oncologia pediatrica : aspetti clinici clinica di oncoematologia pediatrica università degli studi...
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Oncologia Pediatrica : aspetti clinici
Clinica di Oncoematologia PediatricaUniversità degli Studi di Padova
M. Carli
Accidents 40%
Cancer 11%
Other 23%
Septicemia/other infec. 3%
Heart disease 4%
HIV 1%Pneumonia/Influenza 2%
Homicide 6%
Suicide 2%
Congenital anomalies 8%
Leading causes of death in children in the United States, 1997. Causes of death among children 1 to 14 years. (Death data are from the National Center for Health Statistics public-use file)
Morti per causa in Italia - anno 1998
0 anni 1-4 5-14 Totale 0-14
Malattie inf ettive e parassitarie 0.7 4.4 1.6 0.3Tumori 0.9 19.3 27.7 8.4Mal. Ghiand. Endocr., nutriz. E metab. E dist.I mmun.
1.0 3.5 3.3 1.7
Malattie del sangue e degli organi ematopoietici 0.3 0.7 1.8 0.9
Disturbi psichici 0.0 0.0 0.1 1.5Malattie sistema nervoso e organi dei sensi 2.5 10.2 9.8 4.8Malattie del sistema circolatorio 1.2 13.2 8.6 5.3Malattie dell’apparato respiratorio 1.8 6.3 4.7 2.5Malattie dell’apparato digerente 0.4 2.3 1.0 0.8Malattie dell’apparato genito-urinario 0.0 0.5 0.4 0.2
Compl. della gravidanza, del parto, e del puerperio 0.0 0.0 0.1 0.0Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo 0.0 0.0 0.1 0.0Malattie della pelle e del tessuto connettivo 0.0 0.0 0.6 0.2Malf ormazioni congenite 30.5 16.2 8.5 13.3Alcune condizioni morbose di origine perinatale 55.3 0.0 0.0 19.3Sintomi, segni e stati morbosi mal defi niti 4.1 3.2 1.7 3.5Traumatismi e avvelenamenti 1.3 20.2 30.0 35.6
Alcune condizioni morbose di origine perinatale
Tasso di incidenza (annuale per 106) dei tumori per età compresa tra 0-14 anni e 15-19 anni (1990-97)
Diagnosi < 15 15- 19
Totale 141.3 206.8
Leucemia linfoblastica acuta (LLA) 32.4 11.5
Leucemia mieloide acuta 6.6 8.8
Linfoma di Hodgkin 5.7 34.7
Linfoma non Hodgkin 8.5 17.1
Sistema Nervoso Centrale 31.8 20.3
Neuroblastoma 10.1 0.5
Retinoblastoma 4.0 0.1
Tumore di Wilm’s 7.9 0.5Tumori epatici Epatoblastoma
1.91.6
1.00.0
Tumori ossei Osteosarcoma Sarcoma di Ewing
7.04.02.4
15.88.74.9
Sarcomi Parti Molli
RMS N- RMS
10.35. 15.2
14.2
3.610.6
Tumori germinali/altri tumori gonadici 5.0 25.6Carcimoma tiroideo 1.8 15.2
Melanoma maligno 1.6 15.8Dati SEER - U.S.A.
0 anni 1-4 5-9 10-14 0-14Leucemie
LLA LnLA Altre leucemie
10.50.010.50.0
84.469.514.90.0
45.138.96.20.0
23.519.81.22.5
47.530.75.511.5
Tumori SNC 42.0 39.7 29.6 33.4 34.5Neuroblastoma 42.0 27.3 4.7 2.5 13.1Linfoma di Hodgkin - - 4.7 9.9 4.6Linfoma non Hodgkin - 2.5 9.3 9.9 6.9Sarcomi dei tessuti molli 52.4 7.4 10.9 4.9 11.0Sarcomi ossei - - 9.3 17.3 8.4Tumori renali 21.0 27.3 6.2 - 11.4Retinoblastoma 10.5 2.5 - - 1.4Tumori tiroidei - - - 1.2 0.4
Altri 21.0 2.5 12.5 4.9 7.9Tutti i tumori 199.3 193.7 132.3 107.6 147.2
Alcune condizioni morbose di origine perinatale
Tassi di incidenza (annuali per milione) specifici per classi di età dei principali tipi di tumore maligno infantili in provincia di Torino nel 1982-86 e numero assoluto di casi.
Il rischio cumulativo di sviluppare un tumore entro 15 anni è di circa 0.2%
Numero atteso per anno di tumori maligni pediatrici in Italia calcolati in base ai tassi di incidenza (106/anno) in bambini di età 0-14 anni residenti in provincia di Torino.
(Popolazione pediatrica: 8.300.000 - Dati ISTAT 2001)
Tasso diincidenza
N° atteso dicasi in I talia
Leucemie 47.5 394.2
Linfomi non Hodgkin 6.9 57.3
Linfomi di Hodgkin 4.6 38.3
Tumori del SNC 34.5 286.3
Neuroblastomi 13.1 108.7
Sarcomi dei tessuti molli 11.0 91.3
Sarcomi ossei 8.4 69.7
Tumori renali 11.4 94.6
Retinoblastomi 1.4 11.6
Tumori tiroidei 0.4 3.5
Altri 7.9 65.5Totale 147.2 1221
203
269
206
11197 93 95 107
119
228229
163144
133
193191214
159
135116
0
50
100
150
200
250
300
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 200 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
Rate per million
Age at diagnosis
Age-specific incidence rates for childhood cancer (all cancers - 1986 to 1994) by International Classification of Childhood Cancer group (all races both sexes).
Survival for 0- to 14-years-olds and for 15- to 19-years olds in Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program regions (nine areas), 1989 to 1996. Rates are for all races and both sexes.
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
8 0
9 0
1 0 0
757682
5044
40
94 93
78
6765
7468
6663
49
71
35
83
65
9186
99100
9396
TOTAL
ALL
AML
HODGKI
N’S
NHL
CNS
OSTEOSARCOMA
EWING’SSARCOMA
RMS
non
RMS
STS
GERM
CELL
THYROID
MELANOMA
< 15 15-19
Age at diagnosis
100
80
60
40
20
01950 1960 1970 1980 1990 2000
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23
Aetiology and epidemiology
‘72 ‘74 ‘76 ‘78 ‘80 ‘82 ‘84 ‘86 ‘88 ‘90 ‘92 ‘94‘……..2000
Number of known adult survivors of childhood cancer in Great Britain at the beginning of successive calendar years, 1971-94 (National Registry of Childhood data)
> 1/1000 adults will be survivors of childhood cancer
13000
Fattori di rischio per tumori pediatrici
Tipo di tumore Fattore di rischio Commento
LLA Radiazioni ionizzanti
Anomalie genetiche
Diagnosi prenatale, irradiazioneterapeutica
S. Down (R 20 volte)Neurofi bromatosi tipo 1, S. di Bloom,Ataxia-teleangectasia
LMA Anomalie genetiche
Agenti chemioterapici
S. Down, NF1, monosomia 7
Alchilanti, epidopodofi lotossine
NHL I mmunodefi cienze
I nfezioni
S. I mmunodefi cienze congenite oacquisite, terapia immunosoppressiva
EBV (Linf oma di Burkitt)
HD I nfezioni EBV
Fattori di rischio per tumori pediatriciTipo di tumore Fattore di rischio Commento
T. cerebrali Radiazioni ionizzanti al capo
Condizioni genetiche NF1 (Glioma dell’ottico)Sclerosi tuberosa
Osteosarcoma Radiazioni ionizzantiChemioterapiaCondizioni genetiche
RT terapeuticaAlchilantiS. di Li- Fraumeni, retinoblastoma ereditario
Neuroblastoma Non conosciuti fattori di rischio
Retinoblastoma Non conosciuti fattori di rischio non ereditari
T. Wilms Anomalie congenite Aniridia, S. Beckwith, Wiedemann,Emipertrofia, malformazioni genito- urinarie
RMS Anomalie congenite econdizioni genetiche
S. Li- Fraumeni, NF1, difetti congeniti
Epatoblastoma Condizioni genetiche S. Beckwith, Wiedemann, Emipertrofia,poliposi familiare del colon
T. Germinali Criptochidismo Tumori germinalid del testicolo
Fattori genetici
Casi connatali
Famigliarità
Una malattia oncologica esordisce spesso con segni o sintomi propri della più comune
patologia ambulatoriale pediatrica (pallore, febbre, epistassi, dolori agli arti, ecc…)
SINTOMATOLOGIA CLINICA E DI LABORATORIOALL’ESORDIO DELLE LEUCEMIE ACUTE
Sintomo clinico LLA frequenza (% ) LANL frequenza (% )
Pallore 55 25
Perdita di peso 13 22
Stanchezza 50 19
Anoressia 33 22
Febbre 61 34
Diatesi emorragica 48 18
Dolori osteoarticolari 23 18
Difficoltàdeambulazione
15 -
Dolori addominali 19 13
Adenopatie 50 14
Splenomegalia 63 > 50
Epatosplenomegalia 68 > 50
NEUROBLASTOMANEUROBLASTOMA
Presentazione clinicaPresentazione clinica: : Estremamente varia in rapporto alla sede di origineEstremamente varia in rapporto alla sede di origine
RegioneRegionelatero cervicalelatero cervicale
PelviPelvi
Torace sup.Torace sup.
Torace inf.Torace inf.
Addome Addome
2%2%
3%3%
15%15%
15%15%
65%65%
AdenopatiaAdenopatiaindolenteindolente
Stipsi, disuriaStipsi, disuriamassa ipogastricamassa ipogastrica
Tosse dispneaTosse dispnea
Reperto radiologicoReperto radiologicocasualecasuale
MassaMassapallore, febbrepallore, febbredolori osseidolori ossei
EccezionaliEccezionali
RareRare
RareRare
RareRare
2/3 dei casi2/3 dei casi
SedeSede FrequenzaFrequenza ClinicaClinica MetastasiMetastasi
Wilms Tumour - Clinical findings Wilms Tumour - Clinical findings
TypicalTypical
healty and asymptomatichealty and asymptomatic 3-4 year old (80% <5 years)3-4 year old (80% <5 years) abdominal massabdominal mass
Can occurCan occur
abdominal painabdominal pain hypertension (25%)hypertension (25%) hematuria (10-25%)hematuria (10-25%) weight lossweight loss malaisemalaise anemiaanemia FUOFUO varicocele varicocele
(obstruction spermatic vein)(obstruction spermatic vein)
Associated findingsAssociated findings
KidneyKidney
fused kidney, renal dysplasia, fused kidney, renal dysplasia,
renal aplasia, cystic kidneyrenal aplasia, cystic kidney Collecting systemCollecting system
duplication of the systemduplication of the system GenitalGenital
hypospadia, cryptorchidismhypospadia, cryptorchidism
GENITO URINARY ABNORMALITIESGENITO URINARY ABNORMALITIES
SYNDROMESSYNDROMES
GeneticsGenetics
SporadicSporadic Almost ALL Almost ALL (99% Wilms tumor)(99% Wilms tumor)
FamilialFamilial 1% Wilms tumor1% Wilms tumor WTWT11, suppressor gene on cr. 11 , suppressor gene on cr. 11 Autosomal dominant, incomplete penetranceAutosomal dominant, incomplete penetrance
Segni e sintomi in rapporto Segni e sintomi in rapporto alla sede di insorgenza del tumorealla sede di insorgenza del tumore
Testa-collo: Testa-collo: Massa asintomatica, segni di aumentata pressione intracranica (vomito, cefalea)Massa asintomatica, segni di aumentata pressione intracranica (vomito, cefalea)
Orbita:Orbita: Proptosi, tumefazione palpebrale, paralisi oculare, diminuzione del visusProptosi, tumefazione palpebrale, paralisi oculare, diminuzione del visus
Naso-faringe:Naso-faringe: Ostruzione nasale, epistassi, rinolalia, paralisi dei nervi craniciOstruzione nasale, epistassi, rinolalia, paralisi dei nervi cranici
Seni paranasali:Seni paranasali: Dolore, sinusite, paralisi dei nervi craniciDolore, sinusite, paralisi dei nervi cranici
Orecchio:Orecchio: Massa polipoide, otalgia, otite media, secrezioni ematiche, paralisi dei nervi craniciMassa polipoide, otalgia, otite media, secrezioni ematiche, paralisi dei nervi cranici
Collo:Collo: Disfalgia, posizione anomalaDisfalgia, posizione anomala
Laringe:Laringe: Raucedine, tosse stizzosa, infezioniRaucedine, tosse stizzosa, infezioni
Sospetto di sarcoma dei tessuti molliSospetto di sarcoma dei tessuti molli
Segni specifici:proptosi, deficit nervi cranici, ritenzione urinariamassa (testicolo, arti, torace, addome)
Segni aspecifici:tumefazioni, noduli, linfoadenopatiesenza causa evidente persistenti
Presenza di sindromi:neurofibromatosi, anomalie congenite
Considerazioni praticheConsiderazioni pratiche
Visita sempre accurata, alla ricerca di reperti significativi
Indagine anamnestica attenta
Rivalutazione clinica ± controllo ecografico e/o ematologico dopo una decina di giorni
Considerazioni pratiche Considerazioni pratiche (bambino con S. di Beckwith-Widemann/Emipertrofia)(bambino con S. di Beckwith-Widemann/Emipertrofia)
Valutazione medica (con attenta valutazione addominale)
Esame urine Dosaggio alfafetoproteina Ecografia addominale
Ogni 3 mesi fino a 6 anni; ogni 6 mesi da 7 anni all’adolescenza.
NEUROBLASTOMANEUROBLASTOMA
Neoplasia complessa ed eterogenea per:Neoplasia complessa ed eterogenea per:
presentazione clinica;presentazione clinica;
caratteristiche biologiche caratteristiche biologiche
(istologia, DNA index, MYCN, 1p(istologia, DNA index, MYCN, 1p36 36 LOH, 17q..)LOH, 17q..)
NEUROBLASTOMAun tumore dalle molte peculiarità
1. capacità di regressione spontanea
2. diverso comportamento clinico in rapporto all’età ( > o < di 1 anno)
3. elevata frequenza di metastasi alla diagnosi ( la metà dei casi)
4. modesto miglioramento dei risultati in rapporto alla moderna
terapia multidisciplinare
5. possibilità di diagnosi precoce (screening)
6. grande progresso nella conoscenza delle caratteristiche biologiche
utili alla prognosi ed alla terapia (MYCN, 1p?, 17q?, ecc)
FATTORI PROGNOSTICIFATTORI PROGNOSTICI
CLINICI:CLINICI: 1)1) etàetà2)2) stadio INSSstadio INSS
BIOLOGICI:BIOLOGICI: 1)1) amplificazione MYCNamplificazione MYCN2)2) istopatologia istopatologia 3)3) DNA indexDNA index4)4) 1p1p3636 LOH, unbalanced 17q gain, LOH, unbalanced 17q gain,
espressione di TRK-Aespressione di TRK-A
LEUCEMIA LEUCEMIA principali problemiprincipali problemi
Sostituzione delle cellule ematiche normali:
• Globuli Rossi: ANEMIA
• Globuli Bianchi: INFEZIONI
• Piastrine: EMORRAGIE
Alterazione della funzione degli altri organi
• Fegato
• Rene
• Cuore
METODI DI STUDIO
• Esame morfologico di sangue periferico e midollo (aspirato midollare, biopsia osteomidollare in caso di punctio sicca)
• Citochimica
• Analisi immunofenotipica
• Citogenetica
• Analisi molecolare
LEUCEMIE LINFATICHE
Gruppo eterogeneo di disordini, caratterizzati dalla proliferazione neoplastica di elementi linfoidi a fenotipo B o T, maturo o immaturo, con interessamento di midollo e sangue periferico e aspetti morfologici e clinici vari.
• Leucemia linfoblastica acuta a precursori B-cellulari
• Leucemia linfoblastica acuta a precursori T-cellulari
• Leucemia cronica a cellule B mature
• Leucemia cronica a cellule T ed NK mature
SEGNI, SINTOMI E SQUILIBRI METABOLICI CHE COSTITUISCONO UNO STATO DI PERICOLO
ALL’ESORDIO DI UNA LEUCEMIA ACUTA
- EMORRAGIA (PIASTRINOPENIA, DIC)- FEBBRE (SPESSO SEGNO DI SEPSI)- INFEZIONI BATTERICHE (NEUTROFILI < 500) IN CAUSA ANCHE
M. NON PATOGENI, M. TUBERCOLOSIS, ANAEROBI- INFEZIONI FUNGINE (PIU’ FREQUENTI DOPO L’INIZIO DEL
TRATTAMENTO)- IPERURICEMIA (CATABOLISMO, ACIDI NUCLEICI CELLULARI)- IPOCALCEMIA (10% ESORDIO - DA LIBERAZIONE DI P DAI
LINFOBLASTI)- IPERKALIEMIA (LISI CELLULARE, ACIDOSI, INSUFF. RENALE)- ACIDOSI LATTICA
ASPIRATO MIDOLLAREASPIRATO MIDOLLARERACHICENTESIRACHICENTESI
Procedure abbastanza dolorose
pomata anestetica: EMLA
anestesia leggera (sedazione) (a DIGIUNO!)
ASPIRATO MIDOLLARE:
puntura sull’osso del bacino posteriore con adatti aghi
per estrarre il sangue midollare
Eseguito all’esordio per la diagnosi (IMPORTANTE!)
Ripetuto spesso durante e dopo la terapia
per il controllo della remissione
CLASSIFICAZIONE IMMUNOLOGICA
Linea B* LLA-pro-B (BI) LLA-common (BII) LLA-pre-B (BIII) LLA-B (BIV)
CD19+ e/o CD79a+ e/o CD22+ non vi è espressione di altri antigeni B CD10+ IgM citoplasmatiche catene k o citoplasmatiche o di superficie
Linea T** LLA-pro-T (TI) LLA-pre-T (TII) LLA-T corticali (TIII) LLA-T mature (TIV) LLA-T + (gruppo a) LLA-T + (gruppo b)
CD3 citoplasmatico/di membrana CD7+ CD2+ e/o CD5+ e/o CD8+ CD1a+ CD3+ di membrana, CD1a- anti-TCR + anti-TCR +
LLA con espressione di antigeni mieloidi My+
* Positive ad almeno 2 dei 3 marcatori. Sono inoltre TdT+ e HLA-DR+, ad eccezione del sottotipo BIV, in genere TdT-.** Sono in genere TdT+, HLA-DR-, CD34-.
LEUCEMIA
MALATTIA GENETICAOLTRE 70% DELLE LLA OLTRE 80% DELLE LMA
DIMOSTRANO ANOMALIE GENETICHE
MOLTE DELLE QUALI SONO ANOMALIE RICORRENTI
t(9;22); t(4;11); 11q23; t(1;19); t(12;21) sono importanti fattori prognostici per ogni sottotipo di
B-ALL
Queste anomalie sono incluse nella classificazione Queste anomalie sono incluse nella classificazione WHOWHO
FAB vs WHOFAB vs WHOneoplasie precursori linfoidineoplasie precursori linfoidi
DEFINIZIONI Leucemia acuta 25% blasti nel midollo osseo, valutati in base a criteri morfologici
GB iniziali La prima conta eseguita presso un centro AIEOP, anche se questa cambia sostanzialmente dopo idratazione e/o trasfusione
Blasti iniziali Numero assoluto di blasti circolanti per mmc valutati in concomitanza con la conta iniziale dei G.B.
Buster mediostinico Massa mediastinica > 1/3 del diametro toracico a livello D5 (M/T > 0.33)
SNC malattia alla diagnosi G.B. liquorali > 5 mm3 e presenza di blasti (indipendentemente dalla loro percentuale) nel citocentrifugato del liquor
Localizzazione testicolare alla diagnosi Aumento volumetrico uni o bilaterale dei testicoli > 2 DS valutato con orchidometro di Prader. Non è necessaria la biopsia alla diagnosi.
Resistenti alla prefase steroidea Presenza nel sangue periferico di un numero assoluto di blasti 1000/mm3 al giorno + 7 (solo LLA non B mature).
Remissione completa Presenza < 5% dei blasti nell’aspirato midollare al termine dell’induzione e scomparsa di tutti gli altri segni e sintomi dalla malattia.
Continua completa remissione Stato di remissione completa a cui non segua ricaduta.
Resistenza all’induzione Presenza di 5% di blasti nel midollo
Ricaduta midollare Presenza di un aspirato midollare successivo alla remissione di una percentuale dei blasti 25%
DIAGNOSI DI LEUCEMIA ACUTA
1) DIAGNOSI DI LEUCEMIA:aspirato o biopsia midollare per diagnosi morfologica, citochimica, immunologia, citogenetica, DNA index, alterazioni molecolari
2) DIAGNOSI DI “VOLUMINOSITA” E DI “ESTENSIONE” (LOCALIZZAZIONI EXTRAMIDOLLARI IN PARTICOLARE AL MEDIASTINO, TESTICOLI, SISTEMA NERVOSO CENTRALE)- Es. obiettivo e radiologico- es. liquorale 3) DIAGNOSI URGENTE DELLA SITUAZIONE METABOLICA, EMATOLOGICA, INFETTIVA DI OGNI PAZIENTE
SINTOMATOLOGIA CLINICA E DI LABORATORIO ALL’ESORDIO DELLE LEUCEMIE ACUTE
Sintomo clinico LLA frequenza (% ) LANL frequenza (% )
Pallore 55 25
Perdita di peso 13 22
Stanchezza 50 19
Anoressia 33 22
Febbre 61 34
Diatesi emorragica 48 18
Dolori osteoarticolari 23 18
Difficoltà deambulazione
15 -
Dolori addominali 19 13
Adenopatie 50 14
Splenomegalia 63 > 50
Epatosplenomegalia 68 > 50
Indicazione per la biopsiaIndicazione per la biopsia
Mancata regressione di una massa in assenza di una sicura causa patogenica, dopo un breve periodo di osservazione.
AIEOP intermediate risk non-B ALLAIEOP intermediate risk non-B ALL
IaIa IbIbHD-MTX / 6-MP*(2 or 5 gr/sqm)**
II 6-MP / MTX 2yrs
INDUCTION CONSOLIDATION DELAYED INTENSIFICATION
CONTINUATIONTHERAPY
TREATMENT DURATION
TIPI DI TRAPIANTO
• AUTOLOGO
• ALLOGENICO
• SINGENICO
FAMILIARE
DONATORE VOLONTARIO
LE CELLULE STAMINALI SONO PRELEVATE DAL PAZIENTE, TRATTATE E REINFUSE
DA FRATELLO GEMELLO HLA IDENTICO
MALATTIE CHE POSSONO MALATTIE CHE POSSONO RICHIEDERE UN TRAPIANTORICHIEDERE UN TRAPIANTO
LEUCEMIE ACUTE E CRONICHELEUCEMIE ACUTE E CRONICHE
IMMUNODEFICIENZE CONGENITEIMMUNODEFICIENZE CONGENITE
ANEMIA APLASTICA GRAVE ANEMIA APLASTICA GRAVE
EMOGLOBINOPATIE EMOGLOBINOPATIE
ALCUNE MALATTIE METABOLICHE ALCUNE MALATTIE METABOLICHE
ALCUNE NEOPLASIE SOLIDEALCUNE NEOPLASIE SOLIDE
DOVE SI TROVANO I DONATORI HLA DOVE SI TROVANO I DONATORI HLA IDENTICI AD UN PAZIENTE?IDENTICI AD UN PAZIENTE?
FAMIGLIA 25-30%FAMIGLIA 25-30%
DONATORI VOLONTARI DONATORI VOLONTARI
SANGUE DI CORDONE OMBELICALESANGUE DI CORDONE OMBELICALE
GRUPPI DI RISCHIOGRUPPI DI RISCHIO
Stratificazione in “Gruppi di Rischio” in base a:Stratificazione in “Gruppi di Rischio” in base a:
FATTORI PROGNOSTICIFATTORI PROGNOSTICI
CLINICI e BIOLOGICICLINICI e BIOLOGICI