie, welk weliswaar een snelle diagnose kan geven maar onvoldoende beeld over de histologie. Bij een incisie-, tang-, pons-, dikkenaaldbiopsie of curettage wordt het weefsel in zijn context verwijderd waardoor een histologische analyse mogelijk is. Bij een excisiebiopsie wordt de gehele tumor verwijderd en daarna geanalyseerd. Endoscopisch kan men ook een biopsie uitvoeren, al dan niet echogeleid. Het risico bij een punctie of biopsie is het ontstaan van iatrogene metastasen, waar in de behandeling rekening mee moet worden gehouden. Chirurgisch ingrijpen is bij vele soorten tumoren de eerste behandelingskeus, zelfs als er sprake is van een niet curabele tumor. Indien het nodig is de tumor voor de operatie te downstagen met radio- of chemotherapie spreekt men van adjuvante chirurgie. Onder curatieve chirurgie wordt verstaan de chirurgische resectie van een kwaadaardige tumor, waarbij ten tijde van de chirurgische resectie geen aanwijzingen zijn voor metastasen op afstand, en waarbij de tumor en het eventuele lymfedrainagegebied radicaal verwijderd kunnen worden. Het is van belang dat er geen tumorresten achter blijven (schone snijranden) en dat er geen iatrogene metastasen optreden (tumorspill). Een dergelijke curatieve, geslaagde operatie is een R0-resectie. Bij een R1-resectie is er microscopisch tumorweefsel achtergebleven, bij een R2-resectie is er macroscopisch tumorweefsel achtergebleven. - R0-resectie curatieve ingreep - R1-resectie microscopisch tumorweefsel achtergebleven - R2-resectie macroscopisch tumorweefsel achtergebleven Bij een (uitgebreid) gemetastaseerde tumor kan chirurgisch ingrijpen geen curatie meer bieden. Het is echter wel mogelijk om met chirurgisch ingrijpen klachten te voorkomen en de kwaliteit van leven te verbeteren, de palliatieve chirurgie. Ter voorkoming van metastasering tijdens manipulatie van de tumor kan het nodig zijn efferente bloed- en lymfebanen af te klemmen. Het is mogelijk dat tumoren angiogenese factoren produceren, of juist de productie ervan remmen. Resectie van een tumor kan respectievelijk de kans op metastasen verkleinen dan wel vergroten, omdat de mate van angiogenese een belangrijke invloed heeft op de kans op metastasering. Bij familiaire tumoren of familiaire predispositie kan men besluiten profylactische chirurgie uit te voeren. De kans op mutilatie is kleiner, aangezien er geen ruime resectieranden meegenomen hoeven te worden. Minimaal invasieve chirurgie vindt tegenwoordig meer plaats in de diagnostiek en behandeling van kanker. Er zijn drie vormen van minimaal invasieve chirurgie: 1. Endoscopische chirurgie, met name bij de tractus gastro-intestinalis, respiratorius en urogenitalis. Deze vorm van chirurgie leent zich uitstekend voor het nemen van biopten en het leveren van palliatieve zorg zoals het plaatsen van stents. 2. Laparoscopische chirurgie wordt met name uitgevoerd voor het stadiren en behandelen van benigne tumoren. Een belangrijke complicatie van laparoscopische chirurgie is het optreden van entmetastasen bij de locatie waar de instrumenten het lichaam in komen (poortmetastasen). 3. Schildwachtklierbiopsie is een methode waarbij een blauwe kleurstof in de tumor genjecteerd wordt, waardoor de efferente lymfebanen zichtbaar worden. Doorgaans is het zo, dat een tumor eerst regionaal metastaseert en pas later andere lymfebanen bereikt. De sentinel lymfe node zal blauw aankleuren, waarna er een biopsie van genomen kan worden. Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 7 [131-136]. Chirurgisch-oncologische behandelingsprincipes 8

Metastasering kan haematogeen of lymfogeen, waarbij de laatste een betere prognose heeft. Wanneer een metastase gediagnostiseerd wordt tegelijk met de primaire tumor spreekt men van een synchrone metastasering, wanneer het tijdens de follow-up ontdekt wordt is het een metachrone metastase. Debulking-chirurgie is een vorm van chirurgie waarbij men probeert de grootte van de tumor terug te brengen naar microscopische proporties. Hierna volgt een intraperitoneale chemotherapeutische behandeling plaats, zo nodig gevolgd door een tweede laparotomische operatie om het effect te monitoren. Hierbij kunnen eventueel residuale tumoren worden verwijderd. Om chemotherapie eenvoudig toe te dienen aan een patint kan men een VAP (venous access port) aanbrengen. Dit is een katheter welk vanuit de thoraxwand naar de v. subclavia loopt. Via deze poort kan men een patint eveneens hydreren. Men kan chemotherapie ook regionaal toedienen, om systemische toxiciteit te minimaliseren. Deze vorm van therapie is niet veelvoorkomend, omdat niet veel tumoren regionaal behandeld kunnen worden. Voorbeelden zijn intra-arterile perfusie, intravesicale-, intrathecale- of intraperitoneale chemotherapie. Bij gevorderde kanker kunnen levensbedreigende situaties ontstaan, zoals ulceraties, bloedingen, perforaties, obstructies, etc. Dit kan zowel de eerste presentatie van een maligniteit zijn als een complicatie bij een bekende patint. De mortaliteit en morbiditeit bij dergelijke acute ingrepen is hoog. Complicaties kunnen het gevolg zijn van een oncologische behandeling, waarbij bijv. gedacht moet worden aan bestralingsenteritis van het intestinale systeem. Deze complicaties hoeven niet per se direct na bestraling plaats te vinden, maar kunnen zich na enige jaren als nog presenteren.

Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 7 [131-136]. Chirurgisch-oncologische behandelingsprincipes

9

Hoofdstuk 15 [251-273], Tumoren van long, pleura en mediastinumSamen met het mammacarcinoom is de longcarcinoom de meest voorkomende en eveneens fatale tumor. De incidentie in Nederland is ongeveer 80/100 000 mannen en 27/ 100 000 vrouwen (2000). De incidentie van mannen toont een dalende trend, bij vrouwen een stijgende. Het verband tussen roken en longcarcinoom is al lang bekend. Ongeveer 10-20% van de rokende mensen ontwikkelt longcarcinoom. Vanwege de overige 80% die dat niet ontwikkelt, neemt men aan dat er een zekere predispositie bestaat voor het ontwikkelen van longkanker. Ook de blootstelling aan potentile carcinogenen speelt hierin een rol; een persoon die beroepsmatig in aanraking komt met bijv. radon, arsenicum, beryllium, etc. heeft een veel groter risico op het ontstaan van longcarcinoom. Sigarettenrook bevat lipofiele toxische stoffen, welke het celmembraan eenvoudig kunnen passeren. Deze stoffen worden intracellulair via het CYP-450 systeem omgezet in carcinogenen. De carcinogenen kunnen gedetoxificeert worden door enzymsystemen zoals glutathion-S-transferasen, waarna de inactieve carcinogenen de cel uit getransporteerd kunnen worden. Verondersteld wordt, dat deze carcinogenen binden aan het DNA, wat vervolgens door DNA-herstel enzymen uit het DNA verwijderd wordt. Een fout in dit herstellen kan leiden tot een mutatie. Een hypothese is, dat er tenminste drie oorzaken kunnen zijn voor het ontstaan van longcarcinoom: - (te) hoge activiteit van CYP-450, waardoor er meer carcinogenen ontstaan - (te) lage activiteit van detoxificatie-enzymen, waardoor er te veel carcinogenen actief blijven - Een mutatie in het DNA-herstel mechanisme, waardoor er meer mutaties ontstaan Een voorstadium van longcarcinoom is de aanwezigheid van metaplasie. Tot op zekere hoogte is metaplasie een reversibel proces, maar wanneer er sprake is van ernstige dysplasie kan dit tot carcinogene progressie leiden. De beste preventie voor longcarcinoom is het vroegtijdig stoppen met roken. Door deze vorm van primaire preventie neemt de kans weliswaar af, maar wordt niet meer gelijk aan een persoon die nooit gerookt heeft. Secondaire preventie d.m.v. rntgenfotos blijkt niet effectief te zijn, gezien de hoge detectiegrens. Cytologische screening blijkt wel enig effect te hebben. Het screenen d.m.v. tumorgerelateerde mutaties bij en lage dosis spiraal-CT lijkt toekomst te hebben. Longcarcinomen worden histologische geclassificeerd volgens de best gedifferentieerde componenten, en gegradeerd volgens de slechtst gedifferentieerde componenten. Vaak zijn longcarcinomen histologisch heterogeen, wat invloed heeft op de classificatie. De definitieve classificatie is dan ook na chirurgische resectie. Voor de behandeling en prognose is het van belang te bepalen met welke tumor de patint te maken heeft. Onderscheid wordt gemaakt aan de hand van histologie, verkregen bij endoscopische biopten. De volgende carcinomen worden onderscheiden: - Small cell lung carcinoma (SCLC); een agressieve, snel metastaserende tumor die doorgaans centraal gelegen is. De tumor reageert doorgaans goed op chemotherapie, in tegenstelling tot NSCLC. - Non-small cell lung carcinoma (NSCLC) o Plaveiselcelcarcinoom; de grootste groep longcarcinomen. Doorgaans centraal gelokaliseerd, al neemt de perifere lokalisatie toe. De tumor kenmerkt zich door hoornvorming en/of celbruggen. o Adenocarcinoom; doorgaans een perifeer gelegen carcinoom. Een variant is het bronchioloalveolair carcinoom (BAC), welk strikt genomen een carcinoma in situ is. Een BAC heeft een betere prognose dan een adenocarcinoom. o Adenosquameus carcinoom; een combinatie van plaveiselcelcarcinoom met adenocarcinoom. De behandeling is gelijk aan die van adenocarcinomen of plaveiselcarcinomen.

Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 15 [251-273], Tumoren van long, pleura en mediastinum

10

o

o o

Grootcellig carcinoom; een ongedifferentieerd carcinoom met veel mitotische figuren en centrale necrose. De tumor kan neuro-endocriene activiteit hebben, wat de prognose verslechtert. De prognose is overigens ongeveer gelijk aan SCLC. Carcinomen met pleomorfe, sarcomatode of sarcomateuze elementen. Deze groep tumoren lijkt op sarcomen, maar kan andere tumorkenmerken bevatten. Carcinodtumor is verdeeld in een typische carcinod en een atypische variant. Respectievelijk bevat de eerste weinig mitotische figuren en geen necrose, terwijl de laatste juist wel veel mitotische figuren met necrose heeft. Atypische carcinod tumoren hebben een slechtere prognose.

Er worden drie pre-invasieve laesies herkend: 1. Squameuze dysplasie, CIS. Kan het stadium na metaplasie zijn. 2. Atypische adenomateuze hyperplasie. Een focale laesie, kleiner dan 5 mm, soms als nevenbevinding gevonden in een resectiepreparaat. 3. Diffuse idiopathische pulmonale neuro-endocriene celhyperplasie (DIPNECH). Een zeer zeldzaam beeld waarbij er proliferatie is van de neuro-endocriene cellen. De symptomen van een longcarcinoom kunnen erg vaag zijn en pas manifest worden in een laat stadium van de ziekte. Een patint kan zich presenteren met: - Hoesten - Gewichtsverlies - Dyspnoe - Pijn - Haemoptoe - Syndroom van Horner (ptosis en miosis) - Vena cava syndroom - Hese stem (n. laryngeus recurrens) - Trommelstokvingers Bij een SCLC moet men beducht zijn op een paraneoplastisch syndroom. Voor een stadiringsonderzoek kan men non-invasief en invasief te werk gaan. Non-invasieve methoden zijn o.a.: - Sputumonderzoek, waarna cytologie uitgevoerd wordt teneinde met enige zekerheid te stellen dat iemand een bronchuscarcinoom heeft. Dit onderzoek wordt vaak gekozen bij patinten die geen invasief onderzoek kunnen ondergaan. De sensitiviteit is echter vrij laag, het kan weliswaar verbeterd worden door het onderzoek te herhalen, maar veel hoger dan 60% wordt het niet. De sensitiviteit is afhankelijk van de grootte van de tumor en de locatie; hoe groter en centraler, hoe hoger de sensitiviteit. - Rntgenonderzoek is vanouds een van de meest gebruikte initile onderzoeken bij het diagnosticeren van longcarcinoom. Twee derde van de tumoren bevindt zich in een van beide bovenkwabben, met name rechtszijdig. Het is niet goed mogelijk om pathologie in het mediastinum te bepalen, ook is het soms niet eenvoudig onderscheid te maken tussen een primaire tumor en een metastase. Om dit te beoordelen is een CT-thorax nodig. - Computertomografie (CT) is sensitiever voor het bepalen van ingroei, positieve lymfeklieren, metastasen, e.d. dan een x-thorax. Aanvullend onderzoek is nodig bij in volgende situaties: o Tumoren in de linker bovenkwab o Adenocarcinomen o Centraal gelegen T3 tumor - Magnetic resonance imaging (MRI) kan ingroei in weke delen beter beoordelen dan CT. Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 15 [251-273], Tumoren van long, pleura en mediastinum 11

Positronemissietomografie (PET) visualiseert het metabolisme van de tumor door radioactief glucose te injecteren. Tumorcellen hebben een verhoogde metabolisatie waardoor deze dus meer glucose op zullen nemen dan omliggend weefsel. Granulomata en infecties zullen voor eenzelfde beeld kunnen zorgen als een tumor. Gezien het lage percentage fout-negatieven is het verantwoord om bij een negatieve PET-scan een expectatief beleid uit te voeren. Een positieve scan noopt tot verdere diagnostiek. Aangezien de hersenen een hoog glucosemetabolisme hebben, is het niet mogelijk hersenmetastasen aan te tonen met een PET-scan. Invasieve methoden zijn: - Bronchoscopie heeft de mogelijkheid de tumor lokaal te visualiseren en eveneens biopten te nemen. Bij centraal gelegen carcinomen is bronchoscopie sensitiever dan perifeer gelegen tumoren. Met endo-echo apparatuur is het mogelijk infiltratie van de tumor te visualiseren. - Transthoracale punctie gebruikt men als het niet mogelijk is om op andere wijze aan histologisch of cytologisch materiaal te komen, maar er wel noodzaak voor is. De sensitiviteit is betrekkelijk hoog, maar de negatief voorspellende waarde ook. Een belangrijke complicatie is pneumothorax. Haemoptoe komt ook voor. - Mediastinoscopie is een methode waarbij een incisie gemaakt wordt ter hoogte van de basis van de hals. Hierna wordt het gebied boven de tracheastomp vrijgeprepareerd, waarna de mediastinoscoop kan worden gentroduceerd. Hierna kunnen biopten genomen worden van lymfeklieren. - Oesofagusechografie gebruikt men om mediastinale lymfeklieren te stadiren. Het is mogelijk transoesofageale biopten te nemen. Het is ook mogelijk om (de mate van) ingroei te bestuderen. - Pleurapunctie kan men uitvoeren bij patinten met pleuravocht. Aangezien maligne cellen in dit vocht kunnen wijzen op pleuritis carcinomatosa (wat een slechte prognose heeft), dient dit goed onderzocht te worden. - Video-assisted thoracic suergery (VATS) is een endoscopische exploratie van de pleuraholte na het aanleggen van een pneumothorax. Verscheidene diagnostische en curatieve behandelingen zijn mogelijk, zoals het biopten nemen van lymfeklieren en het resecteren van longnoduli. Diagnostiek van longcarcinoom bestaat basaal uit drie stappen: 1. Anamnese, lichamelijk onderzoek, een thoraxfoto en laboratoriumonderzoek 2. Aanvullend onderzoek naar bevindingen uit stap 1 3. Aanvullend, niet-invasief onderzoek bij patinten zonder metastasen. SCLC is berucht voor het paraneoplastisch syndroom, waarbij de tumor endocriene activiteit vertoont. O.a. kan er sprake zijn van inadequate ADH secretie (syndrome of inadequate ADH secretion, SIADH), waarbij een hyponatrimie ontstaat. Een hypercalcimie kan het gevolg zijn van PTHrP (PTH related protein), maar ook van botmetastasen. Er dient gezocht te worden naar metastaseringsstigmata, zoals hepatomegalie, pijnklachten, gewichtsverlies, palpabele massas, etc. De behandeling van longcarcinoom is complex, en afhankelijk van de histologie en het stadium. Een NSCLC in stadium I II, of een T3 kan chirurgisch behandeld worden. Hierbij wordt een lobectomie van n of meerdere lobben uitgevoerd, inclusief radicale mediastinale lymfeklierdissectie. Een > stadium II, T4 of N2/N3 is inoperabel. Het pre-operatief verkeerd inschatten van de mogelijkheid tot curatie kan de kans op verminderde kwaliteit van leven vergroten, terwijl er geen of zelfs minder overlevingsvoordeel is. Alvorens te opereren dient de functionaliteit van de long te worden onderzocht, d.m.v.: - Spirometrie - Diffusiecapaciteitsmeting - Inspanningsonderzoek met ECG, VO2 meting en bloedgassen - VQ scan

-

Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 15 [251-273], Tumoren van long, pleura en mediastinum

12

De top drie postoperatieve complicaties zijn: 1. Pneumonie / respiratoire insufficintie 2. Myocardinfarct 3. Empyema thoracis / bronchopleurale fistels Hernieuwde tumorgroei is vaak extrathoracaal gelokaliseerd, en waarschijnlijk het gevolg van micrometastasen. Ook is het mogelijk dat een patint een tweede tumor ontwikkelt. De kans hierop is groter bij rokende patinten dan niet-rokende patinten. Patinten die in opzet curatief behandeld kunnen worden (NSCLC stadium I-II, T3) maar niet operabel zijn vanwege comorbiditeit of andere redenen kunnen bestraald worden. Aangezien deze patinten vanwege hun slechte toestand niet altijd correct gebiopseerd kunnen worden, kan het voorkomen dat benigne aandoeningen bestraald wordt. De behandeling bestaat uit het bestralen met 60 Gy, verdeeld over dertig dagen; twee Gy per dag. Het is ook mogelijk om twee maal per dag een korte, hoge dosis toe te dienen (hyperfractioneren). Een niet operabele stadium III NSCLC kan eveneens bestraald worden, zowel met palliatie als doel dan wel locoregionale tumorcontrole. Indien de stadium III NSCLC wel geopereerd kan worden, kan adjuvante radiotherapie een rol spelen. Het verbetert de overleving niet, maar lijkt een gunstig effect te hebben op het optreden van locoregionale recidieven. Neo-adjuvante bestraling kan gebruikt worden als de tumor een moeilijke resectie lijkt te geven (downstaging). In palliatieve setting kan brachytherapie uitgevoerd worden, bijvoorbeeld om een dreigende atelectase te voorkomen bij compressie van een bronchus. Een gevreesde complicatie hiervan is haemoptoe. Ter voorkoming van extrathoracale metastasen na chirurgie is het mogelijk om combinatietherapie te gebruiken. Dit kan zowel neo-adjuvant (downstaging) als adjuvant. Het nadeel bij neo-adjuvante combinatietherapie is, dat er tumorprogressie op kan treden, wat niet gebeurd zou zijn als er operatief ingegrepen werd. De operatie wordt immers uitgesteld om neo-adjuvante therapie te geven. Combinatietherapie kan gebruikt worden voor een curatieve opzet van een stadium III NSCLC. Chemotherapie speelt een rol bij NSCLC, echter, deze rol is minder prominent dan bij SCLC. Bij patinten met een goede conditie kan er chemotherapie gegeven worden (adjuvant). Bij een matige of slechte conditie biedt chemotherapie geringe overlevingswinst. Bij zeer kleine tumorprocessen, al dan niet per toeval gevonden kan endobronchiale therapie de enige behandeling zijn. Hierbij wordt de tumor endoscopisch verwijderd. Voorwaarden zijn, dat er geen sprake is van metastasen of diepe ingroei. Al met al is er voor ruim driekwart van de patinten uiteindelijk palliatieve zorg nodig. Hierbij is het doel van de behandeling niet primair gericht op overlevingsduur of curatie, maar veeleer op verbetering van kwaliteit van leven. De behandeling van een SLCL verschilt in een aantal opzichten van NSCLC. Resectie vindt nauwelijks plaats bij SCLC, wat al in een vroeg stadium metastaseert. Alleen in een vroeg stadium is resectie mogelijk, een voordeel boven chemotherapie is nog niet aangetoond. Het verloop van SCLC is veel agressiever dan NSCLC, de mediane overleving onbehandeld is 6 week tot drie maand. Chemotherapie geeft vaak goede regressie, al wordt genezing zelden bereikt. Behandeling van een beperkte tumor bestaat uit chemo- en radiotherapie. Indien er besloten wordt tot resectie is adjuvante combinatietherapie gendiceerd. Bij een haematogeen gemetastaseerde SCLC is chemotherapie aangewezen. Bestraling lijkt geen verbeterde overleving te geven. SCLC metastaseert vaak naar de hersenen, aangenomen wordt dat dit al vroeg plaatsvindt via micrometastasen. Profylactische bestraling van de hersenen (PCI, prophylactic cranial irradiation) heeft een plaats in de standaardbehandeling van SCLC. Bij hersenmetastasen heeft chemotherapie geen rol, maar wordt Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 15 [251-273], Tumoren van long, pleura en mediastinum 13

er gebruik gemaakt van radiotherapie. De bloed-hersen barrire zorgt voor een verminderde werking van chemotherapie. Longmetastasering kan als volgt plaatsvinden: - Diffuus door het longparenchym - Solitaire metastase - Solitaire bronchusmetastase De laatste is moeilijk te onderscheiden van een primair longcarcinoom. De voorkeurlocatie voor metastasering afhankelijk van de anatomie is besproken in hoofdstuk 1. Metastasen in de long zijn op CT doorgaans zichtbaar als ronde, scherpe tumoren. Een metastase van een adenocarcinoom is vaak irregulair met een wazige rand. Afhankelijk van de primaire tumor kunnen karakteristieken als holtevorming, calcificaties e.d. aanwezig zijn. De behandeling van longmetastasen is afhankelijk van de primaire tumor. Doorgaans betekenen metastasen dat er niet meer curatief behandeld kan worden (uitzonderingen daargelaten). De onderverdeling van benigne tumoren is op basis van de locatie: - Epitheliale tumoren. Hieronder vallen o.a. het papilloom (multipel = HPV, solitair = roken), glandulair adenoom (alveolair / papillair, mucineus en speekselklier) - Mesenchymale tumoren. Hieronder vallen o.a. het fibroom, lipoom, leimoyoom, hemangioom, neurofibroom, schwannoom en hamartoom. Het kan nodig zijn de tumor te verwijderen, bijv. als er atelectase dreigt. Het is eveneens mogelijk dat er tumoren in de trachea ontstaan. Globaal komen dezelfde tumoren als in de long ook in de trachea voor. De behandeling bestaat (indien mogelijk) uit chirurgische resectie. Pleuritis carcinomatosa is meestal het gevolg van een metastase, doorgaans een adenocarcinoom. De prognose is doorgaans slecht. Maligne mesotheliomen zijn tumoren die ontstaan in de mesotheliale cellen. De pleura visceralis en de pleura parietalis zijn betrokken, over het algemeen in een diffuus patroon. In vrijwel alle gevallen (80%) is er sprake van blootstelling aan asbest. Patinten presenteren zich met thoracale pijn, dyspnoe en algehele malaise. De dyspnoe wordt toegeschreven aan pleuravocht en atelectase. Diagnose is per CT-scan en pleurabiopten. Behandeling bestaat uit chemotherapie, wat echter slechte resultaten heeft. In sommige gevallen is het mogelijk pleura-pneumonectomie uit te voeren met adjuvante chemoradiatie. Tumoren in het mediastinum zijn vaak congenitaal. Symptomatologie is o.a.: - Hoesten of stridor door compressie van de trachea / carina - Slikklachten door compressie oesofagus - V. cava syndroom - Heesheid door compressie op n. laryngeus recurrens - Hoestbuien en bronchospasmen door compressie n. vagus De meest voorkomende mediastinale tumor is de thymoom, gevolgd door lymfomen, kiemceltumoren en neurogene tumoren. Bij kinderen ligt het percentage maligne aandoeningen hoger dan bij volwassenen. Een tymoom kan gezien worden als een maligne tumor. Op CT is de tumor doorgaans niet rond, wat de differentiatie tussen een thymoom en een lymfoom mogelijk maakt. Rond de leeftijdsgroep van 50 jaar komt deze tumor frequenter voor. Thymuscarcinomen verschillen duidelijk van thymomen, aangezien een duidelijke differentiatie vaak ontbreekt.

Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 15 [251-273], Tumoren van long, pleura en mediastinum

14

Hoofdstuk 17 [281-284], MaagcarcinoomMaagcarcinoom is neemt de zesde plaats in van meest voorkomende tumoren in Nederland. De incidentie mortaliteit in Nederland bedraagt 35 /100 000, de totale incidentie is 2100 nieuwe patinten per jaar. In Japan is deze tumor de belangrijkste doodsoorzaak; veel wetenschappelijk onderzoek naar maagcarcinoom is dan ook Japans. Gastro-intestinale stromatumoren (GIST) zijn langzaam groeiende submucosale tumoren. De presentatie is vaak asymptomatisch, waardoor ze laat worden gevonden. De tumoren kunnen aanleiding geven tot ulceratie en bloedingen. Metastases zijn naar de lever, longen en peritoneum. Behandeling is primair radicale chirurgie. Mucosa-geassocieerd lymfod weefsel lymfoom (MALT) Is vrijwel altijd een B-cel tumor, welk kan ontstaan ten gevolge van H. Pylori infectie. Behandeling van de infectie kan regressie van de tumor geven, echter voor de overige patinten is behandeling met chemotherapie en bestraling de enige optie. Chirurgie speelt nauwelijks een rol. Linitis plastica is een diffuus type maagcarcinoom waarbij de uitbreiding onder het mucosoppervlakte plaatsvindt. Endoscopisch onderzoek zal doorgaans een normaal beeld geven, een x-abdomen geeft echter een starre maag. Laparotomie zal uitsluitsel geven over de resectabiliteit en voor het aantonen van eventuele peritoneale metastasen. Bij de etiologie van adenocarcinoom van de maag speelt voedingsgebruik een rol. Bevorderende factoren zijn o.a.: - Koolhydraatrijk dieet - Gebrek aan fruit en vitaminen - Zout- en nitraatrijk dieet GERD heeft invloed op het ontstaan van adenocarcinoom; factoren als roken en overgewicht hebben derhalve dus ook indirecte invloed op de etiologie. Risicofactoren zijn patinten met: - Maagpoliepen - Chronische atrofische gastritis - Intestinale metaplasie - Maagulcus Op de zowel intestinale metaplasie als maagulcera heeft H. Pylori een positieve invloed. Echter, of eradicatie van H. Pylori een beschermend effect heeft op het ontstaan van adenocarcinoom is onbekend. De presentatie van maagcarcinoom is divers en vaak asymptomatisch. Klachten zijn o.a.: - Anorexie - Maagpijn - Zuurbranden - Gewichtsverlies Specifiekere symptomen zijn: - Passagestoornissen - Haematemesis In Nederland is er geen screening op maagcarcinoom vanwege de relatief lage kosten/baten ratio. Mede hierdoor worden maagcarcinomen vaak laat gevonden, en wel door de symptomen die het gevolg van metastasen zijn: - Vergrote lever - Positieve supraclaviculaire lymfeklieren (Virchow) - Palpabele massas in het abdomen Asymptomatische klachten reageren vaak redelijk op sterke zuurremming, waardoor de werkdiagnose van zuurbranden (GERD) gehandhaafd blijft. Bij het vermoeden van een maagcarcinoom dient echter een endoscoY. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 17 [281-284], Maagcarcinoom 15

pie met biopsie uitgevoerd te worden. Ulcera dienen gebiopseerd te worden, zowel bij de initile biopsie als bij een tweede endoscopie, zes week later.

Behandeling van maagcarcinoom is een operatieve verwijdering door een partile of totale maagresectie. Hierbij worden de perigastrische lymfeklieren en het omentum majus eveneens geresecteerd. De behandeling is de enige methode tot curatie, maar kan ook ter palliatie uitgevoerd worden. Continuteit wordt hersteld volgens Billroth I of Billroth II bij een partile resectie, na een totale maagresectie wordt er gekozen voor het Roux-Yprincipe. Carcinomen in het distale deel van de maag worden behandeld met een partile resectie, carcinomen in het proximale gedeelte van de maag met een totale resectie. Ingroei tot of in andere organen kan reden zijn tot resectie van deze organen (m.n. milt en pancreas). Adjuvante therapie heeft wel geleid tot een langere overleving, maar wordt in Nederland nog niet routinematig toegepast. Neo-adjuvante therapie geeft geen verbetering in de overleving, maar wel in de downstaging van de tumor. Systemische therapie kan bestaan uit 5-fluorouacil (5FU) in combinatie met leucovorine (LV).

Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 17 [281-284], Maagcarcinoom

16

Hoofdstuk 25 [385-395], Tumoren van de urinewegenTumoren van de urinewegen komen bij mannen frequenter voor dan bij vrouwen. Onder deze groep tumoren vallen: - Prostaatcarcinoom incidentie 70-80/100 000 - Blaascarcinoom incidentie ~ 4 700 - Niercarcinoom incidentie man 5/100 000, vrouw 3/100 000 - Peniscarcinoom incidentie 1/100 000 Blaascarcinoom Het overgrote deel van de tumoren in de blaas bevinden zich in het overgansepitheel. Blaascarcinoom komt bij mannen drie maal vaker voor dan bij vrouwen. De incidentie is het hoogst in gendustrialiseerde landen. Een aantal risicofactoren zijn bekend: - Werkers met verf hebben een verhoogd risico door B-naftylamine - Werkers in de rubberindustrie - Rokers - Cyclamaat (zoetstof) Doorgaans leiden deze risicofactoren tot urotheelcelcarcinomen; aan het ontstaan van epitheelcelcarcinomen van de blaas is nog geen chemische agens gekoppeld. Continue prikkeling door bijv. een blaaskatheter kan echter wel epitheelcelcarcinomen veroorzaken. Adenocarcinomen van de blaas zijn uitermate zeldzaam. Epitheelcel- en adenocarcinomen zijn doorgaans therapie-ongevoelig, waardoor radicale resectie de enige curatieve methode is. Urotheelcelcarcinomen zijn vaak oppervlakkig van aard en vertonen weinig infiltratief gedrag, maar groeien meestal papillair. Vaak is er sprake van multipele tumoren. Na de initile behandeling is de kans op infiltratie vergroot, waarna de tumor een meer solide karakter krijgt. Een speciale vorm is de carcinoma in situ (CIS), welk niet infiltrerend is, maar hoog-maligne. Onbehandeld zal de CIS evolueren tot een agressieve, infiltrerende tumor. Symptomen van blaascarcinoom zijn: - Macroscopische haematurie, welke pijnloos van aard is - Pollakisurie (verhoogde mictiefrequentie) - Verminderde blaascapaciteit Diagnose bestaat uit cytologisch onderzoek van urine, waarbij met name bij infiltratieve tumoren maligne cellen gevonden worden. Cystoscopie is de hoeksteen van de diagnose en dient bij verdenking te worden uitgevoerd. Metastasen komen voor in de regionale en juxtaregionale lymfeklieren (para-iliacaal en para-aortaal), in de lever, de longen en in de botten. De behandeling van oppervlakkige tumoren bestaat uit een transurethrale resectie (TUR), dit heeft echter een hoog recidiefpercentage van 60-70%. Zoals eerder gesteld neemt de kans op infiltrerende groei toe na de initiele behandeling. Profylaxe bestaat uit intravesicale immuno- of chemotherapie. BCG intravesicaal heeft een negatief effect op de recidief kans, er zijn echter nog geen duidelijke richtlijnen over de correcte dosering en tijdsduur. De werking van BCG bij blaastumoren is niet geheel duidelijk, maar berust op het in gang brengen van een immunologische reactie die ook tegen de maligne cellen gericht is. De behandeling van invasieve, niet gemetastaseerde blaastumoren en onsuccesvolle CIS behandeling bestaat uit radicale cystoprostat(ourethr)ectomie (man) of anterieure bekkenexenteratie (vrouw). Tevens worden de pelvische lymfeklieren verwijderd. Hoewel neo-adjuvante chemotherapie tegen micrometastasen een geringe overlevingstoename liet zien, wordt dit nog niet toegepast. Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 25 [385-395], Tumoren van de urinewegen 17

Na radicale blaasverwijdering is er noodzaak tot urinederivatie of vervanging van de blaas. Een mogelijke reconstructie is de uretero-ileocutaneostomie (Bricker) of continente stoma. Blaasvervanging is alleen mogelijk als de urethra niet verwijderd is, in dat geval wordt er van een stuk ileum een nieuw reservoir gereconstrueerd. De behandeling bij gemetastaseerde blaastumoren heeft een ongunstigere prognose. Therapie bestaat uit MVAC combinatie (Methotrexaat, Vinblastine, Adriblastina, Cisplatine) of gemcitabine-cisplatine combinatie. De laatste heeft dezelfde werking, maar minder bijwerkingen en is tegenwoordig de eerste keus. Follow up bestaat uit drie jaar lang, driemaandelijks urinecytologie en cystoscopie. Vanwege het verhoogde risico op pyelum- of urethertumoren wordt er op indicatie een intraveneus pyelogram uitgevoerd. Niercarcinoom Over de etiologie van niercarcinoom is betrekkelijk weinig bekend, behalve dat roken en overgewicht er een positieve invloed op hebben. De ziekte komt vaker bij mannen dan bij vrouwen voor, en heeft een leeftijdsrange van 17-70 met een piek rond de 60-70. Bij 25-30% van de patinten worden metastasen aangetroffen als e primaire tumor gediagnostiseerd wordt; de prognose is bij deze patinten slecht. Histologisch wordt onderscheid gemaakt tussen verschillende celtypen: - Solide - Papillaire - Cysteuze - Tubulaire Klassieke verschijnselen van een niercarcinoom zijn: - Pijn - Haematurie - Palpabele tumor Echter, deze klachten komen vaak voor in een laat stadium, waardoor vroege diagnostiek bemoeilijkt wordt. Haematurie is een vrij sterke indicator voor een maligniteit in de nieren; het treedt evenwel pas laat in de ziekte op als er doorgroei is in het pyelum. Bloed verdunnende medicatie kan zorgen voor bloedingen in een eerder stadium, wat een hogere kans op curatie geeft. Vage, asymptomatische klachten zijn o.a.: - Algemene malaise - Buikpijn - Moeheid - Koorts - Polyglobulie - Verhoogde bezinking (solitair verhoogde BSE is een indicatie van niercarcinoom) Specifiekere symptomen zijn o.a.: - Syndroom van Stauffer - Varicokle Diagnose wordt gesteld met IVP, CT of echo, waarbij verdringing van het pyelum, uitbochting in de niercontour, verkalking in de wand van een cyste of een solide proces gevonden kan worden. Met MRI kan er verder gedifferentieerd worden en kunnen eventuele lymfekliermetastasen gevonden worden. Ook ingroei in omliggende organen kan bepaald worden. Urinecytologie is van weinig waarde bij niertumoren, maar wel bij pyelumtumoren waarbij urinecytologie specifiek is voor een maligniteit. Het syndroom van Stauffer is een combinatie van hypercalcimie, verhoogde waarden van leverenzymen, hyperbilirubinemie, verhoogde AF, alpha-2-globuline en fibrinogeen welk indicatief is voor niercarcinoom. Het syndroom van Stauffer kan het gevolg zijn van een paraneoplastisch syndroom bij niercarcinoom.

Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 25 [385-395], Tumoren van de urinewegen

18

Lymfogene metastasen is bij 20-30% van de patinten aanwezig op het moment van diagnose. De metastasen bevinden zich juxtaregionaal en para-aortaal. Haematogene metastasering treedt meestal op in de longen, lever, hersenen of het bot. Afsluiting van de linker v. renalis kan verhoogde druk in de v. testicularis geven, waardoor een varicokle ontstaat. Een rechtszijdige varicokle is zeer zeldzaam en kan het gevolg zijn van occlusie van de v. cava door bijv. een tumortrombus. Uiteraard zullen andere klachten prominenter aanwezig zijn. Bij afwezigheid van metastasen en een beperkte lymfeklierbetrokkenheid is radicale nefrectomie met regionale lymfeklierresectie de aangewezen curatieve behandeling. Bij een beperkte tumor kan een partile nefrectomie een mogelijkheid kunnen zijn. Prostaatcarcinoom Deze vorm van kanker is eigenlijk bij uitstek een ouderdomsziekte, met een sterk stijgende incidentie bij het ouder worden. Zo hebben 80-100% van de mannen ouder dan 80 jaar bij obductie een prostaatcarcinoom, maar komt de ziekte onder de 40 jaar vrijwel nooit voor. De etiologie van prostaatcarcinoom is nog deels onbekend, ondanks de prevalentie ervan. Naast sterode hormonen spelen ook andere (onbekende) groeifactoren een rol. 95% van de prostaatcarcinomen is adenocarcinoom. Bij deze vorm van prostaatcarcinoom is er vaak verschil in de mate van differentiatie in dezelfde tumor. Door de tumor op twee plaatsen te beoordelen naar mate van differentiatie op een score van 1-5 verkrijgt men een totaalscore van 2-10. Deze schaal, de Gleason-score is de gebruikelijke stadiring bij prostaatcarcinomen. Metastasering van prostaatcarcinoom treedt doorgaans pas in een laat stadium op, en wel als de tumor het kapsel heeft genfiltreerd. Lymfogeen worden de obturatoire en hypogastrische lymfeklierstations als eerst aangedaan. Haematogene metastase treedt vaak op in het skelet, met name in het bekken en de lumbale wervelkolom. De cellen in de metastase zijn vaak beter gedifferentieerd en autonoom dan de cellen in de primaire tumor. Symptomen van prostaatcarcinoom kunnen zijn: - Mictieklachten - Nycturie - Hestitatie - Botpijn - Sensibele hyperangalasie door aantasting plexus lumbalis

Diagnostiek bij verdenken van prostaatcarcinoom behelst o.a.: Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 25 [385-395], Tumoren van de urinewegen 19

- Prostaat specifiek antigen (PSA) meting - Rectaal toucher - Transrectale echografie De positief voorspellende waarde van deze onderzoeken is echter niet indrukwekkend (25-35%). PSA is geen tumormarker, maar een prostaatmarker. Het wordt van nature geproduceerd in de prostaat, en wel in betrekkelijk grote hoeveelheden aan het ejaculaat afgegeven om het vloeibaarder te maken. Bij een prostaatcarcinoom kan PSA de bloedbaan in diffunderen. Het is echter niet zo, dat een laag PSA een prostaatcarcinoom uitsluit. Behalve als indicator wordt PSA gebruikt om de therapie en remissie te controleren. Bovendien kan een verhoogd PSA andere oorzaken hebben, zoals (chronische) prostatitis en prostaatstenen. De anamnese en lichamelijk onderzoek zijn vaak redelijk indicatief voor deze entiteiten, maar sluiten een prostaatcarcinoom overigens niet uit. Grofweg is een prostaatcarcinoom dat niet door het kapsel is doorgegroeid een T1-T2 tumor, welke resectabel is. Behandeling bestaat bij deze patinten uit een radicale prostatectomie, verondersteld dat er geen lymfekliermetastasen zijn. Indien er aanwijzingen zijn voor lymfekliermetastasen wordt de behandeling voorafgegaan door een laparoscopische lymfeklierverwijdering. Chirurgische behandeling heeft een betere overleving dan andere therapie, zoals radiotherapie. De prognose bij prostaatcarcinoom is afhankelijk van de Gleason-score, PSA en TNM gradering. Gleason PSA T-stadium Goede prognose 6 < 10 ng/mg 20 ng/mg >T2c

Uitwendige radiotherapie heeft een minder goede overleving dan chirurgisch ingrijpen. De voornaamste bijwerkingen zijn radiocystitis, radioproctitis en na verloop van tijd impotentie. Inwendige radiotherapie bestaat uit het implanteren van radioactief materiaal. De resultaten zijn inferieur aan externe radiotherapie, maar door het weinig invaliderende karakter van de behandeling is het een behandelmethode bij mannen met een matige tot goede prognose.

Mannen in een T3 stadium worden soms nog wel curatief behandeld, afhankelijk van de algemene toestand van de patint. Hormonale therapie kan slechts palliatief gebruikt worden, en is dus niet een primaire behandeling in lage TNM scores (behalve wanneer de toestand van de patint curatief ingrijpen onmogelijk maakt). Bijwerkingen van hormonale therapie zijn: - Impotentie - Opvliegingen - Osteoporose - Spierzwakte - Gynaecomastie Castratie is een behandelingsoptie en behoort nog steeds tot de standaardbehandeling om de invloed van androgenen weg te nemen. Hormoontherapie kan bestaan uit LHRH agonisten en anti-androgenen. Dergelijke medicatie heeft met name cardiologische bijwerkingen. De prognose van prostaatcarcinoom is betrekkelijk goed, uiteraard afhankelijk van het stadium. Grosso modo is de overleving na curatieve behandeling: - T1, T2 80-90 % - T3 60% - T4, M1 10-20 % De prognose wordt meer bepaald door de algemene toestand van de patint dan de gegeven therapie.

Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 25 [385-395], Tumoren van de urinewegen

20

Peniscarcinoom De incidentie van peniscarcinomen is erg laag; 1 / 100 000 met een piekleeftijd tussen 50 80 jaar. Circumcisie heeft een beschermende invloed op het ontstaan van peniscarcinoom. Smegma, een zeepachtige endogeen geproduceerde stof op de externe genitalia bij zowel mannen als vrouwen heeft waarschijnlijk carcinogene eigenschappen. Doorgaans is een peniscarcinoom van plaveisel-epithelode aard, welk ontstaat op de huid van preputium (voorhuid) en glans penis. Het carcinoom kan vrij lang tot de huid beperkt blijven, al kan lymfogene uitbreiding dan al hebben plaatsgevonden. Wanneer er echter doorgroei naar het corpus spongiosum of cavernosum heeft plaatsgevonden dient men te onderzoeken naar haematogene verspreiding. Indien er sprake is van phimosis (contractuur van de preputium) dient dit te worden opgeheven alvorens verdere diagnostiek uit te voeren. Hierna neemt men een ruim biopt. Behandeling bij een oppervlakkige tumor met een laag T-stadium en negatieve lymfeklieren bestaat uit laserbehandeling. De kans op een lokaal recidief is laag (15%), al dient lange follow-up worden uitgevoerd. Bij een hoog T-stadium is een penissparende operatie niet verantwoord. Bij positieve lymfeklieren kan een resectie van inguinale en iliacale lymfeklieren aangewezen zijn. Adjuvante radiotherapie speelt een rol bij peniscarcinoom; de morbiditeit is echter aanzienlijk. Gemetastaseerd peniscarcinoom is slecht te behandelen, al kan met chemotherapie wel enige winst worden geboekt. De prognose is afhankelijk van het TNM-stadium: - T1-T2, N0 60-90% - T1-T2, N1 IIb Non-seminoom - Stadium I - Stadium > I

-

orchidectomie met adjuvante radiotherapie behandelen als non-seminoom orchidectomie, waarna frequente controle orchidectomie met poly-chemo- en radiatietherapie

De prognose voor testiscarcinomen is goed. Seminomen hebben een betere prognose dan non-seminomen (resp. 72-95% vijfjaarsoverleving, 48-99% vijfjaarsoverleving). De follow-up is betrekkelijk intensief; en bestaat uit controles met monitoring van de tumormarkers, CT-scan abdomen, onderzoek testis, onderzoek longen en de algehele toestand van de patint. Uiteraard dient er aan psychosociale factoren voldoende aandacht gegeven te worden.

Y. de Jong J. Biewenga| Hoofdstuk 26 [397-401], Kiemceltumoren van de testis

23

Stadiring niercarcinoomTNM TX T0 T1 T2 T3 T4 TNM NX N0 N1 N2 cannot evaluate the primary tumor there is no evidence of a primary tumor in the kidney the tumor is no more than 7cm across and is completely inside the kidney the tumor is more than 7cm across, but is still completely inside the kidney the cancer has spread through the kidney capsule, to a major vein, the adrenal gland or other tissues immediately surrounding the kidney the cancer has spread further than the tissues immediately surrounding the kidney cannot evaluate the regional lymph nodes there has been no spread to the regional lymph nodes Cancer spread to one nearby lymph node only Cancer spread to more than one nearby lymph node cannot evaluate distant metastasis there is no distant metastasis there is distant metastasis

TNM MX M0 M1

Stage 1 2 3 4

The cancer is less than 7cm across and is completely inside the kidney The cancer is more than 7cm across but is still completely inside the kidney The cancer has grown into the adrenal gland, or one of the major veins nearby. There is no more than one nearby lymph node containing cancer cells The cancer has grown into the surrounding tissues and there is more than one lymph node containing cancer cells OR the cancer has spread to another part of the body

Y. de Jong J. Biewenga| Stadiring niercarcinoom

24

Stadiring prostaatcarcinoomTNM Tx T0 T1 T2 T3 T4 cannot evaluate the primary tumor no evidence of tumor tumor present, but not detectable clinically or with imaging tumor was incidentally found in less than 5% of prostate tissue resected (for other reasons) tumor was incidentally found in greater than 5% of prostate tissue resected tumor was found in a needle biopsy performed due to an elevated serum PSA the tumor can be felt (palpated) on examination, but has not spread outside the prostate the tumor is in half or less than half of one of the prostate gland's two lobes the tumor is in more than half of one lobe, but not both the tumor is in both lobes the tumor has spread through the prostatic capsule (if it is only part-way through, it is still T2) the tumor has spread through the capsule on one or both sides the tumor has invaded one or both seminal vesicles the tumor has invaded other nearby structures cannot evaluate the regional lymph nodes there has been no spread to the regional lymph nodes there has been spread to the regional lymph nodes

T1b T1c

T1a

T2a T2b T2c T3a T3b

TNM NX N0 N1

TNM MX M0 M1

M1a M1b M1c

cannot evaluate distant metastasis there is no distant metastasis there is distant metastasis the cancer has spread to lymph nodes beyond the regional ones the cancer has spread to bone the cancer has spread to other sites (regardless of bone involvement)

Y. de Jong J. Biewenga| Stadiring prostaatcarcinoom

25

Stadiring testiscarcinoomStage 1 1A 1B In stage I, cancer has formed. Stage I is divided into stage IA, stage IB, and stage IS and is determined after a radical inguinal orchiectomy is done. In stage IA, cancer is in the testicle and epididymis and may have spread to the inner layer of the membrane surrounding the testicle. All tumor marker levels are normal In stage IB, cancer: - is in the testicle and the epididymis and has spread to the blood vessels or lymph vessels in the testicle; or - has spread to the outer layer of the membrane surrounding the testicle; or - is in the spermatic cord or the scrotum and may be in the blood vessels or lymph vessels of the testicle. All tumor marker levels are normal. In stage IS, cancer is found anywhere within the testicle, spermatic cord, or the scrotum and either: - all tumor marker levels are slightly above normal; or - one or more tumor marker levels are moderately above normal or high. Stage II is divided into stage IIA, stage IIB, and stage IIC and is determined after a radical inguinal orchiectomy is done. In stage IIA, cancer: - is anywhere within the testicle, spermatic cord, or scrotum; and - has spread to up to 5 lymph nodes in the abdomen, none larger than 2 centimeters. All tumor marker levels are normal or slightly above normal In stage IIB, cancer is anywhere within the testicle, spermatic cord, or scrotum; and either: - has spread to up to 5 lymph nodes in the abdomen; at least one of the lymph nodes is larger than 2 centimeters, but none are larger than 5 centimeters; or - has spread to more than 5 lymph nodes; the lymph nodes are not larger than 5 centimeters. All tumor marker levels are normal or slightly above normal. In stage IIC, cancer: - is anywhere within the testicle, spermatic cord, or scrotum; and - has spread to a lymph node in the abdomen that is larger than 5 centimeters. All tumor marker levels are normal or slightly above normal.

1C

2 2A

2B

2C

Rest op volgende pagina.

Y. de Jong J. Biewenga| Stadiring testiscarcinoom

26

Vervolg. Stage 3 3A Stage III is divided into stage IIIA, stage IIIB, and stage IIIC and is determined after a radical inguinal orchiectomy is done. In stage IIIA, cancer: - is anywhere within the testicle, spermatic cord, or scrotum; and - may have spread to one or more lymph nodes in the abdomen; and - has spread to distant lymph nodes or to the lungs. Tumor marker levels may range from normal to slightly above normal. In stage IIIB, cancer: - is anywhere within the testicle, spermatic cord, or scrotum; and - may have spread to one or more lymph nodes in the abdomen, to distant lymph nodes, or to the lungs. The level of one or more tumor markers is moderately above normal. In stage IIIC, cancer: - is anywhere within the testicle, spermatic cord, or scrotum; and - may have spread to one or more lymph nodes in the abdomen, to distant lymph nodes, or to the lungs. The level of one or more tumor markers is high. or Cancer: - is anywhere within the testicle, spermatic cord, or scrotum; and - may have spread to one or more lymph nodes in the abdomen; and - has not spread to distant lymph nodes or the lung but has spread to other parts of the body.

3B

3C

Tumor marker levels may range from normal to high

Y. de Jong J. Biewenga| Stadiring testiscarcinoom

27