Biyolojik sistemlerde serbest radikal reaksiyonlar nemli bir yer tutar. Serbest radikaller; son yrngelerinde bir yada daha fazla elememi elektron tayan, kimyasal olarak ok aktif, zararl molekllerdir. Serbest radikaller; radikal olmayan bir atom veya moleklden bir elektron kmasyla veya radikal olmayan bir atom veya molekle bir elek-tron ilavesiyle oluurlar.

Bu bileikler organizmada normal metabolik yollarn ileyii srasnda oluabildii gibi, d etkenlerin etkisiyle de olumaktadr. ok ksa yaam sreli, ancak yaplarndaki denge-sizlik nedeniyle ok reaktif olan serbest radikaller, tm hcre bileenleri ile etkileebilme zellii gstermektedir ve yararl biyomolekllerin fonksiyonlarn yitirmesine neden ol-maktadr. Balca serbest radikal kaynaklarn u ekilde snfl andrabiliriz:

Endojen kaynaklar:

* Mitokondrial elektron transport zinciri * Endoplazmik retikulum * Redoks dngs * Araidonik asit metabolizmas* Fagositik hcreler (monosit ve makrofajlar vs.) ve endotelyal hcrelerdeki oksidatif reaksiyonlar.* Ksantin Oksidaz, NADPH Oksidaz vs. enzimler.* Otooksidasyon reaksiyonlar.

Organik molekllerdeki yapsal neminin dnda, aerobik canllarn enerji metabo-lizmasndaki rol nedeniyle oksijen, hayati bir neme sahiptir. Aerobik organizmalar solu-numla aldklar oksijenin % 90dan fazlasn Mitokondrial Elektron Tama Zinciri (ETZ)de enerji retimi iin kullanrlar. Oksijenin % 1-3 tam olarak suya dnemez ve speroksit radikali ile hidroksil radikali oluturur. Oksijenli ortamda, eitli fi ziksel

.. Cerrahpaa Tp Fakltesi Srekli Tp Eitimi Etkinlikleri 329 TRKYEDE SIK KARILAILAN PSKYATRK HASTALIKLARSempozyum Dizisi No:62 Mart 2008 S:329-340

OKSDATF VE NTROZATF STRESN PSKYATRK BOZUKLUKLARLA LKS

Prof. Dr. M. Koray Gmta Bio. Dr. Pnar Atukeren

Eksojen Kaynaklar:

* Diyet faktrleri* evresel faktrler (hava kirlilii)* lalar, ksenobiyotikler*Zararl nlar (x-ray, U.V.)

Oksidatif ve Nitrozatif Stresin Psikiyatrik Bozukluklarla likisi 330

ve kimyasal etkenlerle oluan reaktif oksijen trleri (ROS) ve nitrojen trleri (RNOS); hcresel protein, karbonhidrat, nkleotid ve lipidlerin kimyasal modifi kasyonu ile doku hasarna sebep olabilmekte ve kanser, ateroskleroz, artrit, yalanma, infl amasyon, iskemi-reperfzyon hasar ve birok dejeneratif olaynda patogenezinde rol oynayabilmektedir.nemli baz ROS ve RNOS moleklleri aadadr.

Lipid Peroksidasyonu:

Karbon merkezli radikaller hzl bir ekilde oksijen ile reaksiyona girerek peroksil radikalini olutururlar. Bu peroksil radikali lipid peroksidasyonunu balatan radikal olup, ok uzun mrldr.

Biyomembranlar ve hcre ii organeller (mitokondri, endoplazmik retikulum,vs.) membran fosfolipidlerindeki doymam ya asitlerinin varl nedeniyle oksidatif atak-lara duyarldrlar. ROSleri ile hcre hasar meydana gelirken lipid-serbest radikaller ve lipid peroksitler de olumaktadr. Bu tip reaksiyonlar Serbest Radikal Otooksidasyonu olarak isimlendirilir ve zincirleme reaksiyonun balatlmas iin bir tetikleyici (balatc)

O2- Superoksit anyonu

H2O2 Hidrojen Peroksid

OH Hidroksil radikali

RO, R, R-S Organik radikaller

RCOO Peroksil radikali

HOCI Hipoklor asidi

O2 Singlet Oksijen

NO Nitrik Oksid

ONOO- Peroksinitrit

Organizmada eitli kaynaklardan oluur. Oluum yerin-den fazla uzaa difzlenmez ve ROS oluur.

Serbest radikal deildir. Fe, Cu gibi gei metalleri ile serbest radikal oluturup, hcre membrann ie ve da geebilir.

Biyolojik molekllere en kuvvetli atak yapan ve H2O2 varlnda, metal iyonu varlnda oluan radikallerdir.

Srasyla ROH, RH, RSH gibi yapl molekllerden kken alrlar

LOO olarak da gsterilen rnein lipid ykmnda oluan organik peroksil radikali

Zararl mikroorganizmalar ykan, ntrofi l oksidatif patla-ma reaksiyonunda retilir. OCL halogenizasyon ve oksi-dasyon reaksiyonlar iin toksiktir.

Yksek oksijen basncnda UV n in vivo toksik etkisi yoktur.

NO sentaz ile endojen iyonlarna balanr. O2 ve dier O2 ieren radikallere farkl RNOSlar retir.

Serbest radikal olmayan RNOS, fakat gl okside ajan olarak, radikal olan NO2 (nitrojendioksid) oluturabilir.

nemli ROS ve RNOS ve zellikleri

Prof. Dr. M.Koray Gmta, Bio. Dr. Pnar Atukeren 331

ok Doymam ya asitlerinin peroksidasyonu (5)

Lipid peroksidasyonu srasnda oluan bileiklerden aldehitler en toksik olanlardr ve dier hcre blmlerine de yaylarak hasara neden olurlar. Nonenzimatik oksidatif lipit peroksit dekompozisyonu sonucu malondialdehit ( MDA ) ve 4-hidroksinonenal (4-HNE) oluur. MDAin asl kayna ikiden fazla ift ba ieren ya asitlerinin otooksidasyo-nunda ve eikozanoid sentezinde serbestleen endoperoksitlerdir (6).MDA, protein amino gruplarna, fosfolipitlere ve nkleik asitlere balanarak toksik etkisini gsterir. Membran

PARALANMA RNLER (ALDEHTLER ve DER KARBONL BLEKLER, ETEN, PENTAN v.s.)

faktr gereklidir. Sz edilen bu faktrn OH. radikali olduu kabul edilmektedir. Serbest radikallerin oluturduu hasarlar arasnda en nemlilerinden olan lipit peroksidasyonu, membran yapsnda yer alan ok doymam ya asitlerinin (PUFA) oksijen radikallerine maruz kalmas sonucunda ve drt aamada oluur:

Aadaki reaksiyon akna dikkatli bakldnda, lipid peroksidasyonunun ken-disini tetikleyerek yeniden lipid radikalleri ve peroksitleri oluturduu grlmektedir. Lipid peroksitlerinin konsantrasyonlar arttka, membranlarn akkanlklar azalr ve kalsiyum gibi iyonlarn hcre iine geii kolaylar ve nihayet hcre fonksiyonlarnda bozukluklar ortaya kar.Bu radikal hasar oluturma mekanizmas sinir hcrelerinin lipid zengin membranlarndan dolay, bir ok psikolojik hastalkta nemli olduu iin detaylandrlmtr.

BALAMA

LERLEME

OK DOYMAMI YA ASD

LPT RADKAL

DEN KONJUGATI

LPT PEROKST RADKAL

LPT HDROPEROKST

R

RH

O2

O-O

O-O-H

L

Oksidatif ve Nitrozatif Stresin Psikiyatrik Bozukluklarla likisi 332

bileenlerinde apraz balanma ve polimerizasyona neden olur. Membranlardan kolaylkla difze olarak, DNA yapsnda yer alan nitrojen bazlarla reaksiyona girer ve mutajen, karsi-nojen, genotoksik etkiler gsterir. Lipid peroksidasyonunun lm doku hasarnn iyi bir gstergesi kabul edildiinden; peroksidasyon srasnda oluan konjge dienlerin lm, in vivo lipit peroksit dzeyini yanstabilecek nemli bir yntemdir. MDA miktarnn tiyo-barbitrik asit testi ile lm bu amala kullanlmaktadr.

Normal fi zyolojik koullarda, hcreler oluan serbest radikal rnleri ve peroksitler gibi molekllerin neden olabilecei oksidatif hasara kar antioksidan savunma sistemleri tarafndan korunur. Bu sistemler u ekilde snfl andrlabilir:

Enzimatik Antioksidanlar:Speroksit Dismutaz (SOD), Katalaz(Cat), Selenyum baml Glutatyon Peroksidaz

(GPx) Glutatyon-S-Transferaz (GST), Glutatyon Redktaz (GR)

Enzimatik Olmayan Antioksidanlar:Vitamin C, VitE, VitA, Flavonoidler, Melatonin, rik Asit, Albmin, Haptoglobu-

lin, Sistein, Seruloplazmin, Transferrin ve Laktoferrin, Ferritin, Selenyum, Oksipurinol, Ubikinon, Bilirubin, Glutatyon, Mannitol, Lipoik asit, Hemopeksin vs.

2O2

+NO

H2O2SDO

H2O + O2

Oxidation

2O2

ONOO- OH

e-

+Fe3+

Fe2+

CatalaseGlutathionePeroxidaseThioredoxin

Genel olarak enzimatik antioksidanlar hcre iinde, enzimatik olmayan antioksidanlar ise hcre dnda daha fazla etkilidir. (stisna olarak; GSH hcre ii gl antioksidandr).Reaktif oksijen trleri yannda, aada NO nun oluumu ve yararl biyofonksiyonlar yannda, NOnun reaktif nitrojen trevleride psikolojik hastalklarn patolojilerinin olu-umunda etkilidir.

Prof. Dr. M.Koray Gmta, Bio. Dr. Pnar Atukeren 333

Trombosit agregasyon ve adezyonu nler Vazodilatasyon Nrotransmisyon ve nromodlasyon Mikrobisitik, sitostatik, sitotoksik

Nitrik Oksit Sentezi

NADPH+H

FMNFADBH4

Ca+/CaM

NOS

NO

NADP

L-Arginin L-Sitrlin

O2

Reaktif oksijen ve nitrojen trlerinin psikolojik hastalklarla ilikileri; Oksidatif stresle indklenen nronal prosesler; izofreni gibi nropsikiatrik hastalklarn

patofi zyolojisinde rol oynar. Genel populasyonun yaklak %1 ini etkileyen ve ciddi bir kaltsal hastalk olan izofreni; hayatn erken dnemlerinde beyinde ortaya kan biyolojik bir bozukluktur ve beynin normal geliimi bozulur. izofrenik beynin kimyasal durumu henz tam aydnlatlmamtr ancak izofrenideki anormal nrolojik gelimelerin te-melinde biyokimyasal olarak oksidatif stresin yatt dnlmektedir.

izofreninin patogenezinde oksidatif stres aracl nronal hasarn sz konusu olmas git-tike kabul edilmektedir. izofreni hastalarnda oksidatif stres genellikle kanda ya da ok az miktarda serebrospinal svda allmtr. Oksidatif hasar gstergelerinden TBARS (MDA) dzeylerinin artt pek ok almada gsterilmitir (9), ayn zamanda antiok-sidan enzim dzeyleri ile de ilikili ok eitli alma sonular vardr.

S100 B; astrositler tarafndan sentezlenen, kalsiyum balayan bir proteindir. Bu protei-nin dzeyinin art beyin hasar ile ilikilidir. S100 B nin yksek dzeylerinin apoptozla nronal lmde ilikili olduu dnlmektdir. (10). In vitroda da S100 B nin oksidatif stresi indkledii gsterilmitir. izofreni hastalarnda S100 B dzeyleri, dier oksidatif stres parametreleri olan MDA, SOD, GPX, total antioksidan stat dzeyleri ile beraber incelendiinde; S100 B nin MDA dzeyleri ile pozitif korele olduu; antipsikotik tedavi ile dzeyinin azald, izofreni hastalarnda eritrosit SOD aktivitesinin artt ancak GPX dzeylerinin deimedii grlmtr ve marker olarak kullanlabilecei dnlmektedir. Ayrca, E vitamini (11), C vitamini, albumin, total bilirubin, rik asit ve total antioksidan stat (12) gibi eitli antioksidanlarn plazma deerleri izofreni hastalarnda dk ol