Oncologia Pediatrica : aspetti clinici

Clinica di Oncoematologia PediatricaUniversità degli Studi di Padova

M. Carli

Accidents 40%

Cancer 11%

Other 23%

Septicemia/other infec. 3%

Heart disease 4%

HIV 1%Pneumonia/Influenza 2%

Homicide 6%

Suicide 2%

Congenital anomalies 8%

Leading causes of death in children in the United States, 1997. Causes of death among children 1 to 14 years. (Death data are from the National Center for Health Statistics public-use file)

Morti per causa in Italia - anno 1998

0 anni 1-4 5-14 Totale 0-14

Malattie inf ettive e parassitarie 0.7 4.4 1.6 0.3Tumori 0.9 19.3 27.7 8.4Mal. Ghiand. Endocr., nutriz. E metab. E dist.I mmun.

1.0 3.5 3.3 1.7

Malattie del sangue e degli organi ematopoietici 0.3 0.7 1.8 0.9

Disturbi psichici 0.0 0.0 0.1 1.5Malattie sistema nervoso e organi dei sensi 2.5 10.2 9.8 4.8Malattie del sistema circolatorio 1.2 13.2 8.6 5.3Malattie dell’apparato respiratorio 1.8 6.3 4.7 2.5Malattie dell’apparato digerente 0.4 2.3 1.0 0.8Malattie dell’apparato genito-urinario 0.0 0.5 0.4 0.2

Compl. della gravidanza, del parto, e del puerperio 0.0 0.0 0.1 0.0Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo 0.0 0.0 0.1 0.0Malattie della pelle e del tessuto connettivo 0.0 0.0 0.6 0.2Malf ormazioni congenite 30.5 16.2 8.5 13.3Alcune condizioni morbose di origine perinatale 55.3 0.0 0.0 19.3Sintomi, segni e stati morbosi mal defi niti 4.1 3.2 1.7 3.5Traumatismi e avvelenamenti 1.3 20.2 30.0 35.6

Alcune condizioni morbose di origine perinatale

Tasso di incidenza (annuale per 106) dei tumori per età compresa tra 0-14 anni e 15-19 anni (1990-97)

Diagnosi < 15 15- 19

Totale 141.3 206.8

Leucemia linfoblastica acuta (LLA) 32.4 11.5

Leucemia mieloide acuta 6.6 8.8

Linfoma di Hodgkin 5.7 34.7

Linfoma non Hodgkin 8.5 17.1

Sistema Nervoso Centrale 31.8 20.3

Neuroblastoma 10.1 0.5

Retinoblastoma 4.0 0.1

Tumore di Wilm’s 7.9 0.5Tumori epatici Epatoblastoma

1.91.6

1.00.0

Tumori ossei Osteosarcoma Sarcoma di Ewing

7.04.02.4

15.88.74.9

Sarcomi Parti Molli

RMS N- RMS

10.35. 15.2

14.2

3.610.6

Tumori germinali/altri tumori gonadici 5.0 25.6Carcimoma tiroideo 1.8 15.2

Melanoma maligno 1.6 15.8Dati SEER - U.S.A.

0 anni 1-4 5-9 10-14 0-14Leucemie

LLA LnLA Altre leucemie

10.50.010.50.0

84.469.514.90.0

45.138.96.20.0

23.519.81.22.5

47.530.75.511.5

Tumori SNC 42.0 39.7 29.6 33.4 34.5Neuroblastoma 42.0 27.3 4.7 2.5 13.1Linfoma di Hodgkin - - 4.7 9.9 4.6Linfoma non Hodgkin - 2.5 9.3 9.9 6.9Sarcomi dei tessuti molli 52.4 7.4 10.9 4.9 11.0Sarcomi ossei - - 9.3 17.3 8.4Tumori renali 21.0 27.3 6.2 - 11.4Retinoblastoma 10.5 2.5 - - 1.4Tumori tiroidei - - - 1.2 0.4

Altri 21.0 2.5 12.5 4.9 7.9Tutti i tumori 199.3 193.7 132.3 107.6 147.2

Alcune condizioni morbose di origine perinatale

Tassi di incidenza (annuali per milione) specifici per classi di età dei principali tipi di tumore maligno infantili in provincia di Torino nel 1982-86 e numero assoluto di casi.

Il rischio cumulativo di sviluppare un tumore entro 15 anni è di circa 0.2%

Numero atteso per anno di tumori maligni pediatrici in Italia calcolati in base ai tassi di incidenza (106/anno) in bambini di età 0-14 anni residenti in provincia di Torino.

(Popolazione pediatrica: 8.300.000 - Dati ISTAT 2001)

Tasso diincidenza

N° atteso dicasi in I talia

Leucemie 47.5 394.2

Linfomi non Hodgkin 6.9 57.3

Linfomi di Hodgkin 4.6 38.3

Tumori del SNC 34.5 286.3

Neuroblastomi 13.1 108.7

Sarcomi dei tessuti molli 11.0 91.3

Sarcomi ossei 8.4 69.7

Tumori renali 11.4 94.6

Retinoblastomi 1.4 11.6

Tumori tiroidei 0.4 3.5

Altri 7.9 65.5Totale 147.2 1221

203

269

206

11197 93 95 107

119

228229

163144

133

193191214

159

135116

0

50

100

150

200

250

300

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 200 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

Rate per million

Age at diagnosis

Age-specific incidence rates for childhood cancer (all cancers - 1986 to 1994) by International Classification of Childhood Cancer group (all races both sexes).

Survival for 0- to 14-years-olds and for 15- to 19-years olds in Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program regions (nine areas), 1989 to 1996. Rates are for all races and both sexes.

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

9 0

1 0 0

757682

5044

40

94 93

78

6765

7468

6663

49

71

35

83

65

9186

99100

9396

TOTAL

ALL

AML

HODGKI

N’S

NHL

CNS

OSTEOSARCOMA

EWING’SSARCOMA

RMS

non

RMS

STS

GERM

CELL

THYROID

MELANOMA

< 15 15-19

Age at diagnosis

100

80

60

40

20

01950 1960 1970 1980 1990 2000

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23

Aetiology and epidemiology

‘72 ‘74 ‘76 ‘78 ‘80 ‘82 ‘84 ‘86 ‘88 ‘90 ‘92 ‘94‘……..2000

Number of known adult survivors of childhood cancer in Great Britain at the beginning of successive calendar years, 1971-94 (National Registry of Childhood data)

> 1/1000 adults will be survivors of childhood cancer

13000

Fattori di rischio per tumori pediatrici

Tipo di tumore Fattore di rischio Commento

LLA Radiazioni ionizzanti

Anomalie genetiche

Diagnosi prenatale, irradiazioneterapeutica

S. Down (R 20 volte)Neurofi bromatosi tipo 1, S. di Bloom,Ataxia-teleangectasia

LMA Anomalie genetiche

Agenti chemioterapici

S. Down, NF1, monosomia 7

Alchilanti, epidopodofi lotossine

NHL I mmunodefi cienze

I nfezioni

S. I mmunodefi cienze congenite oacquisite, terapia immunosoppressiva

EBV (Linf oma di Burkitt)

HD I nfezioni EBV

Fattori di rischio per tumori pediatriciTipo di tumore Fattore di rischio Commento

T. cerebrali Radiazioni ionizzanti al capo

Condizioni genetiche NF1 (Glioma dell’ottico)Sclerosi tuberosa

Osteosarcoma Radiazioni ionizzantiChemioterapiaCondizioni genetiche

RT terapeuticaAlchilantiS. di Li- Fraumeni, retinoblastoma ereditario

Neuroblastoma Non conosciuti fattori di rischio

Retinoblastoma Non conosciuti fattori di rischio non ereditari

T. Wilms Anomalie congenite Aniridia, S. Beckwith, Wiedemann,Emipertrofia, malformazioni genito- urinarie

RMS Anomalie congenite econdizioni genetiche

S. Li- Fraumeni, NF1, difetti congeniti

Epatoblastoma Condizioni genetiche S. Beckwith, Wiedemann, Emipertrofia,poliposi familiare del colon

T. Germinali Criptochidismo Tumori germinalid del testicolo

Fattori genetici

Casi connatali

Famigliarità

Una malattia oncologica esordisce spesso con segni o sintomi propri della più comune

patologia ambulatoriale pediatrica (pallore, febbre, epistassi, dolori agli arti, ecc…)

SINTOMATOLOGIA CLINICA E DI LABORATORIOALL’ESORDIO DELLE LEUCEMIE ACUTE

Sintomo clinico LLA frequenza (% ) LANL frequenza (% )

Pallore 55 25

Perdita di peso 13 22

Stanchezza 50 19

Anoressia 33 22

Febbre 61 34

Diatesi emorragica 48 18

Dolori osteoarticolari 23 18

Difficoltàdeambulazione

15 -

Dolori addominali 19 13

Adenopatie 50 14

Splenomegalia 63 > 50

Epatosplenomegalia 68 > 50

NEUROBLASTOMANEUROBLASTOMA

Presentazione clinicaPresentazione clinica: : Estremamente varia in rapporto alla sede di origineEstremamente varia in rapporto alla sede di origine

RegioneRegionelatero cervicalelatero cervicale

PelviPelvi

Torace sup.Torace sup.

Torace inf.Torace inf.

Addome Addome

2%2%

3%3%

15%15%

15%15%

65%65%

AdenopatiaAdenopatiaindolenteindolente

Stipsi, disuriaStipsi, disuriamassa ipogastricamassa ipogastrica

Tosse dispneaTosse dispnea

Reperto radiologicoReperto radiologicocasualecasuale

MassaMassapallore, febbrepallore, febbredolori osseidolori ossei

EccezionaliEccezionali

RareRare

RareRare

RareRare

2/3 dei casi2/3 dei casi

SedeSede FrequenzaFrequenza ClinicaClinica MetastasiMetastasi

Wilms Tumour - Clinical findings Wilms Tumour - Clinical findings

TypicalTypical

healty and asymptomatichealty and asymptomatic 3-4 year old (80% <5 years)3-4 year old (80% <5 years) abdominal massabdominal mass

Can occurCan occur

abdominal painabdominal pain hypertension (25%)hypertension (25%) hematuria (10-25%)hematuria (10-25%) weight lossweight loss malaisemalaise anemiaanemia FUOFUO varicocele varicocele

(obstruction spermatic vein)(obstruction spermatic vein)

Associated findingsAssociated findings

KidneyKidney

fused kidney, renal dysplasia, fused kidney, renal dysplasia,

renal aplasia, cystic kidneyrenal aplasia, cystic kidney Collecting systemCollecting system

duplication of the systemduplication of the system GenitalGenital

hypospadia, cryptorchidismhypospadia, cryptorchidism

GENITO URINARY ABNORMALITIESGENITO URINARY ABNORMALITIES

SYNDROMESSYNDROMES

GeneticsGenetics

SporadicSporadic Almost ALL Almost ALL (99% Wilms tumor)(99% Wilms tumor)

FamilialFamilial 1% Wilms tumor1% Wilms tumor WTWT11, suppressor gene on cr. 11 , suppressor gene on cr. 11 Autosomal dominant, incomplete penetranceAutosomal dominant, incomplete penetrance

Segni e sintomi in rapporto Segni e sintomi in rapporto alla sede di insorgenza del tumorealla sede di insorgenza del tumore

Testa-collo: Testa-collo: Massa asintomatica, segni di aumentata pressione intracranica (vomito, cefalea)Massa asintomatica, segni di aumentata pressione intracranica (vomito, cefalea)

Orbita:Orbita: Proptosi, tumefazione palpebrale, paralisi oculare, diminuzione del visusProptosi, tumefazione palpebrale, paralisi oculare, diminuzione del visus

Naso-faringe:Naso-faringe: Ostruzione nasale, epistassi, rinolalia, paralisi dei nervi craniciOstruzione nasale, epistassi, rinolalia, paralisi dei nervi cranici

Seni paranasali:Seni paranasali: Dolore, sinusite, paralisi dei nervi craniciDolore, sinusite, paralisi dei nervi cranici

Orecchio:Orecchio: Massa polipoide, otalgia, otite media, secrezioni ematiche, paralisi dei nervi craniciMassa polipoide, otalgia, otite media, secrezioni ematiche, paralisi dei nervi cranici

Collo:Collo: Disfalgia, posizione anomalaDisfalgia, posizione anomala

Laringe:Laringe: Raucedine, tosse stizzosa, infezioniRaucedine, tosse stizzosa, infezioni

Sospetto di sarcoma dei tessuti molliSospetto di sarcoma dei tessuti molli

Segni specifici:proptosi, deficit nervi cranici, ritenzione urinariamassa (testicolo, arti, torace, addome)

Segni aspecifici:tumefazioni, noduli, linfoadenopatiesenza causa evidente persistenti

Presenza di sindromi:neurofibromatosi, anomalie congenite

Considerazioni praticheConsiderazioni pratiche

Visita sempre accurata, alla ricerca di reperti significativi

Indagine anamnestica attenta

Rivalutazione clinica ± controllo ecografico e/o ematologico dopo una decina di giorni

Considerazioni pratiche Considerazioni pratiche (bambino con S. di Beckwith-Widemann/Emipertrofia)(bambino con S. di Beckwith-Widemann/Emipertrofia)

Valutazione medica (con attenta valutazione addominale)

Esame urine Dosaggio alfafetoproteina Ecografia addominale

Ogni 3 mesi fino a 6 anni; ogni 6 mesi da 7 anni all’adolescenza.

NEUROBLASTOMANEUROBLASTOMA

Neoplasia complessa ed eterogenea per:Neoplasia complessa ed eterogenea per:

presentazione clinica;presentazione clinica;

caratteristiche biologiche caratteristiche biologiche

(istologia, DNA index, MYCN, 1p(istologia, DNA index, MYCN, 1p36 36 LOH, 17q..)LOH, 17q..)

NEUROBLASTOMAun tumore dalle molte peculiarità

1. capacità di regressione spontanea

2. diverso comportamento clinico in rapporto all’età ( > o < di 1 anno)

3. elevata frequenza di metastasi alla diagnosi ( la metà dei casi)

4. modesto miglioramento dei risultati in rapporto alla moderna

terapia multidisciplinare

5. possibilità di diagnosi precoce (screening)

6. grande progresso nella conoscenza delle caratteristiche biologiche

utili alla prognosi ed alla terapia (MYCN, 1p?, 17q?, ecc)

FATTORI PROGNOSTICIFATTORI PROGNOSTICI

CLINICI:CLINICI: 1)1) etàetà2)2) stadio INSSstadio INSS

BIOLOGICI:BIOLOGICI: 1)1) amplificazione MYCNamplificazione MYCN2)2) istopatologia istopatologia 3)3) DNA indexDNA index4)4) 1p1p3636 LOH, unbalanced 17q gain, LOH, unbalanced 17q gain,

espressione di TRK-Aespressione di TRK-A

LEUCEMIA LEUCEMIA principali problemiprincipali problemi

Sostituzione delle cellule ematiche normali:

• Globuli Rossi: ANEMIA

• Globuli Bianchi: INFEZIONI

• Piastrine: EMORRAGIE

Alterazione della funzione degli altri organi

• Fegato

• Rene

• Cuore

METODI DI STUDIO

• Esame morfologico di sangue periferico e midollo (aspirato midollare, biopsia osteomidollare in caso di punctio sicca)

• Citochimica

• Analisi immunofenotipica

• Citogenetica

• Analisi molecolare

LEUCEMIE LINFATICHE

Gruppo eterogeneo di disordini, caratterizzati dalla proliferazione neoplastica di elementi linfoidi a fenotipo B o T, maturo o immaturo, con interessamento di midollo e sangue periferico e aspetti morfologici e clinici vari.

• Leucemia linfoblastica acuta a precursori B-cellulari

• Leucemia linfoblastica acuta a precursori T-cellulari

• Leucemia cronica a cellule B mature

• Leucemia cronica a cellule T ed NK mature

SEGNI, SINTOMI E SQUILIBRI METABOLICI CHE COSTITUISCONO UNO STATO DI PERICOLO

ALL’ESORDIO DI UNA LEUCEMIA ACUTA

- EMORRAGIA (PIASTRINOPENIA, DIC)- FEBBRE (SPESSO SEGNO DI SEPSI)- INFEZIONI BATTERICHE (NEUTROFILI < 500) IN CAUSA ANCHE

M. NON PATOGENI, M. TUBERCOLOSIS, ANAEROBI- INFEZIONI FUNGINE (PIU’ FREQUENTI DOPO L’INIZIO DEL

TRATTAMENTO)- IPERURICEMIA (CATABOLISMO, ACIDI NUCLEICI CELLULARI)- IPOCALCEMIA (10% ESORDIO - DA LIBERAZIONE DI P DAI

LINFOBLASTI)- IPERKALIEMIA (LISI CELLULARE, ACIDOSI, INSUFF. RENALE)- ACIDOSI LATTICA

ASPIRATO MIDOLLAREASPIRATO MIDOLLARERACHICENTESIRACHICENTESI

Procedure abbastanza dolorose

pomata anestetica: EMLA

anestesia leggera (sedazione) (a DIGIUNO!)

ASPIRATO MIDOLLARE:

puntura sull’osso del bacino posteriore con adatti aghi

per estrarre il sangue midollare

Eseguito all’esordio per la diagnosi (IMPORTANTE!)

Ripetuto spesso durante e dopo la terapia

per il controllo della remissione

CLASSIFICAZIONE IMMUNOLOGICA

Linea B* LLA-pro-B (BI) LLA-common (BII) LLA-pre-B (BIII) LLA-B (BIV)

CD19+ e/o CD79a+ e/o CD22+ non vi è espressione di altri antigeni B CD10+ IgM citoplasmatiche catene k o citoplasmatiche o di superficie

Linea T** LLA-pro-T (TI) LLA-pre-T (TII) LLA-T corticali (TIII) LLA-T mature (TIV) LLA-T + (gruppo a) LLA-T + (gruppo b)

CD3 citoplasmatico/di membrana CD7+ CD2+ e/o CD5+ e/o CD8+ CD1a+ CD3+ di membrana, CD1a- anti-TCR + anti-TCR +

LLA con espressione di antigeni mieloidi My+

* Positive ad almeno 2 dei 3 marcatori. Sono inoltre TdT+ e HLA-DR+, ad eccezione del sottotipo BIV, in genere TdT-.** Sono in genere TdT+, HLA-DR-, CD34-.

LEUCEMIA

MALATTIA GENETICAOLTRE 70% DELLE LLA OLTRE 80% DELLE LMA

DIMOSTRANO ANOMALIE GENETICHE

MOLTE DELLE QUALI SONO ANOMALIE RICORRENTI

t(9;22); t(4;11); 11q23; t(1;19); t(12;21) sono importanti fattori prognostici per ogni sottotipo di

B-ALL

Queste anomalie sono incluse nella classificazione Queste anomalie sono incluse nella classificazione WHOWHO

FAB vs WHOFAB vs WHOneoplasie precursori linfoidineoplasie precursori linfoidi

DEFINIZIONI Leucemia acuta 25% blasti nel midollo osseo, valutati in base a criteri morfologici

GB iniziali La prima conta eseguita presso un centro AIEOP, anche se questa cambia sostanzialmente dopo idratazione e/o trasfusione

Blasti iniziali Numero assoluto di blasti circolanti per mmc valutati in concomitanza con la conta iniziale dei G.B.

Buster mediostinico Massa mediastinica > 1/3 del diametro toracico a livello D5 (M/T > 0.33)

SNC malattia alla diagnosi G.B. liquorali > 5 mm3 e presenza di blasti (indipendentemente dalla loro percentuale) nel citocentrifugato del liquor

Localizzazione testicolare alla diagnosi Aumento volumetrico uni o bilaterale dei testicoli > 2 DS valutato con orchidometro di Prader. Non è necessaria la biopsia alla diagnosi.

Resistenti alla prefase steroidea Presenza nel sangue periferico di un numero assoluto di blasti 1000/mm3 al giorno + 7 (solo LLA non B mature).

Remissione completa Presenza < 5% dei blasti nell’aspirato midollare al termine dell’induzione e scomparsa di tutti gli altri segni e sintomi dalla malattia.

Continua completa remissione Stato di remissione completa a cui non segua ricaduta.

Resistenza all’induzione Presenza di 5% di blasti nel midollo

Ricaduta midollare Presenza di un aspirato midollare successivo alla remissione di una percentuale dei blasti 25%

DIAGNOSI DI LEUCEMIA ACUTA

1) DIAGNOSI DI LEUCEMIA:aspirato o biopsia midollare per diagnosi morfologica, citochimica, immunologia, citogenetica, DNA index, alterazioni molecolari

2) DIAGNOSI DI “VOLUMINOSITA” E DI “ESTENSIONE” (LOCALIZZAZIONI EXTRAMIDOLLARI IN PARTICOLARE AL MEDIASTINO, TESTICOLI, SISTEMA NERVOSO CENTRALE)- Es. obiettivo e radiologico- es. liquorale 3) DIAGNOSI URGENTE DELLA SITUAZIONE METABOLICA, EMATOLOGICA, INFETTIVA DI OGNI PAZIENTE

SINTOMATOLOGIA CLINICA E DI LABORATORIO ALL’ESORDIO DELLE LEUCEMIE ACUTE

Sintomo clinico LLA frequenza (% ) LANL frequenza (% )

Pallore 55 25

Perdita di peso 13 22

Stanchezza 50 19

Anoressia 33 22

Febbre 61 34

Diatesi emorragica 48 18

Dolori osteoarticolari 23 18

Difficoltà deambulazione

15 -

Dolori addominali 19 13

Adenopatie 50 14

Splenomegalia 63 > 50

Epatosplenomegalia 68 > 50

Indicazione per la biopsiaIndicazione per la biopsia

Mancata regressione di una massa in assenza di una sicura causa patogenica, dopo un breve periodo di osservazione.

AIEOP intermediate risk non-B ALLAIEOP intermediate risk non-B ALL

IaIa IbIbHD-MTX / 6-MP*(2 or 5 gr/sqm)**

II 6-MP / MTX 2yrs

INDUCTION CONSOLIDATION DELAYED INTENSIFICATION

CONTINUATIONTHERAPY

TREATMENT DURATION

TIPI DI TRAPIANTO

• AUTOLOGO

• ALLOGENICO

• SINGENICO

FAMILIARE

DONATORE VOLONTARIO

LE CELLULE STAMINALI SONO PRELEVATE DAL PAZIENTE, TRATTATE E REINFUSE

DA FRATELLO GEMELLO HLA IDENTICO

MALATTIE CHE POSSONO MALATTIE CHE POSSONO RICHIEDERE UN TRAPIANTORICHIEDERE UN TRAPIANTO

LEUCEMIE ACUTE E CRONICHELEUCEMIE ACUTE E CRONICHE

IMMUNODEFICIENZE CONGENITEIMMUNODEFICIENZE CONGENITE

ANEMIA APLASTICA GRAVE ANEMIA APLASTICA GRAVE

EMOGLOBINOPATIE EMOGLOBINOPATIE

ALCUNE MALATTIE METABOLICHE ALCUNE MALATTIE METABOLICHE

ALCUNE NEOPLASIE SOLIDEALCUNE NEOPLASIE SOLIDE

DOVE SI TROVANO I DONATORI HLA DOVE SI TROVANO I DONATORI HLA IDENTICI AD UN PAZIENTE?IDENTICI AD UN PAZIENTE?

FAMIGLIA 25-30%FAMIGLIA 25-30%

DONATORI VOLONTARI DONATORI VOLONTARI

SANGUE DI CORDONE OMBELICALESANGUE DI CORDONE OMBELICALE

GRUPPI DI RISCHIOGRUPPI DI RISCHIO

Stratificazione in “Gruppi di Rischio” in base a:Stratificazione in “Gruppi di Rischio” in base a:

FATTORI PROGNOSTICIFATTORI PROGNOSTICI

CLINICI e BIOLOGICICLINICI e BIOLOGICI