oltean - curs hematologie

5/22/2018 Oltean - Curs Hematologie

1/168

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIETRGU-MURES

FACULTATEA DE MEDICINDISCIPLINA MEDICAL 1

Prof. dr. OLTEAN GALAFTEON

Asist. univ. Dr. Cndea MarcelaAsist. univ. Dr. Demian Smaranda

Asist. univ. Dr. Macarie Ioan

CURS DE MEDICININTERN

BOLILE HEMATOLOGICE

LITOGRAFIA U.M.F.TRGU-MURE

2009


2/168

1

CUPRINS

I. DATE GENERALE ASUPRA ESUTULUI SANGUIN...................................................... 3

A. ORGANELE HEMATOPOIETICE ................................ ................................ ............. 3

1. MDUVA OSOASI MIELOPOIEZA

................................................................. 3

2. ORGANELE LIMFATICE I LIMFOPOIEZA......................................................... 4

B. SNGELE PERIFERIC......................................................... .................................... 7

II. ANEMIILE...........................................................................................................................7

A. DIAGNOSTICUL GENERAL AL ANEMIILOR ................... ........................................ ..8

B. ANEMIAAPLASTIC (colab. Dr. I. Macarie)...............................................................13

C. ANEMIILE MEGALOBLASTICE I MACROCITARE (Anemii prin deficit

de maturaie; Anemii prin tulburarea sintezei de ADN; Anemii hipercrome) ............... 18

D. ANEMIILE HIPOCROME(colab. Dr. S. Demian) ................................ ...................... 25

1. ANEMIA FERIPRIV............................................................................................ 252. ANEMIA N INFECII CRONICE, INFLAMAII I NEOPLASME

(Anemia cronic simpl)....................................................................................... 35

3. ANEMIILE SIDEROBLASTICE ............................................................................. 36

E. ANEMIILE HEMOLITICE.............................................................................................37

1. ASPECTE GENERALE ALE HEMOLIZEI I ANEMIILOR HEMOLITICE...............37

2. CLASIFICAREA ETIOPATOGENETIC A ANEMIILOR HEMOLITICE .................40

3. ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE INTRAERITROCITARE...........................41

4. ANEMII HEMOLITICE PRIN CAUZE EXTRAERITROCITARE..............................43

III. LEUCEMIILE (Aspecte generale)....................................................................................47

IV. LEUCEMIILE ACUTE (colab. Dr. I. Macarie)............................................................... ..49

V. SINDROAMELE MIELODISPLAZICE (colab. Dr. I. Macarie)..........................................60

VI. NEOPLAZIILE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE.......................................................66

A. LEUCEMIA MIELOID CRONIC ..............................................................................68

B. POLICITEMIA VERA (colab. Dr. S. Demian).............................................................73

C. TROMBOCITEMIA ESENIAL (colab. Dr. S. Demian).............................................81

D. MIELOFIBROZA IDIOPATIC (colab. Dr. S. Demian)................................................84

VII. LEUCEMIILE LIMFOIDE CRONICE............................................................................. .87A. LEUCEMIA LIMFOCITAR CRONIC (colab. Dr. M. Cndea)................................. .87

B. LEUCEMIA PROLIMFOCITAR CRONIC (colab. Dr. S. Demian)............................94

C. LEUCEMIA CU CELULE PROASE(colab. Dr. S. Demian)...................................... 96

VIII. LIMFOAMELE MALIGNE.............................................................................................. 99

A. LIMFOMULHODGKIN (colab. Dr. S. Demian)............................................................99

B. LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKIN (colab. Dr. M. Cndea)............................105


3/168

2

IX. GAMAPATIILE MONOCLONALE................................................................................. 119

A. MIELOMUL MULTIPLU.............................................................................................120

B. MACROGLOBULINEMIA WALDENSTOM (colab. Dr. S. Demian)............................126

C. GAMAPATIA MONOCLONAL DE SEMNIFICAIE NEDETERMINAT..................128

X. SINDROAMELE HEMORAGIPARE............................................................................... 128

A. HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA(Aspecte fiziologice) (colab. Dr. S. Demian).......... 129

B. EXPLORAREA COAGULRII I FIBRINOLIZEI (colab. Dr. S. Demian)...................135

C. ETAPELE DE DIAGNOSTIC I CLASIFICAREA SINDROAMELOR

HEMORAGICE........................................................................................................... 140

D. SINDROAME HEMORAGICE VASCULARE (Purpurele vasculare) ............ ............. .143

1. PURPURA ALERGIC CAPILARO-ROXIC (Boala Schonlein-Henoch;

purpura reumatoid; purpura anafilactic)............................................................ .144

2. PURPURE PRIN ALTERAREA STRUCTURII VASELOR I ESUTURILOR

PERIVASCULARE (Teleangiectazia hemoragic ereditar; anomaliictigate ale esutului conjunctiv) ........................................................................ 145

E. SINDROAME HEMORAGICE TROMBOCITARE (Purpurele trombocitare) ............. 147

1. PURPURELE TROMBOCITOPENICE ................................................................. 148

1.1. Purpura trombocitopenic idiopatic.............................................................148

1.2. Purpura trrombotic trombocitopenic..........................................................152

1.3. Trombocitopenia indus de heparin............................................................153

2. TROMBOCITOPATIILE ........................................................................................ 154

F. SINDROAME HEMORAGICE PRIN TULBURAREA COAGULRII.......................... 155

1. HEMOFILIILE ....................................................................................................... 155

2. BOALA VON WILLEBRAND .................................................. ............................... 159

G. SINDROAME HEMORAGICE PRIN TULBURRI ALE FIBRINOLIZEI..................... 160

1. FIBRINOLIZA PRIMAR..................................................................................... 160

2. COAGULAREA INTRAVASCULAR DISEMINAT (CID) .................................. 161

XI. CITOSTATICELE PRINCIPII TERAPEUTICE..............................................................163

A. CLASIFICAREA CITOSTATICELOR ..... .................................................................163

B. MECANISM DE ACIUNE.........................................................................................164

C. BAZELE CITOCHINETICE ALE CHIMIOTERAPIEI..................................................164D. EFECTE TOXICE SECUNDARE ALE TERAPIEI CITOSTATICE....................... ...166


4/168

3

I. DATE GENERALE ASUPRA ESUTULUI SANGUIN

esutul sanguineste un esut mezenchimal, format dintr-o component celular idintr-o component de substan fundamental; se poate vorbi despre un compartimenttisular, central, alctuit din organele hematopoietice i un compartiment periferic alctuit dinsnge. ntre cele dou compartimente exist o circulaie permanent ceea ce asigurunitatea funcional a esutului sanguin.

A. ORGANELE HEMATOPOIETICE

Sunt reprezentate de esuturi cu concentrare a celulelor stem hematopoietice(CSH)i a CS progenitoare (orientate) ale diverselor linii celulare mieloide i limfoide, cu capacitatecaracterist ic de regenerare i difereniere hematologic. Organele hematopoietice suntreprezentate de mduva osoas pentru structurile eritromieloice i megacariocitare iorganele limfoide(timusul, splina, ganglionii limfatici i esutul limfatic din amigdale, noduliiPeyer, cel subendotelial i subepitelial) pentru celulele limfatice.

1. MDUVA OSOAS I MIELOPOIEZA

Mduva osoas este sediul principal de formare a elementelor sanguine: hematii,granulocite, monocite, trombocite i limfocite neangajate. n structura ei intr: o componentstromal (fibre de reticulin, celule reticulare nedifereniate cu rol trofic, celule grsoase,fibroblati), o component osoas (lamele osoase, parte a scheletului de susinere), ocomponent vascular (arteriole capilarizate ntr-o reea special lax de vase sinusoidecu perei endoteliali discontinui, care colecteaz n venule) i o componentparenchimatoas hematopoietic cu sediul extrasinusoidal (ea nsumeaz celule active nproliferare mitotic i n difereniere, de la celule blastice la celule adulte, caracteristicefiecrei serii; raportul ntre esutul granulopoietic i cel eritropoietic este de 3:1).

La nivelul mduvei osoase se afl CSHdin care vor lua natere(fig.nr.1) dou CSorientateunanspre seria mieloid(din care vor rezulta eritrocitele, granulocitele neutofile,

eozinofile i bazofile, monocitele i trombocitele), iar alta nspre seria limfoid (dndnatere diferitelor tipuri de limfocite). Orientarea nspre una sau cealalt din linii estedeterminat de microclimatul locali de stimuli de difereniere; inducia difereniat estedependent de conexiunile structurale ale micromediului: esutul mieloic dependent destructurile mezenchimale, conjunctivo-vasculare i ososase ale mduvei osoase, iar esutullimfoid de formaiunile epiteliale de origine endotelial, intricate cu stroma mezenchimal atimusului, a splinei i a ganglionilor limfatici.

Sistemul celular medular se distribuie ntr-un compartiment de repaus, inactiv, ncare se afl 90% din CSP (nfaza Goa ciclului celular) i un compartiment de regenerarecelular, activ(celule care din faza Go, sub influena unor factori epigenetici dependeni denevoile periferice ale organismului, au intrat n ciclul celular divizndu-se i difereniindu-senspre elemente sanguine mature).

Mduva osoas are trei funcii importante: de proliferare, de difereniere i ceade diabaz (de trecere n sinusoidele medulare i n circulaie doar a elementelor celularefuncional competente i normale morfologic). Maturarea se traduce, la nivel celular princondensare cromatinian i dispariie a nucleolilor (diminuare de ADN) i la nivelcitoplasmatic prin dispariia bazofiliei (scdere de ARN) i apariia de diveri produi desintez: hemoglobin pentru linia eritroblastic, diverse enzime pentru linia granulocitar;ntre cele dou procese de maturare exist un sincronism nucleo-citoplasmatic.

Hematopoieza medular este independent i autontreinut. CSP aucapacitate de autoregenerare i de meninere constant a ponderii lor. n procesul de


5/168

4

difereniere celular, ntre celulele tulpin pluripotente i celulele blastice cap de serie seinterpun celule progenitoare de linie (unipotente) care au capacitate redus deautoreplicare, dar au activitate proliferativ puternic.

Pe linie eritroblastic se disting, succesiv, urmtoarele tipuri de celule:proeritroblast, eritroblast (Ebl) bazofil, Ebl policromatofil, Ebl acidofil, reticulocit ieritrocit matur. Maturarea se coreleaz cu sinteza hemoglobinei, debutat n perioada deproeritroblast i continuat pn n etapa de reticulocit; hemoglobinosinteza la nivelcitoplasmatic se oprete obligatoriu la o concentraie corpuscular de 37%. n reglareaeritropoiezei rolul esenial revine eritropoietinei (sintetizate la nivel lizosomal n aparatuljuxtaglomerular renal). Eritropoieza mai este stimulat de ctre hormonii androgeni,glucocorticoizi, hormonii tiroidieni i de ctre prostaglandine. Estrogenii au efect de inhibarea eritropoiezei.

Pe linie granulocitar, stadiile succesive de maturaie sunt reprezentate de:mieloblast, promielocit, mielocit, metamielocit, granulocite mature nesegmentate sausegmentate. De la stadiul de mielocit sunt descrise granulocite neutrofile, eozinofile ibazofile. Pn la stadiul de mielocit fiecare celul se divide (formnd compartimentul deproliferare), stadiile ulterioare cunoscnd doar un proces de maturare (compartiment dematurare). n cadrul maturrii granulocitare se produce o condensare a cromatinei nucleare,ncurbarea i segmentarea nucleului, iar la nivel celular apar, nc din stadiul de promielocit,

granulaii (primare, coninnd peroxidaze; secundare sau specifice coninnd fosfataz ilactoferin) cu rol n aprarea antiinfecioas bacterian. Pentru linia eozinofil sunt specificegranulaiile coninnd peroxidaze i fosfataze, iar pentru linia bazofil granulaii bogate nheparin, histamin i enzime lizozomale

Granulopoieza este reglat de factori stimulatori sau inhibitori de colonii (cu aciuneasupra proliferrii, eliberrii i mobilizrii granulocitelor i monocitelor) sintetizai de ctrelimfocitul T, macrofag, fibroblati i celulele endoteliale; ei intervin i n controlul celorlalte liniicelulare hematologice (nu numai granulocitare).

Seria monocitar cuprinde ca stadii succesive monoblastul, promonocitul imonocitul adult; ultimul circul n snge doar cteva ore, apoi trece n esuturi unde setransform n macrofag.

Seria megacariocitar are ca secvene: megacarioblastul, megacariocitulgranular, megacariocitul trombocitogen i trombocitul (plcua sanguin). Reglarea

megacariocitopoiezei se face sub aciunea trombopoietinei , n funcie de cantitateatrombocitelor circulante.

2. ORGANELE LIMFATICE I LIMFOPOIEZA

Dezvoltarea limfocitelor se face dintr-o celul stem limfoid sub influena unor factorilocali de mediu, n afara oricror contribuii antigenice. Cele dou organe limfatice centraleimplicate n formarea de limfocite sunt timusul (pentru limfocitele T) i mduva osoas(pentru limfocitele B).

a. Limfocitele B se dezvolt la nivelul mduvei osoase. Dezvoltarea lor estemodulat de citokine elaborate de ctre celulele stromale ale mduvei osoase, i prininteraciuni celul-celul.

Exprimarea unei imunoglobuline (Ig)pe suprafaa limfocitelor este crucial pentru

funcia lor i ncepe n stadiul de celul pro-B. Interleukina 7 (IL-7) are un rol central ndezvoltarea limfocitului B, de la celula pro-B la stadiul de limfocit pre-B, prin stimulareadirect a proliferrii; n acest stadiu exist aproximativ 8 diviziuni celulare. Parcurgereaacestui stadiu de maturaie, pentru a ajunge n cele din urm la limfocit pre-B, este asociatcu apariia unei Ig mature pe suprafaa limfocitului. Prim este IgM, urmat de IgD i maitrziu de IgG sau IgA. Maturaia este asociat, de asemenea, cu o schimbare a densitii Igmai puin mature.

Diferenierea final a limfocitelor B are loc n organele limfatice periferice (de ex. nzonele corticale din ganglionii limfatici i pulpa roie splenic), n prezena antigenelor, iardependent de acestea ia natere o populaie funcional heterogen de limfocite B. Viaa


6/168

5

limfocitelor B este caracterizat de circulaia din esuturi n snge i apoi napoi n esuturi.ncele din urm, limfocitele B se difereniaz n plasmocitecare sunt capabile s sintetizezeanticorpi (IgA, IgG, IgM, IgD, IgE).

b. La nivelul timusului, celulele progenitoare antigeno-reactive, migrate dinmduva osoas, sub influena mediului epitelial timic, sufer transformarea morfologic ifuncional n limfocit T; n timus are loc "instruirea final" a limfocitului pentru ca acesta sdobndeasc proprietatea de imunocompeten celular.

Dezvoltarea limfocitului T ncepe nc din zona subcortical timic i este asociatcu procesul de deplasare prin zona cortical i prin cea medular timic. Markerii celulari desuprafa identificai ca antigene CD (cluster of differentiation) caracterizeaz fiecare etapde dezvoltare i sunt reprezentai de proteine de suprafa i de receptorul limfocitului T(TCR) generat pe suprafaa limfocitului T. TCRvariaz n funcie de programul de maturaie,acesta putnd fi de tip sau . Expresia de combinare a TCR pe suprafaa celular idiferitele molecule CD stabilesc ordinea de dezvoltare a limfocitelor T.

n cea mai mare parte, dezvoltarea limfocitului T are loc n timus, dar stadiile finalen care are apar limfocitele T citotoxice sau limfocitele T helper are loc n sngele periferic.Ca i n cazul limfocitelor B, i dezvoltarea limfocitelor T depinde de anumite IL (IL-7; IL-1, IL-2 i IL-4) care au rol n diferenierea lor. Interaciuni specifice de aderare contribuie, de

asemenea, la diferenierea i migrarea lor prin timus.

Limfocitele T migreaz n sistemul limfatic periferic, n zonele timodependente(zonele paracorticale ale ganglionilor limfatici, pulpa alb a splinei) i n snge (unde 80-85%din limfocite sunt limfocite T). n prezena antigenelor, aceste limfocite T periferice divincelule efectoare i se difereniaz (n urma acestei "educaii" imunologice) spre mai multesubpopulaii celulare:

- limfocite T reglatoare ale rspunsului imun: unele amplific rspunsul imun(limfocite T helper) coopernd cu limfocitul B n producerea de anticorpi umorali, alteleinhib rspunsul imun (limfocite T supressor) prin frnarea aciunii limfocitului B i alimfocitelor T efectoare; n mod normal, raportul Th/Ts este de 1,5-2 (el crete n bolilehiperimune i scade, uneori devenind subunitar, n strile de imunodeficien).

- limfocite T citotoxice sau efectoare: secret limfokine i sunt rspunztoare derspunsul imun celular (de reacia de hipersensibilitate ntrziat, de fenomenul de

respingere a grefei sau de reacia gref-antigazd). Acest subset limfocitar provine dinlimfocitele T supresoare, n urma stimulrii de ctre interleukina-2. Acioneaz specificasupra celulelor-int, dar numai n cooperare cu sistemul HLA clasa 1.

- o parte din limfocitele T devin "purttoare de memorie" imunologic, iar altele intrn stadiul Goi recircul prelungit.

c.n cursul maturaiei limfoide poate apare o a treia populaie limfocitar (limfocitetip NK = "natural killer" ), fr markeri de limfocit T sau de limfocit B i dotate cu proprieticitotoxice. Celulele NK lizeazcelulele tumorale sau cele infectate viral; citotoxicitatea lordirect nu este mediat de anticorpi sau complement, este controlat genetic, iar disfunciiale celulelor NK joac un important rol n declanarea cancerogenezei. Celulele NK coningranulaii de dimensiuni mari fiind denumite i "limfocite cu granulaii mari" ("large granularlymphocyte").

n cursul limfopoiezei, secvenele celulare sunt: limfoblast, prolimfocit, limfocitadult; n urma maturrii limfocitului B, acesta se transform n plasmocit, celula efectoaresecretoare de anticorpi (imunoglobuline).

Mai multe amnunte legate de filiaia i maturaia limfocitar, n cele dou etapesuccesive (antigen-independent i antigen-dependent) vor fi prezentate la capitolulcare se ocup cu limfoamele maligne non-Hodgkin.


7/168

6

Fig. nr.1. Schema hematopoiezei normale


8/168

7

B. SNGELE PERIFERIC

Este un esut complex, cu o component celular i una lichidian (plasma);valoarea procetual a celei dinti, exprimat prin hematocrit, oscileaz n limitele cifrelor de35-50%, cu mari variaii n funcie de vrst. Componenta celular a sngelui estereprezentat de elementele figurate sanguine, mature i funcionale.

Seria eritrocitar este reprezentat de eritrocite i reticulocite. Valorilehemoglobinei oscileaz ntre 12-16 g/100 ml, iar procentul reticulocitelor este de 1-1,5%.

Reprezentanii seriei leucocitaren sngele periferic sunt:- polimorfonuclearele (PMN): cu diamentrul de 10-14, nucleu cu 3-5 lobi,

cromatin grosolan, n grmezi, citoplasma roz cugranulaii specifice (neutrofile, eozinofilesau bazofile);

- nesegmentatele sau PMN tinere, cu nucleu n form de U sau cu lobirudimentari;

- monocitele: cu diametrul de 15-20, nucleu rotund, oval sau lobulat, cu cromatinfin distribuit i citoplasm albastr-gri, coninnd numeroase granulaii fine purpurii.

- limfocitele: celule rotunde, cu diametrul n jur de 10 , nucleu dens, cu cromatinn grmezi, citoplasm albastr palid, adesea cu halou clar perinuclear.

Valorile normale ale leucocitelor sunt de 4000-8000/mm3; din acestea, 65-70% suntPMN neutrofile, 1-3% nesegmentate, 1-3% eozinofile, 0-1% bazofile, 4-8% monocite, 25-35% limfocite.

Seria megacariocitareste reprezentat de trombocite sau plcue sanguine (ncirculaie au o form plat): anucleate, cu diametrul de 1 -2 microni, dispuse izolat sau nagregate plachetare. Valorile normale sunt de 150000-450000/mmc.

Homeostazia elementelor sngelui periferic este consecina dinamic,permanent a unui echilibru ntre rata de producie i de distrucie. Sistemul reglator debaz, comun pentru toate liniile celulare, este un sistem "feed-back" de reglare a ratei deproducie; prin acest mecanism, compartimentul periferic informeaz i influeneaz, dupnecesiti, prin semnale incomplet cunoscute, cel puin trei posibili receptori: celula tulpinpluripotent (CSH), celula tulpin angajat (orientat nspre o anumit linie celular) icelulele imature din compartimentul mitotic. Semnalul acioneaz i ntre compartimente

reglndu-se n felul acesta precis rata de proliferare, difereniere i maturare, n dependende necesiti.Considerarea esutului sanguin ca un sistem unitar format din cele dou

componenete (central i periferic)cu interrelaii att anatomice ct mai ales funcionaleeste un element important pentru o mai bun nelegere a variatelor suferine hematologice ipentru adoptarea unei atitudini terapeutice ct mai corecte.

II. ANEMIILE

Prin anemie se nelege scderea - sub o anumit limit - a cantitii totale dehemoglobin (Hgb) (transportorul de oxigen) din organism. Se manifest prin scderea

concentraiei Hgb i a numrului de hematii pe unitatea de volum sanguin. Lipsa cantitiicorespunztoare de Hgb (= pigment respirator) duce la tulburri n efectuarea schimburilorgazoase n esuturi i la o serie de modificri adaptative din partea circulaiei, metabolismuluii a funciei diverselor organe i sisteme. La simptomele i semnele astfel determinate, semai adaug i cele care in direct (sau pe alte ci) de cauzele i mecanismele de producerea anemiilor.

Etiologia i patogenia anemiilor sunt foarte variate, iar la un caz concret deanemie (mai ales cronic), de obicei concureaz mai multe cauze i mecanisme. De reinutc anemia nu este o boal, ci un simptom sau un sindrom, care are totdeauna o cauz(sau mai multe); un tratament corect nu trebuie fcut naintea clarificrii tipului de anemie, a


9/168

8

cauzelor i mecanismelor de producere a acesteia. Etiopatogeneza anemiilor va fiprezentat odat cu diagnosticul etiopatogenetic.

A. DIAGNOSTICUL GENERAL AL ANEMIILOR

Se face n trei etape:

I. Diagnosticul de sindrom anemicII. Diagnosticul tipului patogenetic de anemieIII. Diagnosticul etiologic, de boal, n cazul dat.

I. DIAGNOSTICUL DE SINDROM ANEMIC

Sindromul anemic reprezint totalitatea simptomelor i semnelor clinice i delaborator prin care se manifest orice anemie, indiferent de cauz i de mecanismulprin care s-a produs. Astfel de manifestri comune tuturor anemiilor sunt:

a. Paloarea tegumentelor i mucoaselor vizibile (conjunctive, buze, mucoasasublingual etc.); poate prezenta diferite nuane, dac se asociaz i o componenticteric de hemoliz sau pigmentri de alt natur; paloarea anemicilor trebuie difereniatde cea constituional (la unele persoane) i de cea produs prin vasoconstricie (ninsuficiena circulatorie, tulburri vasomotorii); tegumente mai colorate constituional (faaroie, teleangiectazii) pot masca o anemie.

b.Tulburrile cardiovascularesunt consecutive faptului c pe unitatea de volumde snge fiind mai puin oxigen, pentru a se asigura aceeai cantitate ca i n mod normal,debitul cardiac i viteza de circulaie a sngelui trebuie s creasc. Se exprim prin:palpitaii, jen precardiac (angina pectoral apare numai dac preexist o aterosclerozcoronarian), tahicardie, hipotensiune arterial, sufluri cardiace i vasculare (arteriale ivenoase) anemice, mrirea (dilatarea) moderat a inimii, tulburri de repolarizare nespecificepe ECG etc.

c. Tulburri nervoase i senzorialedeoarece sistemul nervos este deosebit desensibil la lipsa de oxigen. Se exprim prin: astenie, oboseal fizic i psihic, indispoziie,cefalee, ameeli etc.

Senzorial se pot constata: tulburri de vedere: vedere nceoat, cu pete negre ncmpul vizual; tulburri acustico-vestibulare: iuituri n urechi, vertij etc; tulburrigustative: percepie modificat a unor gusturi, de unde adeseori inapetena; tulburriolfactive (puin importante); tulburri de sensibilitate cutanat: parestezii fr substratlezional nervos. Fenomenele nervoase i senzoriale se accentueaz mai ales la schimbareabrusc a poziiei (ridicarea n ortostatism) sau la efort.

d.Tulburri respiratorii: dispnee de efort, proporional cu gradul anemiei.e. Tulburri digestive: diminuare a apetitului sau chiar inapeten, senzaie de

balonare epigastric sau difuz abdominal postprandial, constipaie etc.f.Tulburri endocrine funcionale: tulburri menstruale, sexuale, tiroidiene etc; n

general sunt de importan redus i sunt determinate adeseori i de alte cauze dectanemia.

Examinri de laboratorExaminrile utilizate sunt variate i pot fi grupate n dou categorii: examinri

uzuale, de baz i examinri de specialitate, care pot fi efectuate numai n laboratoare dotaten acest scop. Examinrile de laborator se fac prin studiul unor parametri din sngeleperiferic i din mduva osoas, la nevoie completate cu examinri de specialitate.

Examenul sngelui perifericne ofer informaiireferitoare la:a.Numrul hematiilor. Normal, N: 4,5 milioane/mmc la brbai i 4 milioane/mmc

la femei. nanemii uoareN scade pn la 3 milioane/mmc, n anemiile mediintre 3 i 2milioane/mmc; anemiile severe, grave sunt cele n care N scade sub 2 milioane/mmc


10/168

9

(uneori chiar sub un milion/mmc). Determinarea concentraiei Hgb i hematocritul (Ht) suntmult mai fidele pentru aprecierea gradului de anemie.

b. Cantitatea i concentraia Hgb n snge. Normal, valorile Hbg sunt de 13-16g/dl la brbai i de 12-14 g/dl la femei. Se consider anemii severe cele n care Hgb scadesub 8g/dl.

c. Hematocritul (Ht) reprezint acea parte de volum a sngelui care corespundetotalitii hematiilor. Normal, Ht este n jur de 45%. n anemii Ht scade uneori foarte mult (sub30-20%).

Din aceste examinri de baz, se pot calcula nite indici derivai, importanipentru diagnosticul elementar al anemiilor:

- indicele de culoare (IC) sau valoarea globular se obine din raportul:IC=Hgb%/2N (N= primele dou cifre de la numrul de hematii). Normal, IC=1. Cnd este maimare dect 1, se vorbete de anemie hipercrom ; cnd este mai mic dect 1, se vorbetede anemie hipocrom.

- volumul globular mediu (al unei hematii) se obine din raportul Vg=Ht/N.Normal este n jur de 90 microni cubi. n caz de valori mai mari, se vorbete de macrocitoz(anemie macrocitar); n caz de valori mai mici, se vorbete de microcitoz (anemiemicrocitar).

d. Examenul morfologic al hematiilor:- Modificri de form

: ovalocite, drepanocite, anizocitoze, poikilocitoz, hematiicu corpi Jolly, cu granulaii etc.- Modificri ale diametrului hematiilor. Normal, valoarea medie este 7,2

microni. Se pot constata valori mai mari - macrocitoz- sau valori mai mici - microcitoz.- grosimea hematiilor(normal n jur de 2 microni) i raportul dintre diametru i

grosime (normal 3,4) = normocitoz. n caz de hematii mai groase se vorbete desferocitoz; n caz de hematii mai subiri, de platicitoz.

e. Numrarea reticulocitelor (reticulocitoza), adic a hematiilor foarte tinere, ceconin nc un reticul; normal Rt =10-20 la mie (1-2%). Creterea reticulocitozei indic ohiperregenerare medular a hematiilor (ca n hemoliz, dup hemoragii, la nceputultratamentului unei anemii careniale etc.). Scderea reticulocitozeisub 10 la mie indic ohiporegenerare medular (ca n anemiile aplastice -hipoplastice sau n faza de stare,netratate, a anemiilor careniale).

f. Dozarea fierului seric (sideremia). Valorile normale sunt cuprinse ntre 14-25micromoli/litru; dac exprimarea se face n gama (mcg) atunci sideremia normal este de100-120 gama% la brbai i 90-100 gama% la femei. Scade foarte mult n anemiileferiprive; creten anemiile megaloblastice i n multe din anemiile hemolitice; este uorsczut i n alte anemii.

Examenul frotiului medularobinut prin puncie aspirativ (de regul sternal) saubiopsie osoas, n ceea ce privete seria roie,evideniaz:

a) - raportul dintre numrul de elemente din seria alb i seria roie este de 4/1 -3/1;

b) - exist elemente de toate vrstele (proeritroblati, Ebl bazofili, policromatofili ioxifili), elementele mai mature fiind n proporie din ce n ce mai mare.

La studiul mduvei osoase hematogene, uneori este necesar aprecierea prezeneii abundenei granulaiilor de fier n eritrocite (siderocite) i n eritroblati (sideroblati) prin

coloraie Perls, precum i posibila prezen a unor celule strine.La diversele tipuri de anemii vor fi amintite i alte examinri de laborator necesareunui diagnostic corect.

II. TIPURILE PATOGENETICE DE ANEMII

Anemiile pot fi produse prin mai multe mecanisme principale. Pentru a nelegeclasificarea patogenetic a anemiilor, trebuiesc reamintite cteva noiuni despre geneza ievoluia celulelor care, n final, dau natere hematiilor, precum i evoluia acestora pn lahemoliz.


11/168

10

Hematiile se formeaz din CSHdin mduva hematoformatoare. Diferenierea nspreseria roie se face trecndu-se de la aceast celul omnipotent, prin intermediul unorcelule progenitoare orientate spre seria eritropoetic, celule care sunt eritropoietin-sensibile i care evolueaz sub aciunea acesteia difereniindu-se n proeritroblati.

Proeritroblastul , celula cap de serie eritrocitar (fig.nr.2), este o celul relativ mare,cu citoplasm relativ puin, bazofil, cu halou clar perinuclear, fr granulaii; nucleul estemare, cu structur reticulat fin i cu nucleoli. Radiaiile ionizate, o serie de substanechimice i medicamentoase, factori infecioi precum i variate mecanisme imunologice potbloca diferenierea CSH sau a celor orientate spre seria roie n proeritroblati. Aceasta ducela anemii hipoplastice sau aplastice, respectiv hiporegenerative sau aregenerative(anemii "centrale", prin insuficien sau disfuncie eritropoetic).

Proeritroblatii vor evolua (n diviziunile celulare urmtoare) n sensul transformriinucleoproteinelor, astfel nct celulele (eritroblatii) s devin capabile de a sintetiza Hgb.Procesul de transformare a nucleoproteinelor poart numele de "maturaie" i depinde deprezena vitaminei B12, acidului folic i folinic i a altor factori (n cantiti extrem de mici).Maturarea se observ mai ales n aspectul nucleului eritroblatilor, care apar formai dingrunji mari (bazicromatin) colorai n albastru nchis, alternnd cu zone mai clare(oxicromatin), aspect comparat cu o "tabl de ah".

Blocarea maturaiei va duce la anemii prin deficit de maturaie, cu apariia n

mduv a unor eritroblati de un aspect cu totul particular: megaloblati, de talie mare inucleu nematurizat, cu aspect reticulat-perlat persistent pn la captul evoluiei seriei.Aceste anemii se cunosc i sub numele de anemii megaloblastice. Uneori se constat doarformarea de eritroblati (cu aspect structural normal) i hematii de talie mare: macroblati imacrocite (anemii macroblastice i macrocitare).

Urmeaz (n succesiunea diviziunilor celulare) procesul de sintez a Hgb i destocarea sa n citoplasma eritroblatilor. Pentru aceasta este necesar prezena n mduva fierului i a celorlali componeni ai Hgb: nucleii pirolici i globina, ca i un echipamentenzimatic corespunztor. Blocarea acestei faze de sintez i stocare a Hgb d natereanemiilor hipocrome (fiind caracteristic scderea indicelui de culoare) sau feriprive(sideropenice), deoarece cel mai adesea se datoresc lipsei de fier.

n continuare, cnd se produce ncrcarea maxim (i n acelai timp optim) ahematiilor cu Hgb (=32% din hematie), se produce picnoza nucleuluicare va fi expulzati

astfel eritroblastul s-a transformat (trecnd prin stadiul de reticulocit) n eritrocit.Ca atare, se poate rezuma existena unei maturri morfologice (cu scdereatreptat a taliei celulare i nucleare, cu eliminarea nucleului) i a unei maturri funcionale(reprezentat printr-o mbogire treptat n Hgb) a celulelor seriei roii.

Urmeaz diabaza, adic trecerea hematiilor din mduv n sngele circulant prin"bariera" mielo-hematic, fenomen propriu numai capilarelor sinusoidale din mduvahematoformatoare. Uneori mecanismul principal de producere al unei anemii poate consta ninh ibarea diabazei(ca de exemplu n hipersplenism).

Dintr-un proeritroblast, n urma diviziunilor succesive celulare, iau natere 16eritrocite, aspect care definete eritropoieza eficient.

Exist situaii n care, pe parcursul acestui proces, se pierde o mare parte dincelulele n curs de maturaie, dintr-un proeritorblast rezultnd mai puin de 16 eritrocite; acestaspect definete eritropoieza ineficient.

n circulaie, hematiile triesc 24-36 de ore ca reticulocite, apoi pierd reticulul idevin hematii adulte, care circul n permanen n marea i mica circulaie, timp de 90-120de zile.

Urmeaz hemoliza, adic procesul fiziologic de distrugere a hematiilor mbtrnitei uzate. Hemoliza se poate face tisular (prin fagocitare de ctre macrofage, mai ales nsplin) sau umoral (n snge). Hemoliza este, n mod normal, n echilibru perfect curegenerarea medular: zilnic se produc attea hematii cte sunt hemolizate (echivalentul aaproximativ 100 ml de snge pe zi). Dac hemoliza se intensific i dac ea depetecapacitatea de regenerare a mduvei, va aprea o anemie hemolitic.


12/168

11

n fine, anemii acute tranzitorii (dar grave uneori) se pot produce prin pierdereabrusc a unei mai mari cantiti de snge: anemii posthemoragice acute.

Diagnosticultipuluipatogeneticde anemie

Rx, virusur i, toxice

Vit B12, ac. folic

Fier

Anemii aplas tice

Anem iimegaloblastice

Anemiihipocrome

Anemiihemolitice

Anemiiposthemoragice ac.

ANEMIIDE

CAUZCENTRAL

ANEMIIDE

CAUZPERIFERIC

SPLINA

CLASIFICAREAPATOGENETIC

Fig. nr.2. Schema evoluiei seriei roii i patogeniei principalelortipuri patogenetice de anemii

Din punct de vedere patogenetic , anemiile pot fi clasificate astfel:

A. Anemii de origine central

1. Anemii aplastice-hipoplastice (prin tulburarea proliferrii idiferenierii CSH)2. Anemii prin deficit de maturaie (anemii megaloblastice saumacrocitare):

- anemii prin deficit de vitamina B12- anemii prin deficit de acid folic- alte anemii megaloblastice i macrocitare

3. Anemii prin deficit de sintez i stocare a Hgb (anemiihipocrome):- anemii feriprive (prin caren de fier)- anemia cronic simpl (prin tulburri de repartiie a fierului)- anemiile sideroblastice (prin tulburri n sinteza protoporfirinei)

4. Alte anemii centrale: - prin insuficiena diabazei; anemii nutriionale; anemiimieloftizice; n endocrinopatii

B. Anemii de origine "periferic" (extramedular):1. Anemii hemolitice (prin hiperhemoliz):a) - endoeritrocitare (corpusculare):

- prin anomalii ale membranei eritrocitare- prin anomalii ale enzimelor eritrocitare- n hemoglobinopatii- hemoglobinuria paroxistic nocturn

b) - extraeritrocitare (umorale): imunologice i neimunologice.2. Anemii posthemoragice acute (n hemoragii externe sau interne acute).


13/168

12

Tabel nr.I. Rolul examinrii sngelui periferic i mduvei osoase pentru orientarea ndiagnosticul unui sindrom anemic

1. EXAMENUL SNGELUI PERIFERIC:

a. Determinarea Hgb i Ht

b. Studiul morfologiei eritrocitare:

- an. regenerativ(nr. Rt crescut peste2,5 - 3%) cu E tinere, policromatofile,punctaii bazofile

- an. hiporegenerativ(nr. Rt sczut)cu E mbtrnite

- an. hiporegenerativ cu deficit de

maturaie: - macromegalocite- microcite, anulocite

- an. periferic(hemolitic, posthemoragic acut)

- an. aplastic

- an. Biermer- an. Feripriv

2. EXAMENUL MDUVEI OSOASE:

a. M.O. aplastic/hipoplasticb. M.O. hiperplastic:

- activ, regenerativ

- cu deficit de maturaie

- an. aplastic

- hemoliz- sngerare

- megaloblati: an. prin deficit devitamina B-12

- eritroblati: an. hipocrom

III. DIAGNOSTICUL ETIOLOGIC AL ANEMIILOR

O alt modalitate de clasificare a anemiilor este cea etiologic; aceasta are nvedere cauza sau complexul cauzal declanat al bolii. Cauzele care pot produce anemii sepot grupa astfel:

1. Anemii careniale (prin deficite nutriionale): anemiile megaloblastice, anemiileferiprive.

2. Anemii prin infecii cronice(prin reinerea Fe n macrofage).3. Anemii prin reacii imunologice (n colagenoze, anemii hemolitice autoimune iizoimune, anemii hipo- sau aplastice).

4. Anemii prin intoxicaii (ex. saturnism etc): anemii hipo- sau aplastice, anemiihemolitice prin deficit de G6-PD sau hemoglobine instabile.

5. Anemii n tumori maligne: prin invadare medular, paraneoplazice.6. Anemii n boli endocrine: panhipopituitarism, mixedem, insuficien

suprarenalian, insuficien gonadic.7. Anemii n insuficiena renal(hemolitice, macrocitare).8. Anemii n cirozele hepatice(macrocitare, uneori hemolitice).


14/168

13

9. Anemii n sarcin: megaloblastice (precoce), feriprive (tardive), hemoragice, uneorihemolitice.

10. Anemii n hemoragii: acute (tranzitorii), cronice ( = anemii feripriveposthemoragice cronice).

11. Anemii n parazitoze: hipocrome, megaloblastice.Adeseori, la acelai caz concureaz mai multe cauze, care trebuiesc deci cutate

spre a fi tratate. Numai aa se poate face un tratament etiopatogenic corect. Dintre multipleleclasificri ale anemiilor (morfologic: macrocitare, normocitare, microcitare; funcional:aregenerative, regenerative; patogenetici etiologic), n practic cea mai util este ceapatogenetic. Diagnosticul etiologic al anemiilor se bazeaz pe date clinice i paraclinicespecifice, prezentate la descrierea principalelor tipuride anemii.

B. ANEMIA APLASTIC

Caracterizare. Delimitare nosologic

Definiie. Anemia aplastic (AA) se caracterizeaz prin pancitopenie n sngeleperiferic i celularitate sczut a mduvei osoase. Este o boal extrem de rar. Anemia secaracterizeaz prin macrocitoz uoar, datorit eritropoiezei de stres i de nivele crescuteale hemoglobinei fetale.

Anemia survine rareori singur (anemie aplastic pur), de obicei este nsoit, ngrade variate, de o insuficien i a seriei albe i trombocitare (pancitopenie, aplaziemedular global).

Anemia aplastic face parte din categoria mare a insuficienei medulare.Insuficiena medular poate fi complet (anemie aplastic propriu-zis, cnd nu se maiformeaz practic deloc elemente ale seriei roii) sau parial, incomplet (anemiihipoplastice, cnd mduva mai formeaz elemente ale seriei roii, dar n cantitateinsuficient, mai ales n raport cu unele suprasolicitri: infecii acute, hiperhemoliz, etc.).

Dei, decenii n ir, termenul de anemie aplastic (sinonim cu termenul histologic deaplazie medular) a fost folosit pentru definirea tuturor strilor pancitopenice, indiferent de

natura lor, n prezent domeniul definit prin anemia aplastic este restrns la situaiilede insuficien medular realizate de scderea global a mduvei active, prinsubstituia ei cu esut grsos; sunt excluse cauzele prin ocuparea parenchimuluimedular prin proliferarea unei anumite serii celulare (leucemii acute i cronice, mielommultiplu, mielofibroz) sau prin invadare infecioas(TBC miliar, infecii cu micobacterii).

Istoric. Paul Erlich, n anul 1888, a introdus termenul de anemie aplastic la ogravid cu insuficien medular. n anul 1904, Anatole Chauffard a denumit boala anemieaplastic. Etiologia imun a fost suspicionat ncepnd cu anul 1970 cnd s-a observat c s-a reconstituit hematopoieza autolog la un pacient cu transplant allogen care nu a grefat,dup condiionare cu efect imunosupresiv. Antigenul HLA-DR2 este exprimat n exces lapacienii cu anemie aplastic (cel puin la cei din Europa i SUA), sugernd i osusceptibilitate genetic la boal autoimun.

Epidemiologie. Incidena este apreciat la 2 cazuri la un milion de locuitori. Nuexist predispoziie de ras, dispoziia pe sexe este egal i apare la toate grupele de vrst,cu un vrf la 20-25 de ani.

Etiopatogenez

Incidena anemiilor aplastice variaz considerabil cu fondul genetic i expunerea laageni aplaziani. Se constat o predispoziie genetic pentru boal (susinut prin survenirea


15/168

14

concomitent la gemeni univitelini, incidena crescut la rudele bolnavilor, consanguinitateala bolnavi).

Anemiile aplastice pot fi clasificaten:1. Anemii aplastice idiopatice- peste 50% din cazuri; neelucidate nc din punct

de vedere etiopatogenic. Pot fi dobndite i congenitale. Diagnosticul diferenial ntre ocauz ereditar i una dobndit este uneori dificil, dar se admite c aproximativ 80% dintrecazuri sunt dobndite.

2.Anemii aplastice secundare- cu cauze cunoscute. Dei reprezint o minoritate(sub 50%) totui, prin anamnez, se urmri ntotdeauna dac pacientul a fost expus lasolveni organici, factori fizici sau infecioi i dac are istoric familial de anemie aplastic.

Factori etiologici. Anemiile aplastice secundare sunt forme dobndite de boal, ncare agentul etiologic este bine cunoscut. Cei mai importani factori etiologici dovedii sunt:

1) Ageni chimici (medicamentoi sau nemedicamentoi): benzenul i compuiisi, cloramfenicolul (antibiotic derivat benzenic), ali ageni chimici: sulfonamide(antibacteriene i hipogli-cemiante), fenilbutazon, sruri de aur, anticonvulsivante,citostatice, DDT, antitiroidiene, sruri de arseniu, colchicin, solvenii organici etc.

2) Ageni fizici (radiaiile ionizate): razele X, razele gama i neutronii cu marepenetrabilitate tisular.

3)Ageni infecioi:a) virali

: hepatita viral ndeosebi cu virus B sau cu virus C (aplazieireversibil), virusurile gripale, citomegalovirusurile, mononucleoza infecioas, virusulimunodeficienei umane (HIV), parvovirus.

b) bacterieni: TBC miliar, microbacteriile, bruceloza.4) Factori imunologici. Supresia mduvei osoase este dat de limfocitul T(este de

tip celular, nu prin anticorpi), lucru dovedit experimental prin inhibarea culturilor celulare nprezena limfocitelor T i dezvoltarea lor dup nlturarea acestor celule. Apariia anemieiaplastice n timoame evideniaz rolul timusului, iar n cursul unor colagenoze (LES,dermatomiozit) sau n boli cu deficit imunitar are la baz un pronunat dezechilibru ntretolerana imun i rspunsul imun adecvat (cu apariia autoagresiunii, respectiv a unor reacii"gref contra gazd").

Limfocitele T CD8+ i HLA DR+ sunt prezente n numr crescut n sngele periferici mduva pacienilor cu anemie aplastic. Ele secret citochine (interferon alfa i factor de

necroz tumoral alfa), cu efect imunosupresor asupra progenitorilor hematopoietici.5) Corelaii cu alte afeciuni hematologice:- hemoglobinuria paroxistic nocturn (HPN)- n 20-25% din cazuri d natere

unei anemii aplastice sau urmeaz unei anemii aplastice. Este o boal a celulei stempluripotente n care defectul membranar eritrocitar produce creterea sensibilitii acesteia laaciunea complementului. Se crede n prezent c aceste boli sunt nrudite deoarece clonaGPI negativ este rezistent la mecanismul imunosupresor i se selecteaz, anemia plasticevolund spre HPN.

PatogenieHematopoieza normal depinde de interaciunea dintre mai multe tipuri de celule i

anume celulele stem hematopoietice (seminele) i celulele micromediului medular (solul).Exist dovezi tiinifice de afectare att a celulelor stem ct i a celulelor micromediului. Se

pune ntrebarea care dintre aceste dou modificri apare prima i dac expansiuneaanormal a celulelor T determin reducerea numrului i uneorievoluia clonal a celulelorstem. Modificrile primare ale celulei stem pot determina uneori modificri ale micromediului.Faptul c 30-80% dintre pacieni obin remisiuni de lung durat dup tratamentimunosupresor pledeaz pentru etiologia imun a bolii. Cei care nu rspund la acest tip detratament fie au un defect primar al celulei stem fie au aplazie medular indus imun, cusupresia total a celulelor stem. Pacienii cu AA tratai cu tratament imunosupresor combinatau un risc crescut de leucemie sau mielodisplazie secundar. Se admite n prezent c oclon anormal de celul stem prolifereaz i declaneaz boala hematologic secundar,acest eveniment urmnd tratamentului i nefiind prezent de la debutul AA.


16/168

15

Simptomatologia

Debutul anemiei aplastice este de obicei insidios i evoluia progresiv.Sindromului anemic (astenie, fatigabilitate i paloare) i se asociaz la un moment datinfeciile (insuficiena seriei albe), predominant bacteriene, cu sediul cel mai variat isindromul hemoragipar (peteii cutanate i gingivo-labiale, echimoze, epistaxis,menoragii (insuficiena seriei trombocitare).

Dup gradul de severitate sunt ntlnite forme severe, forme uoare i forme degravitate medie. n formele severe este prezent pancitopenia i cel puin dou dinurmtoarele modificri n sngele periferic: neutrofile sub 500/mm3, reticulocite sub60.000/mm3i trombocite sub 20.000/mm3. n formele foarte severe neutrofilele sunt sub200/mmc.

Examenul obiectiv evideniaz paloare muco-tegumentar (uneori cu nuanglbuie, cnd se asociaz un grad de hemoliz), manifestri hemoragice(peteii cutanate,echimoze, sngerri gingivale) sau ulceraii pe mucoase(n formele cu neutropenie sever,de obicei cu evoluie acut). Nu se constat adeno-hepato-splenomegalie , existenaacestora orientnd diagnosticul nspre alte boli (leucemii, limfoame). Pot fi decelate leziunihemoragice retiniene.

n orice caz de anemie aplastic se vor cuta la examenul clinic semne deinsuficien medular n boli ereditare: hiperpigmentarea pielii, deficit staturo-ponderal,microcefalie, hipogonadism, retard mintal i anomalii ale scheletului. Pentru excluderea uneidischeratoze congenitale vor fi examinate orofaringele, minile i patul unghial.

Investigaii de laborator

1) Examenul sngelui periferic indic o pancitopenie:- anemienormocitar i normocrom la nceput, mai trziu tinde spre uoar

hipercromie, uneori cu caracter macrocitar.- reticulocitopenia este constant; numrul reticulocitelor trebuie corectat

fa de hematocritul foarte sczut al bolnavului, dup urmtoarea formul:

Nr.Rt.corectat (%) = Rt actuale xHt actualHt ideal

. (%) ..

Indicele reticulocitar este ntotdeauna mai mic dect 1%.- de obicei exist leucopenie (granulocitopenie) constant i trombocitopenie

precoce i greu reversibil.- frotiul de snge periferic este util pentru excluderea unei leucemii acute, unde n

general sunt prezente celule blastice, dar i a unei boli infiltrative a mduvei (eritrocite npictur i tablou leucoeritroblastic)

- fierul seric este uor crescut, nefiind utilizat.- testul Coombs, biochimie renal, hepatic, LDH- screening pentru boal autoimun (FR, AAN)- test Ham sau test de hemoliz la sucroz sau imunofenotipare pentru CD55 i

CD59, imnofenotipare FLAER- testul de ruptur a cromozomilor (30% din cazurile de anemie Fanconi nu au

stigmate clinice)- tipizare HLA2) Mduva osoas are un aspect macroscopic gras, n "floare de soc" (zone de

transformare gras ntre care se gsesc zone de celularitate variat). Ea poate apare fie"deertic" (aproape nu se mai vd celule hematice n frotiu), fie cu o celularitate maiabundent, dar seria roie fiind foarte slab reprezentat i predominnd doar elementeletinere, bazofile. La biopsia medular fibroza excesiv este neobinuit impunnd excludereaunei alte boli hematologice (mieloproliferare, alte hemopatii maligne). Mduva este


17/168

16

considerat hipocelular dac celularitatea este sub 30% la persoane sub 60 de ani i sub20% la persoane peste 60 de ani. Biopsia permite i diagnosticul diferenial cu sindroamelemielodisplazice, leucemii, metastaze medulare.

Diagnostic pozitiv

Se bazeaz pe existena unei pancitopenii (anemie, neutrofile sub 500/mmc,

trombocite sub 20.000/mm3

, reticulocite corectate sub 1%), n absena modificrilorganglionare sau hepato-splenice i pe aspectul de mduv "deertic" (hipocelularitatesever, sub 25-30%), n focarele medulare nefiind prezente celule patologice.

Pentru diagnosticul pozitiv trebuie exclus insuficiena medular congenital(anemia Fanconi), iar la aduli sindromul mielodisplazic. Anemia Fanconi se exclude relativuor prin efectuarea testului de ruptur a cromozomilor. Testul se efectueaz prin expunerealimfocitelor din sngele periferic la mitomicin. n anemia Fanconi celulele au numeroaserupturi cromozomiale. Testul se efectueaz la copii, adolesceni, dar i la aduli. Alte formecongenitale de insuficen medular sunt mult mai greu de exclus. Sindromul mielodisplazicse exclude prin efectuarea examenului morfologic i histologic al mduvei i prin examencitogenetic.

n evaluarea pacienilor cu AA se efectueaz obligatoriu imunofenotiparea pentruantigene legate de GPI (CD52, CD55, CD59), pentru excluderea unei hemoglobinurii

paroxistice nocturne.

Diagnostic diferenial

1) Leucemiile acutepun probleme de diagnostic diferenial n formele cu evoluiemai acut ale anemiei aplastice. Existena sindromului anemic, infecios i hemoragipar nprezena unor celule blastice n sngele periferic i mai ales infiltrarea mduvei osoase cuastfel de celule va preciza diagnosticul de leucemie acut.

2) Sindroamele mielodisplazice- n care pancitopenia din sngele periferic estensoit de o mduv osoas bogat, hipercelular, cu aspecte de "dismielopoez".

3)Al te cauze de pancitopenie: prin substituia esutului medular normal (leucemiicronice, limfoame maligne, mielom multiplu, metastaze canceroase, tezaurismoze);hipersplenism; dezordini careniale (deficit de vitamina B12, de acid folic sau de piridoxin);

infecii (TBC miliar, septicemie fulminant, micoz sistemic); hemoglobinurie paroxisticnocturn.

Evoluie i prognostic

Boala poate evolua cu apariia unei clone GPI (glicozil fosfatidil inozitol) negative, cucreterea progresiv a LDH i a splinei, cu criterii de hemoglobinurie paroxistic nocturn.

Evoluia clonal spre mielodisplazie sau leucemie acut este posibil i este maifrecvent la pacienii cu tratament imunosupresor comparativ cu cei transplantai.Radioterapia nu se administreaz nainte de transplant de la donator compatibil nruditdeoarece crete incidena tumorilor solide.

Riscul de deces (prin septicemie sau hemoragie cerebral) este cu att mai mare cu

ct vrsta la diagnostic este mai avansat, intervalul de timp pn la tratament este maimare i dac se utilizeaz alt tratament imunosuprsor dect ATG+Cs.

Tratament

Tratamentul este recomandat s se fac n centre specializate, cu mare experienn aceast boal rar. Rezultatele sunt mult mai bune dac tratamentul este instituit rapiddup diagnostic.

Pacienii cu boal uoar sau mai puin sever sunt doar urmrii i transfuzai lanevoie.


18/168

17

Pacienii cu citopenie sever i foarte sever, dependeni de transfuzie sunt internaii tratai fie cu combinaia globulin anti-timocitar+ciclosporin, fie sunt transplantai.Ambele metode au rezultate mai bune dac se aplic ct mai precoce dup diagnostic.Pacienii tineri, sub 20 de ani, cu citopenie foarte sever sunt transplantai. Cei mai n vrst,cu numr de neutrofile mai mare sunt n general supui tratamentului imunosupresor caprim linie de tratament.

Msuri generale:- izolarea bolnavului n camere foarte curate, cu acces limitat (n formele grave);- evitarea infeciilor cutanate (igiena riguroas a tegumentelor) i respiratorii

(evitarea aglomerrii);- evitarea traumelor fizice (aspirin, injecii i.m., tratarea leziunilor mucoase sau

tegumentare) pentru evitarea hemoragiilor.Tratamentul de substituie, indispensabil n formele grave (uneori ca o msur de

urgen, salvatoare) cu anemie (sub 8 g Hbla 100 ml), granulocitopenie i trombocitopenie,cel mai corect se face prin administrare de mas eritrocitar (la nevoie mas trombocitar).Trebuie s aib n vedere riscul imunizrii, al suprancrcrii cu fier (hemocromatoz) i altransmiterii hepatitei serice. Se prefer administrarea de produse sanguine deleucocitate iiradiate. Se limiteaz la maximum numrul de transfuzii la pacienii care urmeaz s fietransplantai.

Tratamentul simptomatic:a) Antibioterap ia precoce (cu caracter de urgen) trebuie s fie intensiv ca

asociere, dozaj i durat de administrare. Este preferabil a fi adaptat antibiogramei.Asocierea infeciilor fungice impune tratamentul cu Amfotericin, Posaconazol saucaspofungin.

b) Sindromul hemoragipar este influenat prin tratamentul substitutiv cuconcentrate trombocitare (standard sau recoltat prin aferez).

Tratamentul mielostimu lator:Pacienii care nu sunt dependeni de transfuzie, cu citopenie moderat (anemie

hipoplazic), sunt tratai ambulator cu steroizi anabolizani i/sau steroizi n doz mic sauciclosporin. Corticosteroizii se administeaz 30-40 mg/zi timp de 4-6 sptmni(Prednison sau echivalent). Androgenii cresc activitatea telomerazei n celulele CD34+ i auastfel efect mielostimulator. Androgenii (steroizii anabolizani) stimuleaz ndeosebi

eritropoieza. Se utilizeaz androgeni de sintez, cel mai eficient fiind Oximetolonul(Anapolon, Plenastryl). Se administreaz 150 mg/zi (3 tablete), cel puin 3-6 luni. Poate fiutilizat i Metiltestosteronul (500-1000 mg/zi). Au efecte secundare asupra creterii isexualizrii i sunt hepatotoxice.

Tratament imunosupresivTratamentul imunosupresor este superior tratamentului suportiv, supravieuirea fiind

mai bun. Tratamentul imunosupresor combinat cu globulin anti-timocitar (ATG)de cali ciclosporin (Cs) ofer o rat mai mare a rspunsurilor i o inciden mai mare asupravieuirii fr boal, dar nu prelungete supravieuirea comparativ cu tratamentul cuATG. Rspunsul la tratament apare n medie dup 120 de zile i de aceea nu seadministreaz un nou tratament mai devreme de 4 luni. Rspunsul complet se definete prinnormalizarea hemogramei, iar rspunsul parial cel puin prin obinerea independenei detransfuzii. Prima linie de tratament va fi ATG de cal +ciclosporin. n caz de lips de rspuns

se administreaz, ca linia a doua de tratament ATG de iepure+ciclosporin. ATG seadministreaz lent, intravenos, timp de 5 zile, cu premedicaie cu prednison i antihistaminicpentru reducerea incidenei i severitii reaciilor alergice. Doza de ciclosporin este de5mg/kgc/zi i se administreaz oral timp de 6 luni. Administrarea timp de 12 luni, cureducerea dozei ulterior n ritm foarte lent (cu 0,3mg/kgc/lun timp de nc un an) reduceriscul de recdere.

Dac se administreaz i G-CSF (factor stimulator al coloniilor granulocitare)asociat la ATG i Cs riscul de recdere scade i mai mult. Doza este 5mg/kgc/zi subcutanat.Tratamentul este extrem de costisitor. n caz de recdere, dup o independent de transfuziide cel puin 3 luni, se administreaz un nou ciclu de ATG.


19/168

18

Tratamentul imunosupresor este relativ uor de administrat, dar nu este curativ.Sunt posibile recderi de boal, uneori tardiv dup un rspuns favorabil. Numrul deneutrofile sczut nu mai este un factor de prognostic prost la pacienii tratai cuimunosupresie combinat modern. Se menine ns valoarea prognostic favorabil avrstei tinere i a intervalului scurt de la diagnostic la tratament.

Transplantul medular se face doar n formele severe, la nceputul tratamentului(evitarea imunizrii), ndeosebi la copil i la adultul tnr. Transplantul ofer remisiuni delung durat, fr riscul de a dezvolta sindrom mielodisplazic secundar. Necesit gsireaunui donator compatibil, este costisitor i poate fi urmat de boal cronic gref contra gazd.Vrsta este cel mai important factor de prognostic al rspunsului la tratament. Rezultatele s-au mbuntit mult n ultimul deceniu, mai ales n cele n care se utilizeaz un donatorcompatibil nenrudit, n aa msur nct influeneaz decizia de tratament. La copii se vacuta un donator compatibil nc de la diagnostic i vor fi transplantai dac tratamentulimunosupresor de linia nti nu este eficient. Peste 30 i mai ales peste 40 de ani, rezultatelede pn acum nu recomand efectuarea transplantului de la donator nenrudit.

Supravieuirea dup condiionare cu ciclofosfamid 200 mg/kgc este de 91% dacse transplanteaz mduv osoas. Transplantul cu celule stem periferice are rezultate maislabe deoarece este mai frecvent boala cronic gref contra gazd (GvHD). Profilaxia seface cu Cs i metotrexat (MTX).

Splenectomiase practic doar la bolnavii cu anemie aplastic cronic cuhipersplenism. Efectul favorabil se explic prin ndeprtarea unei surse de distrugere

eritrocitar (macrofagele) i mai ales a limfocitelor T supresoare splenice (cu efect inhibitorasupra mduvei osoase). Exist riscul unor complicaii infecioase severe postsplenectomie.

Practic n prezent supravieuirea la 10 ani este de 70% att pentru pacienii tratai cuimunosupresoare ct i pentru cei transplantai. ncercarea de a mbunti rata de rspunsla tratamentul imunosupresor standard (de exemplu prin adugarea de sirolimus)deocamdat nu a fost ncununat de succes.

C. ANEMIILE MEGALOBLASTICE I MACROCITARE(Anemii prin deficit de maturaie; anemii prin tulburarea sintezei de ADN;

anemii hipercrome)

Anemiile megaloblastice sunt stri patologice caracterizate printr-o suferincelular general, a cror tulburare fundamental este deficiena sintezei de acizinucleici; ca urmare, diviziunea i maturaia celular sunt insuficiente. n majoritateacazurilor, ele sunt provocate de un deficit de vitamina B12 sau/i de acid folic.Hematologic se caracterizeaz prin transformarea megaloblastic a seriei roii dinmduv, precum i o mielopoiezn general ineficient. Suferina celular este general,n afar de esutul hematopoietic fiind afectate i alte esuturi cu rat de multiplicare rapid,ndeosebi epiteliul tubului digestiv.

Aspecte patogenetic e

1. Vitamina B12i acidul folic nu se sintetizeaz n organism, ele fiind aduse cu

alimentele. Absorbia loreste activ; n cazul vitaminei B12, ea are loc la nivelul ileonului ieste dependent de cuplarea sa prealabil cu o glicoprotein secretat de stomac (factorulintrinsec Castle). Acidul folic este absorbit n jejunul proximal. Ficatul constituie loculprincipal de depozitareal celor dou vitamine (el conine 1-5 mg de vitamina B12i 5-10mg de acid folic); consumul zilnic relativ mic (2,5 micrograme de vitamina B12 i 5-100micrograme de acid folic) face ca aceste depozite s fie suficiente timp de aproape 5 ani ncazul vitaminei B12, dar numai de cel mult 3 luni pentru acidul folic.


20/168

19

Vitamina B12 precum i acidul folic i derivaii acestuia (folaii) sunt necesarisintezei acizilor nucleici. Aciunea vitaminei B12se exercit indirect, prin intermediulciclului metabolic al folailor (fig.nr.8).

2. Vitamina B12 (coninnd un ciclu tetrapirolic ca n hem, metalul fiind nscobaltul) se prezint sub dou forme: ciancobalamina i hidroxicobalamina (dup cumatomul de cobalt se leag de gruparea "cian" sau de cea "hidroxi"). Acestea se transform n

compui cu activitate de coenzime.- Ciancobalaminaeste transformat n adenozilcobalamin (forma principal dedepozit a vitaminei B12n esuturi); aceasta asist metilmalonilmutaza n calea de degradarea acidului propionic prin ciclul Krebs. Absena vitaminei B12 blocheaz aceast cale dedegradare, acidul propionic se va acumula i va cauza tulburri n metabolismul esutuluinervos (se produce demielinizarea prin efectul toxic asupra tecilor nervoase). Acumulareaacidului propionic este rspunztoare de eliminarea urinar a ac. metilmalonic.

- Hidroxicobalaminaeste transformat n metilcobalamin (forma predominantn circulaia plasmatic); aceasta va prelua gruprile metil de la acidul folic de depozit i le vatransfera pe homocistein, cu eliberarea formelor active metabolic de acid folic(tetrahidrofalaii).

Vitamina B12 (factorul extrinsec) se absoarbe numai n prezena factorului

intrinsec(al lui Castle) secretat n stomac de aceleai celule care secret acidul clorhidric ipepsina; complexul vitamina B12- factor intrinsec este preluat de receptori specifici pentrufactorul intrinsec la nivelul ileonului terminal, unde are loc procesul de endocitoz n urmacruia vitamina B12este preluat de ctre transcobalaminaplasmatic i depozitat n ficat.De aici ea este "repartizat" pentru toate celulele organismului i joac un important rol(indirect, prin intermediul folailor) n sinteza de ADN.

Tabelul nr.II. Metabolismul vitaminei B12 i acidului folic

5 - 20 ng/ml200 - 900 pg/mlValori serice normale

- n parte liber, n parte

legat de proteine

-circul sub form

de monoglutamat

Numai legat de proteine

(transcobalamine - TC):

- TC I i II produse de granulocite

-TC III produs de ficat , singura

care asigur distribuiavitaminei B12 la esuturi.

Transportul

- n jejunul proximal,prin mecanism activ

-legat la nivelul stomacului de o

protein R (rapid) apoide factorul intrinsec Castle

- absorbie n ileonul terminal prin

mecanism activ, n prezena unor

receptori specifici, a Ca++i Mg ++.

Absor bia

Ac. dihidrofolic (DHFA)Ac. tetrahidrofolic (THFA)

MetilcobalaminaDezoxiadenosilcobalamina

Forme active

10 - 20 mg

Stoc hepatic suficientpentru 3-4 luni;

Stoc tisular 100-450 ng/ml E

2 - 5 mg

Stoc hepatic suficientpentru 3 - 5 ani

Rezerve

50 - 100g2 - 5 gNecesiti zilnice

Din alimente de natur vegetal

(legume verzi, fructe, ciuperci) ianimal (ficat)

Din proteine

animale

Aport al imentar

FolaiVitamina B12

3.Acidul folic, aflat ndeosebi n vegetalele verzi sub form de poliglutamai,

respect un traseu metabolic similar vitaminei B12. Nu necesit o protein protectoare pentruabsorbie. Este depozitat n ficat sub forme metilate, inactive. Disponibilitatea de forme active(tetrahidrofolai) este asigurat n permanen prin intermediul activitii coenzimatice avitaminei B12. n lipsa vitaminei B12, eficiena ciclului folailor scade (se produce "capcana"


21/168

20

metilfolatului), avnd urmare ncetinirea sintezei acizilor nucleici, element de baz napariia megaloblastozei.

4.Ca atare, megaloblastoza poate avea dou mecanisme de producere:- fie absena disponibilitii de acid tetrahidrofolic sub form metilat;- fie absena vitaminei B12, cu impiedic produceriiformelor active de folat.

5.Deficiena sintezei de ADNva avea urmtoarele consecine:- o disproporie cantitativntre ADN (sintez ncetinit) i ARN (a crui sintez

decurge normal);- celulele nu pot parcurge numrul normal de diviziuni, cretecantitatea de ADN i

talia celular; nucleul prezint anomalii, rmne mare i cu aspect "tnr", reticulat-perlat;apar mitoze atipice; apare nmugurirea nucleului i hipersegmentare (n seria alb), ca iaspecte de cariorexis i resturi nucleare (corpi Jolly numeroi). Sinteza ARN nefiind afectat,citoplasma se dezvolt normal; n consecin, se constat un asincronism de maturaienucleo-citoplasmatic (pe lng aspectul megaloblastic);

- eritropoeza este ineficient, se produce o hiperplazie eritroblastic, dar cu unnumr sczut de hematii n snge (exist o distrucie intramedular crescut a acestorcelule).

- tulburrile cantitative i calitative amintite sunt prezente i la seriilegranulocitar i megacariocitar(ca de altfel i la alte sisteme celulare, ndeosebi epiteliul

tractului digestiv).Etiologie

Anemiile megaloblastice (Am) reprezint circa 10-12% din totalul anemiilor, fiindmult mai rare dect anemiile feriprive i hemolitice. Avnd la baz deficitul de vitamina B 12sau de acid folic, n prezent anemiile megaloblastice i macrocitare se pot clasifica nurmtoarele grupe etiologice:

I. Am. prin lips de vitamin B12:A. "Primare" (anemia Biermer-Addison)B. Secundare sau simptomatice:

1.Am. nutriionale - prin aport alimentar insuficient de vitamina B12 (lavegetarieni, la unele secte religioase, la sugari hrnii cu lapte de capr etc.).

2.Am. gastrogene:-n rezecii de stomac (largi sau dup mai muli ani de la operaie);- n cancerul gastric infiltrativ (schiros), care nlocuiete mucoasa

secretantde acid clorhidric i de factor intrinsec;

- n lues gastric etc.3.Am. enterogene:

a) -prin scderea absorbiei intestinale:-n enterite i enteropatii mai severe i prelungite,cu sindrom de

malabsorbie ;-n rezecii de ileon;- n boala lui Crohn;-n abuz de unele medicamente (colchicin, PASetc);

- n sindromul Zollinger-Ellison;-n sindromul Immerslund (boal ereditar n carelipsete receptorulileal de preluare a vitaminei B12i se produce o malabsorbieselectiv a acesteia).

b) - prin consum exagerat:- n unele disbacterioze intestinale (rezecii, anas tomoze cu anse

oarbe, diverticuloz, abuz deantibiotice per oral);- n infestarea cu botriocefal (la consumatorii de pete); parazitul

consum foarte mult vitaminB12, sustrgnd-o gazdei;- rar, n alte parazitoze intestinale severe, cu malabsorbie.


22/168

21

4. Am. n sarcin, prin consum crescut de vitamina B12i mai ales de acid folic;apare n primele 3-4 luni de sarcin i cedeaz, de obicei, numai latratamentul cu acid folic.

5.Am. n boli neoplazice6.Am. n leucoze acute, chiar n faze timpurii, nc nainte de a se manifesta

leucoza ca atare (aspect mielodisplazic).7.Am. n mix idem(prin scderea consumului de oxigen celular).8. Am. n unele anemi i hemol it ice (apare ca un fenomen compensator

neadecvat, pe anumite perioade).9. Am. n unele infecii cronice(colibaciloz, tuberculoz etc.).

10. Am. prin tulburri de utilizare a vitaminei B12:- prin unele defecte enzimatice congenitale- prin inhibarea unor enzime n infecii-n afeciuni hepatice cronice ( se produc anemii macrocitare i nu

megaloblastice).II. Am. prin lips de acid folic:

1. - prin deficit nutriional(asociat de obicei cu alte carene).2. - prin scderea absorbiei intestinale a folailor(adesea combinat i cu

scderea absorbiei vitaminei B12: sprue, enteropatie glutenic, rezecii

jejunale, anastomoze jejunale, sindroame de malabsorbie3. - prin consum crescut:

- sarcin (transfer ctre ft);-n stri de hiperactivitate medular (anemii hemolitice, eritropoiez

ineficient, sngerri, leucemii etc)- n boli neoplazice, mai ales mieloproliferative cronice i leucemii

acute, cu proliferare rapid;- n dermatite exfoliative.

4. - prin tulburri de utilizare a folailor:- prin aciunea unor medicamente: antifolice (methotrexat),tuberculostatice, antimalarice de sintez,anticoncepionale orale,fenobarbital etc.

- n alcoolismul cronic (mecanism mixt: scderea absorbieiintestinale

+ afectarea unor procese biochimice celulare);-n unele infecii (mai ales urinare);- n ciroza hepatic (pe lng un consum crescut se asociaz o

captarehepatic insuficient);

-n deficite enzimatice congenitale (aciduria orotic).

ANEMIA MEGALOBLASTIC BIERMER-ADDISON

Boala Biemer este definit ca o afeciune caracterizat prin modificri de tipmegaloblastic ale celulelor din sngele periferic i mduva osoas i prin leziunidegenerative la nivelul mucoaselor tractusului digestiv i al sistemului nervos, datoritabsorbiei deficitare a vitaminei B12, prin lipsa factorului intrinsec, instalat printr-unmecanism autoimun pe un fond constituional.

Este o boal care apare mai frecvent la femei (5:2). n patogenia ei este implicat olips genetic de glande gastrice acido-secretante (anadenie gastric), de undeaclorhidria i lipsa de factor intrinsec, care produc cu timpul carena de vitamina B 12. n plus,atrofia mucoasei gastriceeste favorizat i agravat i de procese autoimune(anticorpiantimucoas gastric, antifactor intrinsec). Defectul genetic interesnd gena carecontroleaz formarea factorului intrinsec va avea ca urmare o tulburare imunologic


23/168

22

constnd dintr-o toleran imun sczut pentru celulele epiteliului gastric i apariia deautoanticorpi .

Tablou clinic

Boala apare de obicei dup vrsta de 45-50 de ani (n cazuri rare poate apare i lavrste mai tinere). Simptomatologia cuprinde trei grupe principale de manifestri:hematologice, digestive i neurologice.

1.Pe primul plan este o anemie progresiv i sever: tegumentele devin foartepalide, adesea cu o nuan uor glbuie - galben-pai (din cauza unui uor icter hemoliticasociat); uneori exist o hiperpigmentare, eventual cu zone de vitiligo. Sindromul anemiceste rspunztor de starea de oboseal, de ameeli i palpitaii care pot s apar peparcursul bolii. De menionat ns c anemia, dei sever, este n general tolerat binedectre bolnavi (spre deosebire de alte tipuri de anemie cu grad similar de severitate). Stareade nutriie este bun, exist o hepato- i splenomegalie moderate; uneori exist edeme(disproteinemice) i febr ("metabolic", neinfecioas).

2. Fenomenele digestive sunt caracteristice i uneori pot preceda instalareasindromului anemic:

- glosita Hunterncepe de regul pe marginile i la vrful limbii, cu depapilare amucoasei linguale prin lipsa de regenerare a epiteliului lingual; se manifest cu usturime idureri n limb; limba este roie, lucioas cu aspect "lcuit".

- uneori sunt prezente i fenomene de atrofie a mucoasei faringo-esofagiene, cujen la deglutiie (ca n sindromul Plummer-Vinson din anemiile feriprive severe).

- mucoasa gastric prezint o atrofie net, cu pliurile practic disprute (laexamenul radiologic i mai ales endoscopic). Aclorhidria gastric histamino-rezistenteste foarte caracteristic i condiie obligatorie pentru diagnosticul de anemie Biermer; ea seexprim prin fenomene dispeptice: inapeten, dezgust pentru carne, plenitudine epigastric,uneori greuri cu vrsturi cu miros fad (fr acid). n aproximativ 6% din cazuri coexist opolipoz gastric.

3.Fenomenele neurologicesunt i ele foarte caracteristice bolii. Ele se datorescdegenerescenei produse prin demielinizarea fibrelor albe lungi (vitamina B12 avnd rolesenial n sinteza meilinei) i efectului toxic al acumulrii de acid propionic. Se produce"sindromul neuro-anemic" sau "mieloza funicular" cu tulburri de sensibilitate

(degenerescena cordoanelor posterioare ale mduvei, cu sindrom de tip pseudotabetic), decoordonare a micrilor (degenerescena cordoanelor laterale) i apoi motorii(degenerescena cordoanelor anterioare, fascicolele piramidale). n cazuri grave se poateajunge la forme neuro-psihice(tulburri de atenie i concentrare, agitaie, stri depresive,maniacale sau paranoide, halucinaii auditive, tulburri afective, uneori demen). Sindromulneurologic se poate instala uneori i naintea celui anemic.

Alte manifestri: pot apare insuficien cardiac, leziuni hepatice, leziunipancreatice, atrofia i friabilitatea prului etc.

Examinri de laborator

a) n sngel e periferic se constat anemie sever, adeseori sub 1 milion/mmc,hipercrom (ncrcarea cu Hgb este normal sau crescut), cu anizocitoz, poikilocitoz, darmai ales cu macrocitoz i megalocitoz (o parte din hematii au 10-14 microni); curba Price-

Jones este deviat la dreapta, Pot fi prezente leucopenie (cu granulocitopenie) itrombocitopenie moderate. Reticulocitoza este sczut sub 0,7% (anemiehiporegenerativ). n frot iul periferic se constat modificri sugestive pentru diagnostic:foarte multe macroovalocite i megalocite (aspect deja amintit), uneori eritroblati sau chiarmegaloblati. n seria alb exist o deviere la stnga (celulele mai tinere - metamielocii,mielocii) dar i la dreapta (hipersegmentare granulocitar).

b) Examenul mduvei osoase este hotrtor pentru diagnostic: se constat omduv n general bogat n celule (din cauz c timpul de diviziune a fiecrei celule estefoarte mult prelungit); n seria roie, n locul eritroblatilor apar megaloblati: celule maimari, cu nucleu foarte mare i care rmne imatur (cu aspect reticulat-perlat) pn n stadii


24/168

23

avansate de difereniere; adeseori nucleul prezint nmuguriri, fragmentri, mitoze asimetricei coexist multiplii corpi Jolly; n seria alb se constat celule de talie mare, cu nuclei mari(promielocii i mai ales metamielocii gigani), ca i pleiocariocite. Seria megacariocitarprezint megacariocite cu nucleu gigant, excesiv segmentat.

c) Semne bio- i citochimice (evideniaz caracterul hemolitic al anemiei):hipersideremiepeste 120 gama% i creterea hemosiderinei medulare (fierul seric nu poatefi utilizat din cauza nematurrii megaloblatilor), hiperbilirubinemie neconjugat cuurobilinogenurie, creterea LDH. Hemoliza se produce att n mduva osoas (eritropoiezineficient) ct i periferic (n splin).

d) La bolnavii tratai cu vitamina B12 sau acid folic nainte de precizareadiagnosticuluisimptomatologia este mai tears. Megaloblastoza dispare la 8-12 ore de laadministrarea vitaminei B12, diagnosticul punndu-se pe persistena hipersegmentriigranulocitaren sngele periferic i a metamielocitelor gigante n mduva osoas.

Diagnostic

Diagnosticul de anemie Biermer se pune pe baza tabloului clinic (anemie seversuportat relativ bine), a macrocitozei n frotiul sanguin, a mduvei osoase megaloblastice, aaclorhidriei histamino-refractare. Poate fi utilizat i testul Schillingpentru confirmarea lipsei

factorului intrinsec (demonstrarea absenei absorbiei intestinale a vitaminei B12marcat curadiocobalt): se administreaz per os 0,5 microCurie de vitamin radio-activ, apoi la 2 ore, a100 gama vitamina B12i.m. cu rolul de a mpiedica fixarea vitaminei radioactive absorbite,favoriznd astfel eliminarea ei; la individul normal se elimin n urina de 24 de ore 10 -40%din radio-activitatea administrat, pe cnd la biermerieni sub 6% (uneori sub 2%). Testulmeninut pozitiv dup administrarea mpreun cu vitamina B12 i a unei cantiti de factorintrinsec, pledeaz pentru originea intestinal a tulburrii absorbiei, pe cnd normalizarealui, pentru originea gastric a acesteia. n cazul n care disbacterioza este cauza tuburrii deabsorbie, testul se normalizeaz dup un tratament cu antibiotice per orale.

Un element important n sprijinul diagnosticului de anemie Biermer l reprezintaparaia crizei reticulocitaredup cteva zile de tratament(ziua 5-7).

Diagnosticul diferenialAnemia Biermer trebuie difereniat de:1) Anemiile parabiermeriene;2) Anemiile hemolitice;3)Anemiile feriprive asociate unei megaloblastoze (n care ns, capacitatea total

de legare a fierului este crescut i nu sczut ca n anemia Biermer);4) Anemiile macrocitare simptomatice (dup hemoragii, n he-patopatii cronice, n

unele tumori etc).n deficitul de vitamina B12 de alt natur dect anemia pernicioas, aciditatea

gastric este prezent.

Evoluia

Boala evolueaz n pusee lent-progresive cu anemie foarte sever, care cedeazuor la tratament, dar recidiveaz n cteva luni sau cteva sptmni dac se ntrerupetratamentul. nainte de introducerea tratamentului cu ficat, extracte de ficat i mai ales cuvitamina B12, anemia era "pernicioas" i ducea la exitus. Dup introducerea tratamentului,anemia Biermer a devenit forma de anemie cea mai uor tratabil, cu rezultate terapeuticespectaculare.

n evoluie, exist riscul apariiei polipozei gastrice i a neoplasmului gastric, dupun numr de ani de via.


25/168

24

Evoluia i prognosticul celorlalte forme de anemie megaloblastic (n afar deanemia Biermer) prin carena de vitamina B12i de acid folic, depind de natura bolii de bazi de administrarea corect a tratamentului.

Tratament

Pe lng repaus i alimentaie bogat n proteine i vitamine, esenial estetratamentul cu vitamina B

12. Vitamina B

12 se administreaz parenteral. Sunt preferate

dozele de atac mari (100 -1000 g/zi) vizndu-se meninerea unui nivel normal de vitamin nser i umplerea din nou a depozitelor. n prezent aceast atitudine este preferat celei carerecomanda de la nceput doze mici (motivat prin eliminarea vitaminei n exces). Dozele sescad treptat pe msura corectrii anemiei. Se administreaz 50-100 g/zi pn lanormalizarea numrului de hematii i a cantitii de hemoglobin; dup aceea, se dau dozede 100 g sptmnal nc 2-3 luni, apoi 50-100 g de 1-2 ori pe lun toat viaa; eventual,dozele se dau la intervale mai scurte n caz de infecii, operaii, spre sfritul iernii etc.Uneori este necesar asocierea fieruluicare se consum intens n perioada de reparare aanemiei; acesta se administreaz timp de 4-6 sptmni.

n caz de existen a leziunilor neurologice, se ncepe tratamentul cu doze foartemari de vitamin B12(1000 g/zi) care se administreaz timp de 6-8 luni de zile, dup caredozele se rresc. Uneori se poate recurge la administrarea de vitamina B12intrarahidian.

Sindromul neurologic cedeaz greulsnd uneori sechele.Acidul folic poate ameliora modificrile hematologice, dar agraveaz modificrile

neurologice, de aceea este contraindicat n caz de mieloz funicular manifestat. Carenade acid folic se trateaz per oral (15-20 mg/zi; 1 tbl = 5 mg); durata administrrii este nfuncie de severitatea manifestrilor i de persistena factorului cauzal. n deficitul provocatde drogurile antifolice este activ numai acidul folinic (leucovorin) administrat parenteral (24mg/zi fracionate n patru prize).

Transfuziile de snge sunt rareori necesare deoarece, chiar la cifrele joase dehemoglobin, bolnavii au o adaptare bun la hipoxie.

Preparatele de factor intrinsecsunt ncercate per oral, dar implic riscul formriide anticorpi. Se va administra i acid clorhidric cu pepsinca substitutiv al sucului gastricanacid.

Semnul cel mai precoce al eficienei tratamentului este creterea rapid i marcata reticulocitelor ("criza reticulocitar"), fenomen care se produce n ziua a 6-a de lanceputul administrrii vitaminei B12i depete 10-20%. Criza reticulocitar este cel maibun indiciu c n cazul dat a fost o caren de vitamina B 12i este un criteriu terapeutic deconfirmare a diagnosticului. n zilele i sptmnile urmtoare, reticulocitoza scade treptatpn la normal.

ALTE ANEMII MEGALOBLASTICE I MACROCITARE

Etiopatogeneza lor a fost artat la nceputul capitolului. De menionat ctevanoiuni mai importante pentru practic:

1) n faa oricreianemii megaloblastice trebuie cutat n mod insistent un cancer

gastric, sau dac acesta se exclude, o polipoz gastric sau un cancer cu alt localizare.2) n orice anemie megaloblastic trebuie controlat "criza reticulocitar"; dacaceasta nu se produce, trebuie cutat o alt cauz a anemiei (dect boala Biermer) i maiales un cancer sau o leucoz.

3) n orice anemie megaloblastic cu aciditate gastric prezent sau care nurspunde la tratamentprin criz reticulocitar, trebuie cutat un cancer sau o leucoz. Maiales leucemiile acute n stadii incipiente, cu procesul hiperplazic limitat n unele sectoareosoase inaccesibile investigrii (criptoleucoza), pot evolua cu tabloul unei anemiimegaloblastice (aspect "mielodisplazic") i leucoza sanguin sau medular s apar de abiadup cteva sptmni sau luni.


26/168

25

4) Tratamentul cu acid fol icse va face numai n anemiile megaloblastice din spruesau din sarcin, rareori n alte cazuri n care exist argumente certe pentru o caren de acidfolic.

5) Tratamentul cu acid folic nu se va face n cazurile de anemie megaloblastic cumieloz funicular manifestat.

6) Orice bolnav cu anemie megaloblastic va fi controlat periodic tot timpulvieii, existnd posibilitatea dezvoltrii unui cancer sau a unei leucoze.

D. ANEMIILE HIPOCROME(Anemii prin tulburarea sintezei de hemoglobin)

Anemiile hipocrome se caracterizeaz prin deficitul de sintez i apoi de stocare ahemoglobinei (Hgb) n eritroblati. Din aceast cauz, n anemiile hipocrome apare scdereafoarte marcat a concentraiei de Hgb, indicele de culoare devine subunitar i cel maiadesea se produce microcitoz i platicitoz; fierul seric este, n general, semnificativ sczut.

Sinteza Hgb n eritroblati necesit: sinteza hemului (n mitocondrii) i ahemoglobinei (n citoplasm). Sinteza hemuluinecesit sinteza de protoporfirin i legareaacesteia de fier. Anemiile hipocrome pot apare deci n tulburri ale metabolismului fierului,

dar i n tulburri ale sintezei protoporfirinei i globinei.n practic, cele mai multe anemii hipocrome se produc prin tulburri alemetabolismului fierului.

Etiopatogenez

Din acest punct de vedere, anemiile hipocromepot fi clasificate astfel:I. Tulburri n sinteza hemului:

A. Afectarea metabolismului fierului1. Anemii hipocrome prin caren de fier: anemia feripriv.2.Anemii hipocrome prin repartiia anormal a Fe n organism:

a) stocarea Fe n macrofage (infecii i inflamaii cronice, neoplazii);b) blocarea Fe n plmni: hemosideroza pulmonar;c) lipsa transferinei transportoare (atransferinemia congenital);

d) blocarea receptorilor eritroblatilor pentru Fe.B. Tulburarea sintezei protoporfirinei

1. Anemii sideroblastice ereditare (deficit de delta-aminolevulin-sintetaz icoproporfirinogen-oxidaz);

2. Anemii sideroblastice dobndite:a) Anemia sideroblastic idiopatic dobndit;b) Anemii sideroblastice simptomatice: intoxicaii cu plumb, induse de

droguri (cloramfenicol, HIN), n neoplazii, hemopatii maligne, boli decolagen, mixedem, uremie etc.

II. Tulburri n sinteza globinei:A. Prin deficit cantitativ (bolile talasemice).B. Prin deficit calitativ(hemoglobinopatii - Hgb C, Hgb F, etc.).

De menionat c anemia hipocrom este hiposideremicatunci cnd este produsprin afectarea metabolismului Fe (IA) i hipersideremicn situaia producerii ei printulburarea sintezei protoporfirinei sau a globinei (IB, II).

1. ANEMIA FERIPRIV

Anemia feripriv se definete ca o stare patologic de tulburare ahemoglobinosintezei, consecutiv scderii accentuate a rezervelor de fier ale organismului,


27/168

26

exprimat hematologic prin anemie microcitar-hipocrom. Este cea mai frecvent dintreanemiile hipocrome.

Metabolismul fierului i aspecte patogenetice

Fierul este un element cu comportament aparent paradoxal: este un factorindispensabil activitii tuturor celulelor dar, n acelai timp, este i un potenial toxic. El intrn compoziia acelor proteine i enzime care asigur transportul oxigenului ctre esuturi ifavorizeaz schimburile de electroni n procesele de oxido-reducere (Hgb, citocromi,peroxidaze, catalaze), fixarea nitrogenului i sinteza ADN. Potenialul su toxic este datoratcapacitii de a reaciona cu oxigenul i de a cataliza producerea unor radicali liberi, toxici.Atomul de fier are proprieti importante din punct de vedere biologic: n soluie, fierul este prezent n dou forme (Fe2+ i Fe3+ ) i este, la PH-ul fiziologic,

foarte puin solubil, mai ales forma Fe3+; accept i cedeaz foarte uor un electron (deci se reduce i se oxideaz uor), de la

Fe2+ la Fe3+ i invers; formeaz uor legturi covalente, fr a-i modifica valena; fierul ionic liber are efect toxic; de aceea, el va fi legat de proteine suport, asigurndu-se

astfel transportul n fluidele organismului, transportul transmembranar i stocarea sub oform non-toxic i uor de mobilizat

Din cele 4-5 g de fier din organism, cea mai mare parte (aproximativ 2,5g-2/3 dintotal) sunt n Hgb, 30% sub form de depozit (aproximativ 1,5 g) ca hemosiderin i feritini cantiti infime (sub 4%) n mioglobin i n fermenii respiratori celulari (citocrom C,catalaz). Fierul din componena hemului eritrocitar este supus unei reciclri, prinfagocitarea i ulterior degradarea hematiilor senescente de ctre macrofagele tisulare (nprincipal la nivelul splinei, mduvei osoase hematogene i n mai mic msur la nivelulcelulelor Kupffer hepatice). n cursul unei zile sunt reciclate aproximativ 20 ml de eritrocite,25-30 mg fier, cantitate ce reprezint necesarul zilnic pentru eritropoiez.

Eritrocitele mbtrnite sunt recunoscute, datorit unor modificri specifice de lanivelul membranei eritrocitare, de ctre macrofage i vor fi fagocitate de ctre acestea. Prinintermediul unui complex enzimatic situat n reticulul endoplasmatic are loc degradareaacestora, din catabolizarea hemului rezultnd CO, fier i bilirubin. Fierul astfel rezultat va fi

pe de o parte exportat n plasm sau, pe de alt parte, stocat n macrofag, n principal nasociere cu o protein specific, feritina.

Exportul Fe2+ din macrofag este controlat de o protein membranar, denumitferoportin.n plasm, Fe2+transportat de feroportin va fi oxidat dectre ceruloplasmin laFe3+i apoi legat de proteina plasmatic transportoare, transferina.

n plasm, fierul circul legat de transferin(siderofilin), protein sintetizat de ficat(valori plasmatice normale 200-250 mg/100 ml plasm). n condiii fiziologice, transferinafixeaz specific aproximativ 100 micrograme (gama) de fier, ceea ce reprezint aproximativ30% din capacitatea sa total de saturaie; restul de 2/3 este etichetat drept "capacitatelatent de legare a fierului". n condiii patologice, dac cantitatea de fier plasmatic estecrescut, mai nti se satureaz transferina iar, dup ce capacitatea acesteia de legare estedepit, fierul apare sub form liber n plasm. Acest fier nelegat de transferin deinecapacitatea de a ptrunde uor n esuturi, mai ales n ficat i cord, devenind un element cuimportant potenial toxic.

Ptrunderea complexului fier-transferin n celule este mediat de un receptormembranar specific (transferrin receptor-TfR), prezent pe suprafaa marii majoriti acelulelor. Sunt descrise 2 tipuri de TfR (TfR1 i TfR2); TfR1 deine n condiii fiziologice rolulprincipal. n mod logic, precursorii eritroizi medulari vor exprima pe suprafaa celular unnumr foarte mare de TfR (aproximativ 1 milion TfR/celul) iar macrofagele tisulare, cu rolmajor n reciclarea fierului, vor exprima pe suprafa doar puini TfR. Dup legarea de TfR,


28/168

27

complexul fier-transferin este internalizat prin endocitoz, ulterior eliberat din complex,redus la Fe2+ (de ctre ferireductaz) i transferat, cu aportul unui cotransportor de Fe2+iprotoni, n citosol.

Pentru a se compensa pierderile fiziologice de fier (prin exfolierea celulelor epiteliale,minuscule pierderi digestive, sngerri fiziologice), la nivel intestinal sunt absorbite zilnic 1-2mg de fier. O diet echilibrat conine aproximativ 13-18 mg fier/zi. n alimente, fierul esteprezent n compoziia hemului (n carne) i sub form de sruri anorganice (n principal nvegetale). Fierul alimentar heminic are o biodisponibi litate superioar, deoarece este solubilla ph-ul duodenal alcalin. Fierul alimentar anorganic (vegetal) este puternic chelat i segsete sub form trivalent (Fe feric). Pentru a fi solubil i absorbabil la nivelul duodenuluiel trebuie redus n mediul acid gastric la forma sa feroas, Fe 2+ , i asociat cu mici liganzispecifici. Comparativ cu fierul organic heminic, fierul anorganic are o biodisponibilitate deaproximativ 5 ori mai mic.

Absoria fierului alimentar are loc la nivelul duodenului i n porinea proximal ajejunului, prin intermediul enterocitelor situate n zona vrfului vililor intestinali. Fierul esteabsorbit la nivelul polului apical al enterocitului, transferat n regiunea bazo-lateral a celuleii ulterior transferat n plasm. Omic parte din fierul absorbit rmne stocat n enterocit, nasociere cu feritina, fiind deci eliminat odat cu exfolierea fiziologic a celulelor enterale.

Absoria fierului anorganic are loc n mai multe etape. Mai nti fierul este mobilizatdin alimente prin reducerea de la forma feric (Fe3+) la cea feroas (Fe2+); procesul estecatalizat de o reductaz membranar, din familia citocromilor, a crei expresie este crescutn condiiile unui deficit de fier. Fe2+va traversa mai apoi membrana enterocitului, dinsprepolul apical spre citoplasm i ulterior din citoplasma enterocitului spre plasm, cu ajutorulferoportinei;sinteza feroportinei este i ea crescut n deficitul de fier.

Ptrunderea fierului heminic (din carne, principala surs de fier dinalimentaie) dinlumenul intestinal n enterocit, necesit catabolizarea hemului de ctre o hem-oxigenaz iaportul unei proteine transportoare specifice; ieirea acestuia din enterocit n plasm estemediat tot de ctre feroportin. Legarea n plasm a fierului de proteina transportoare,transferina, necesit oxidarea la Fe3+, proces catalizat de o protein transmembranarenterocitar similar ceruloplasminei plasmatice, denumit hefestin (hephaestin).

Organismul nu dispune de mecanisme care s asigure eliminarea eficient a unui

eventual exces de fier. Suprancrcarea cu fier poate fi ns prevenit prin reglareaabsorbiei intestinale i a reciclrii macrofagice. n ansamblul mecanismelor r

oltean - curs hematologie

Documents