ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20...

55
1 ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ 7η ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΣΤΟ ΣΩΜΑ

Upload: others

Post on 27-Mar-2021

3 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

1

ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ 7η

ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΦΟΡΑ

ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΣΤΟ ΣΩΜΑ

Page 2: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

2

ΛIΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ

• Τα λιπoειδή, συνήθως παρoυσιάζovται συvδεδεμέvα με

άλλες εvώσεις. Ήδη αvαφέρθηκαν τα γλυκoλιπoειδή

(γλυκολιπίδια). Άλλη τάξη με τηv oπoία βρίσκovται εvωμέvα

τα λιπoειδή είvαι oι πρωτεΐvες: πρωτεo-λιπoειδή ή

πρωτεολιπίδια (κυρίαρχo τμήμα τo λιπoειδικό) και

λιπoπρωτεΐvες (κυρίαρχo τo πρωτεϊvικό).

Page 3: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

3

ΛIΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ

• Σε αvτίθεση με τις γλυκoπρωτεΐvες και τα γλυκoλιπoειδή, oι

λιπoπρωτεΐvες (και τα πρωτεoλιπoειδή) δεv έχoυv κύριoυς

χημικoύς δεσμoύς μεταξύ τωv λιπoειδώv και τωv πρωτεϊvώv.

• Απoτελoύv σύμπλoκες εvώσεις, πoυ σχηματίζovται από τηv

“συναρμογή” τωv λιπoειδώv ενδιάμεσα σε oρισμέvες

πρωτεΐvες (απo-λιπoπρωτεΐvες) και oι oπoίες

σταθερoπoιoύvται με δευτερεύovτες δεσμoύς (μη-πολικούς:

υδρόφoβoυς κλπ).

Page 4: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

4

ΛIΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ

• Λιπoπρωτεΐvες μεταφoράς

– Η δυvατότητα τωv συμπλόκωv αυτώv vα μεταβάλλoυv τη

σύστασή τoυς, απoτελεί έvα από τoυς κύριους

λειτoυργικoύς ρόλoυς τωv λιπoπρωτεϊvώv, πoυ είvαι η

μεταφoρά και ανταλλαγή τωv λιπoειδώv.

• Λιπoπρωτεΐvες μεμβρανών

– Είναι συστατικο των μεμβρανών.

Page 5: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

5

ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ• Βρίσκovται κυρίως στo πλάσμα και οι κυριότερες δράσεις

τους είναι: η μεταφoρά τωv αδιάλυτωv στo vερό λιπoειδώv

με τo αίμα από ιστό σε ιστό και η συμμετοχή στο

μεταβολισμό των λιποειδών.

• Στα σύμπλoκα τωv λιπoπρωτεϊvώv, oι πεπτιδικές αλυσίδες

του πρωτεϊνικού μέρους (απο-πρωτεΐνη) έχoυv τις

υδρόφιλες περιoχές στηv εξωτερική επιφάvεια, εvώ τις

υδρόφoβες στo εσωτερικό.

Page 6: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

6

Δομή λιποπρωτεΐνης

Page 7: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

7

Λιποπρωτεΐνες• Σωματίδια που βρίσκονται στο πλάσμα του αίματος και

μεταφέρουν λιπίδια.

• Κατηγορίες λιποπρωτεϊνών:

– Χυλομικρά: προσλαμβάνουν λιπίδια από το λεπτό έντερο

μέσω των λεμφαγγείων,

– Λιποπρωτεΐνες πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL),

– Λιποπρωτεΐνες ενδιάμεσης πυκνότητας (IDL),

– Λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LDL),

– Λιποπρωτεΐνες υψηλής πυκνότητας (HDL),

– Λιποπρωτεΐνες πολύ υψηλής πυκνότητας (VHDL).

Page 8: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

8

Υπερφυγοκέντρηση λιποπρωτεϊνών

ΑΡΧΙΚΑ ΠΕΙΡΑΜΑΤΑ ΔΙΑΧΩΡΙΣΜΟΥ

ΣΤΙΣ ΔΕΚΑΕΤΙΕΣ 1950 ΚΑΙ 1960

Page 9: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

Η κατανομή των λιποπρωτεϊνών στο σωλήνα της υπερφυγοκέντρησης

9ΣΥΓΧΡΟΝΟΣ ΔΙΑΧΩΡΙΣΜΟΣ

Page 10: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

10

Page 11: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

11

Αποπρωτεΐνες• Σημαντικό ρόλο στη μεταβολική τύχη των λιποπρωτεϊνών

παίζει το πρωτεϊνικό κομμάτι, δηλαδή η απο-(λιπο)πρωτεΐνη,

με ρόλους:

– Τη συμμετοχή τους στην αναγνώριση των λιποπρωτεϊνών

από μεμβρανικούς υποδοχείς των κυττάρων.

– Σαν συμπαράγοντας στις μεταβολικές πορείες και την

ανταλλαγή λιποειδών με τους ιστούς.

Page 12: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

12

Αποπρωτεΐνες

• Η ενζυμική δράση που διαθέτουν, πολλές από αυτές,

πιστεύεται ότι εξηγεί σημαντικούς παθοφυσιολογικούς

μηχανισμούς.

• Οι διάφορες περιπτώσεις υπερλιπιδαιμίας προκαλούνται

όταν υπάρχει αδυναμία σχηματισμού των λιποπρωτεϊνών ή

αυτός γίνεται ελαττωματικός, λόγω προβλημάτων:

– Στις αποπρωτεΐνες είτε στα λιποειδή ή

– Αδυναμία απομάκρυνσης λιποπρωτεϊνών από το αίμα.

Page 13: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

13

Αποπρωτεΐνες

• Τα πρωτεϊνικά μόρια των λιποπρωτεϊνών, έχουν μοριακά βάρη

από 6.000 (ApoC-I) έως 550.000 (ApoB-100). Η σύστασή τους

διαφέρει στις διάφορες κατηγορίες των λιποπρωτεϊνών.

• Για παράδειγμα η HDL έχει περισσότερη απολιποπρωτεΐνη

ApoA-I, αλλά και σε μικρότερα ποσά περιέχει ApoA-II, ApoA-IV

και ApoD.

• Η LDL περιέχει κυρίως ApoB-100. Στην IDL και VLDL η ApoB-

100 δεν αποτελεί το κυριότερο κλάσμα, ενώ υπάρχουν οι

αποπρωτεΐνες ApoC-I, ApoC-II και ApoC-III.

Page 14: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

14

Οι αποπρωτεΐνες

• Ταξινομούνται αλφαβητικά (A έως E).

• Το όνομα ακολουθείται από αριθμό με βάση την σειρά

έκλουσης από στήλες χρωματογραφίας.

• μεγάλες: apoB (Β-48 and B-100) αθηρογόνες

• μικρότερες: apoA-I, apoC-II, apoE

• Είναι «υπεύθυνες» για την αναγνώριση των

λιποπρωτεϊνών από τους υποδοχείς τους.

Page 15: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

15

Αποπρωτεΐνες• A-I (28,300)- κύρια αποπρωτεΐνη της HDL

– 90 –120 mg% στο πλάσμα

– Ενεργοποιεί την LCAT (lecithin : cholesterol acyl-transferase)

• A-II (8,700) – διμερές, κυρίως στην HDL

– 30 – 50 mg %. Ενεργοποιεί τις ηπατικές λιπάσες

• B-48 (240,000) – βρίσκεται μόνο στα χυλομικρά

– <5 mg %. Προκύπτει από το γονίδιο της apo-B-100 με

τροποποίηση του RNA. Στερείται την δομή του υποδοχέα της LDL

που έχει η apo-B-100

• B-100 (500,000) – Κύρια πρωτεΐνη της LDL

– 80 –100 mg %. Δεσμεύεται στον υποδοχέα LDL

Page 16: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

16

• C-I (7,000) – βρίσκεται στα χυλομικρά, VLDL, HDL

– 4 – 7 mg %; Ίσως ενεργοποιεί την LCAT.

• C-II (8,800) – βρίσκεται στα χυλομικρά, VLDL, HDL.

– 3 – 8 mg %; Ενεργοποιεί την λιποπρωτεϊνική λιπάση.

• C-III (8,800) – βρίσκεται στα χυλομικρά, VLDL, IDL, HDL.

– 8 -15 mg %; Αναστέλλει την λιποπρωτεϊνική λιπάση.

• D (32,500) – βρίσκεται στην HDL.

– 8 – 10 mg %. Καλείται και μεταφορέας του εστέρα της χοληστερόλης (cholesterol ester transfer protein, CETP).

• E (34,100) – βρίσκεται στα χυλομικρά, VLDL, IDL HDL

– 3 – 6 mg %; Δεσμεύεται στον υποδοχέα LDL.

• H (50,000) – βρίσκεται στα χυλομικρά; Γνωστή σαν b-2-glycoprotein I (εμπλέκεται στον μεταβολισμό των TG).

Αποπρωτείνες

Page 17: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

17

Page 18: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

18

ΧΥΛΟΜΙΚΡΑ

• Χυλoμικρά (Chylomicrons). Κατατάσσονται και αυτά στις

λιπoπρωτεΐvες. Μεταφέρουν τα λιποειδή της τροφής (δηλαδή τα

εξωγενή λιποειδή) από το έντερο στους ιστούς.

• Σχηματίζονται στο βλεννογόνο του εντέρου. Μεταφέρονται με το

λεμφικό σύστημα στο αίμα, παραλαμβάνονται από μύες και

λιπώδη ιστό. Στους μύες και το λιπώδη ιστό με τη δράση της

λιποπρωτεϊνικής λιπάσης που ενεργοποιείται από την πρωτεΐνη

ApoC-II, υδρολύονται σε μεγάλο βαθμό τα τριγλυκερίδιά τους

και επανέρχονται στην κυκλοφορία με τη μορφή των

αποπρωτεϊνών, οι οποίες τελικά δεσμεύονται στο ήπαρ.

Page 19: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

19

ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ• Πoλύ χαμηλής πυκvότητας (Very Low Density Lipoproteins,

VLDL. Τροφοδοτούν τους ιστούς με τριγλυκερίδια.

• Ενδιάμεσης πυκνότητας (Intermediate Density Lipoproteins,

IDL). Προκύπτουν από τις VLDL.

• Χαμηλής πυκvότητας (Low Density Lipoproteins, LDL).

Προκύπτουν από τις IDL και τροφοδοτούν τους ιστούς με

χολοστερόλη.

• Υψηλής πυκvότητας (High Density Lipoproteins, HDL).

Σχηματίζονται στους διάφορους ιστούς και επαναφέρουν στο

ήπαρ την περίσσεια της ενδογενούς χοληστερόλης.

Page 20: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

20

ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ

• Οι LDL, IDL και VLDL είναι ομοειδείς και μεταφέρουν ενδογενή

λιποειδή (τριγλυκερίδια, χοληστερόλη, φωσφολιποειδή) στους

ιστούς από το ήπαρ. Οι VLDL σχηματίζονται στο ήπαρ και τα

λιπαρά οξέα των τριγλυκεριδίων τους παραλαμβάνονται από το

λιπώδη και άλλους ιστούς με τη δράση της λιποπρω-τεϊνικής

λιπάσης. Μετατρέπονται σε IDL και LDL.

• Οι LDL τροφοδοτούν τους ιστούς με χοληστερόλη,

προσλαμβάνονται με ενδοκύτωση από τα κύτταρα αφού

προσδεθούν σε μεμβρανικούς υποδοχείς μέσω των ApoB-100

και ApoE πρωτεϊνών τους.

Page 21: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

21

Διακίνηση λίπους• Η δεξαμενή της χοληστερόλης τροφοδοτείται από: Αυτή που

απορροφάται από την τροφή και αυτή που βιοσυντίθεται στο

ήπαρ και το λεπτό έντερο. Όταν η πρόσληψη από την τροφή

μειώνεται, τότε αυξάνεται η βιοσύνθεσή της και αντίστροφα.

• Η χοληστερόλη που βιοσυντίθεται, μεταφέρεται από το ήπαρ

και το λεπτό έντερο στους περιφερειακούς ιστούς με τις

λιποπρωτεΐνες VLDL, IDL και LDL. Η VLDL μετατρέπεται σε

IDL και LDL, με απομάκρυνση τριγλυκεριδίων και της ApoC.

Page 22: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

22

Κύριες κατηγορίες λιποπρωτεϊνών

• Χυλομικρά (διακινούν λιπίδια από τη διατροφή)

– Πυκνότητα <<1,006,

– Διάμετρος 80 - 500 nm,

– Φέρουν διαιτητικά τριγλυκερίδια,

– apoB-4, apoA-I, apoA-II, apoA-IV, apoC-II/C-III, apoE,

– Δεν «κινούνται» στην ηλεκτροφόρηση.

Page 23: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

23

Χυλομικρά

• Σχηματίζονται μέσω εξώθησης των ανασυνδυασμένων λιπιδίων

από τα κύτταρα του βλεννογόνου του εντέρου προς τα

χυλοφόρα αγγεία. Κινούνται μέσω του θωρακικού πόρου προς

τα φλεβικά αγγεία του ήπατος.

• Διασπώνται σε «υπολείμματα» (remnants) με την δράση της

λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (LpL) που βρίσκεται στα ενδοθήλια

των τριχοειδών αγγείων.

• Τα remnants προσλαμβάνονται από τα ηπατικά κύτταρα λόγω

αναγνώρισης των apoE-III, apoE-IV.

Page 24: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

24Ch

ylo

mic

ron

met

ab

oli

sm

Page 25: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

25

Κύριες κατηγορίες λιποπρωτεϊνών

• VLDL

– Πυκνότητα >1,006,

– Διάμετρος 30 - 80nm,

– Ενδογενή τριγλυκερίδια,

– apoB-100, apoE, apoC-II/C-III,

– Σχηματίζεται στο ήπαρ ως «γυμνές - nascent» VLDL

(περιέχει μόνο TGs, apoE και apoB).

Page 26: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

26

VLDL- Οι «γυμνές-nascent» VLDLs αλληλεπιδρούν με την HDL για να «ωριμάσουν»(προστίθεται χολοστερόλη, apoC-II και apoC-III).

- Οι VLDLs μετατρέπονται από τις λιποπρωτεϊνικέςλιπάσες (LpL) σε IDL που διασπώνται περαιτέρω (hepatic triglyceride lipase -HTGL) σε LDLs.

VLDL metabolism

Page 27: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

27

Κύριες κατηγορίες λιποπρωτεϊνών

• IDL (intermediate density lipoproteins),

– Πυκνότητα: 1,006 – 1,019,

– Διάμετρος: 25 - 35nm,

– Εστέρες χοληστερόλης και τριγλυκερίδια,

– apoB-100, apoE, apoC-II/C-III.

Page 28: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

28

Κύριες κατηγορίες λιποπρωτεϊνών

• LDL (low density lipoproteins)

– Πυκνότητα: 1,019 – 1,063,

– Διάμετρος: 18-25nm,

– Εστέρες χοληστερόλης

– apoB-100,

– < 130 mg/dL επιθυμητή,

– 130-159 είναι οριακή, και

– >160 είναι υψηλή.

Μόριο LDL

Page 29: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

29

Διακίνηση χοληστερόλης• Τα κύτταρα παίρνουν

χοληστερόλη για τη βιοσύνθεση μεμβρανών, ως εξής: Η LDL δεσμεύεται σε ειδικούς υποδοχείς στην κυτταρική μεμβράνη, που είναι γλυκοπρωτεΐνεςπου την διαπερνούν.

• Οι υποδοχείς αυτοί βιοσυντίθενται από το κύτταρο, μεταφέρονται στη μεμβράνη και συνδέονται με ειδικές περιοχές τής(καλυμμένα κοιλώματα -coated pits).

Page 30: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

30

Ενδοκύττωση χοληστερόλης

• Τα καλυμμένα κοιλώματα δρουν σα μοριακό φίλτρο που επιτρέπει την είσοδο στο κύτταρο μόνο μερικών πρωτεϊνών της περικυτταρικής μεμβράνης (δηλαδή των υποδοχέων).

• Σε κάθε τέτοιο σχηματισμό υπάρχουν περίπου 1.000 υποδοχείς που ακολουθούν την ίδια μεταβολική πορεία και με ενδοκύττωσηεισέρχονται στο ίδιο ενδοσωμάτιο ή κυστίδιο(endocytic vesicle).

Μετά τη σύνδεση της LDL στον

υποδοχέα, γίνεται ενδοκύττωση

Page 31: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

31

Ενδοκύττωση χολοστερόλης

• Τελικά οι υποδοχείς και οι LDL μεταφέρονται στα

λυσοσώματα. Εκεί συμβαίνουν δύο διεργασίες:

Οι εστέρες της χοληστερόλης υδρολύονται σε ελεύθερη

χοληστερόλη για να χρησιμοποιηθούν στο κύτταρο, ενώ οι

απο-πρωτεΐνες υδρολύονται προς τα αμινοξέα τους.

• Οι υποδοχείς της LDL δεν καταστρέφονται αλλά μεταφέρονται

στην περικυτταρική μεμβράνη (με μεταφορικά κυστίδια).

Δεσμευμένοι ή ελεύθεροι, οι υποδοχείς πραγματοποιούν μια

τέτοια πορεία κάθε 10 min και συνολικά πολλές εκατοντάδες

πορείες στις 20 hrs που διαρκεί η ζωή τους.

Page 32: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

32

Ο υποδοχέας της LDL• Χαρακτηρίστηκε από

τους M. Brown και J. Goldstein (Nobel prize, 1985), μέσω ερευνών για την οικογενειακή υπερ-χοληστερολαιμία.

• Ο υποδοχέας χαρακτηρίζεται επίσης ως B/E receptor λόγω της ικανότητάς του να αναγνωρίζει σωματίδια που περιέχουν μαζί apo- B και –E. Η δραστηριότητά του είναι ισχυρή στο ήπαρ.

Page 33: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

33

Ρύθμιση χολοστερόλης• Όταν το κύτταρο δεν έχει ανάγκη χοληστερόλης, αναστέλλεται η

βιοσύνθεση νέων ποσοτήτων και υποδοχέων της LDL. Η

ρύθμιση διαταράσσεται κυρίως σε περιπτώσεις κληρονομικών

ασθενειών, με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης

στο αίμα. Τα προβλήματα δημιουργούνται από την αδυναμία

σύνθεσης ή από την ελαττωματική σύνθεση των εξωτερικών

τμημάτων του υποδοχέα LDL, οπότε δε γίνεται σύνδεσή της με

τον υποδοχέα της. Εναλλακτικά, των εσωτερικών τμημάτων του

υποδοχέα, οπότε γίνεται σύνδεση της LDL με τον υποδοχέα,

αλλά δε γίνεται η μεταφορά της στο εσωτερικό του κυττάρου.

Page 34: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

34

Κύριες κατηγορίες λιποπρωτεϊνών

• HDL (high density

lipoproteins)

– Πυκνότητα: 1,063-

1,210,

– Σωματίδια: 5-12nm,

– Εστέρες

χοληστερόλης και

φωσφολιπίδια,

– apoA-I, apoA-II,

apoC-II/C-III, apoE.

Page 35: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

35

Δράσεις της HDL• Μεταφέρει πρωτεΐνη σε άλλες λιποπρωτεΐνες.

• Προσλαμβάνει λίπη από άλλες λιποπρωτεΐνες.

• Προσλαμβάνει χοληστερόλη από τις κυτταρικές μεμβράνες.

• Μετατρέπει τη χοληστερόλη σε εστέρες της χοληστερόλης

μέσω της δράσης της LCAT.

• Μεταφέρει εστέρες της χοληστερόλης σε άλλες λιποπρωτεΐνες

και μαζί τους αποδίδουν στο ήπαρ (αναφέρεται ως

«αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης»).

Page 36: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

36

HDLs• Υπάρχουν διάφορες υποοικογένειες

– Δισκοειδής HDL :

• Περιέχει χοληστερόλη, φωσφολιπίδια, apoA-I, apoA-II,

apoE και έχει δισκοειδή σχήμα

• Σχηματίζεται στο ήπαρ και το έντερο

• Αλληλεπιδρά με τα υπολείμματα των χυλομικρών

(chylomicra remnants) και lecithin-cholesterol acyl

transferase (LCAT) για να σχηματίσει την HDL3

Page 37: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

37

HDLs– HDL3

• Αποτελείται από χοληστερόλη, εστέρες χοληστερόλης,

φωσφολιπίδια και apoA, apoE.

• Αλληλεπιδρά με τις κυτταροπλασματικές μεμβράνες για

να απομακρύνει χοληστερόλη.

• Αντιδρά με την LCAT (βλέπε σχήμα επόμενης

διαφάνειας, για μετατροπή της HDL3 σε HDL2a (υψηλή

συγκέντρωση σε apoE και εστέρες της χολοστερόλης).

Page 38: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

38

• Η πλούσια σε εστέρες της χολοστερόλης HDL2a

μετατρέπεται στη συνέχεια σε πλούσια σε τριγλυκερίδια HDL2b μέσω της μεταφοράς εστέρων της χολοστερόλης προς την VLDL και λήψης τριγλυκεριδίων από την VLDL.

Page 39: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

39

• ATP-binding cassette transporter ABCA1

• Lecithin-cholesterol acyltransferase LCAT

• Phospholipid transfer protein PLTP

• Cholesteryl ester transfer protein CETP

• Endothelial lipase gene LIPG

• Hepatic lipase LIPC

• Lipoprotein lipase LPL

• Low density lipoprotein receptor LDLR

• Scavenger receptor class B, type I (SR-BI)

Page 40: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

40

HD

L m

eta

bo

lism

Page 41: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

41

Λιποπρωτεΐνες (a)- Lp(a)

• Μία άλλη αθηρογόνος (παθογόνος) οικογένεια

λιποπρωτεϊνών (τουλάχιστον 19 άλληλοι).

• Αποτελούνται από LDL και μία πρωτεΐνη που καλείται (a).

• Η apo-A είναι ομοιοπολικά συνδεδεμένη με την apoB-100

μέσω ενός δισουλφιδικού δεσμού.

• Μεγάλος κίνδυνος και συσχέτισή της με πρώιμη στεφανιαία

νόσο και με έμφραγμα αν > 20mg/dL.

Page 42: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

42

Πηγές χολοστερόλης, βιοσύνθεση και καταβολισμός της

• Δίαιτα (diet)

– βρίσκεται μόνο στα ζωικά λίπη

• Βιοσύνθεση (biosynthesis)

– συντίθεται στο ήπαρ από Ac-CoA

– η βιοσύνθεση αναστέλλεται από την επαναπρόσληψη

LDL από το ήπαρ

• Διάσπαση (degradation)

– προκύπτει μόνο στο ήπαρ

– η χοληστερόλη μετατρέπεται σε χολικά άλατα

Page 43: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

43

Χολικά άλατα από τη χοληστερόλη

• Σχηματίζονται από την χοληστερόλη στο ήπαρ.

• Αποθηκεύονται στη χοληδόχο κύστη ως χολικά άλατα

νατρίου ή καλίου. Αξιοποιούνται κατά την πέψη του λίπους

ως «απορρυπαντικά» για τη γαλακτοματοποίηση του.

• Περιοριστική στο ρυθμό παραγωγής τους είναι η μετατροπή

της χολοστερόλης σε 7-alpha χοληστερόλη από την 7-a-

υδροξυλάση.

Page 44: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

44

Page 45: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

45

Χολικά οξέα και άλατα

• Το χολικό οξύ και τα άλατα είναι τα κύρια συστατικά της χολής.

• Το χολικό οξύ, το χενο-δεοξυχολικό οξύ και τα άλατά τους

αναφέρονται ως «πρωτογενή» ή «primary bile acids», επειδή

παράγονται στο ήπαρ και όχι στο έντερο από επίδραση

βακτηρίων. Τα χολικά οξέα μετατρέπονται σε σύμπλοκα με

γλυκίνη και ταυρίνη (στους ανθρώπους η σχέση συμπλόκων

γλυκίνης προς ταυρίνη είναι 3:1) για να είναι πιο διαλυτά.

Page 46: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

46

Page 47: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

47

Χολικά οξέα και άλατα• Τα προϊόντα πέψης του λίπους απορροφούνται στα πρώτα

100 cm του λεπτού εντέρου. Τα χολικά άλατα και οξέα

απορροφούνται σε μεγάλο βαθμό στον ειλεό και επιστρέφουν

στο ήπαρ μέσω της πυλαίας κυκλοφορίας (95 to 99%). Αυτό

καλείται εντεροηπατική κυκλοφορία.

• Περίπου 500 mg ημερησίως δεν απορροφούνται αλλά

αποβάλλονται με τα περιττώματα. Μέσω αυτών γίνεται η

συστηματική αποβολή χοληστερόλης από τον οργανισμό.

Page 48: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

48

Page 49: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

49

Χολικά οξέα και άλαταΟ χαρακτήρας «απορρυπαντικού» που διαθέτουν οφείλεται στον ταυτόχρονα πολικό και άπολο χαρακτήρα του μορίου τους.

Η παρουσία ενός υδροξυλίου (ή σουλφομάδας) στο τελικό καρβοξύλιο της «ουράς» τους δίνει την υδροφιλική πλευρά, ενώ ο στεροειδής πυρήνας προσφέρει την υδροφοβική πλευρά. Μικτό μικκύλιο χολικών αλάτων, με

τριγλυκερίδια και παγκρεατικές λιπάσες.

Page 50: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

50

Αθηροσκλήρωση (Atherosclerosis)

• Σκλήρυνση των αρτηριών λόγω της εναπόθεσης

αθηρώματος. Οι καρδιακές παθήσεις που προκύπτουν λόγω

των στενώσεων είναι κύρια αίτια θανάτου (π.χ. εμφράγματα).

• Εμφανίζεται λόγω της εναπόθεσης εστέρων της

χολοστερόλης στα τοιχώματα των αγγείων (αρτηριών). Η

αθηροσκλήρωση συσχετίζεται με υψηλή συγκέντρωση

οξειδωμένης LDL και χαμηλές συγκεντρώσεις HDLs.

Page 51: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

51

Αθηροσκλήρωση (Atherosclerosis

Page 52: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

52

Photograph of an arterial plaque

Page 53: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

53

ΤΙΜΕΣ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ

• Ολική χοληστερόλη: Επιθυμητό λιγότερη από 200 mg/dL;

200–239 mg/dL θεωρείται οριακή και πάνω από 240 mg/dL

θεωρείται υψηλή (απαιτεί φαρμακευτική αγωγή).

• HDL: Συγκέντρωση κάτω από 40mg/dL είναι χαμηλή. Στις

γυναίκες απαιτείται συγκέντρωση τουλάχιστον 45mg/dL.

Page 54: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

54

Page 55: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ · 2018. 1. 12. · πορείες στις 20 hrsπου διαρκεί η ζωή τους. 32 Ο υποδοχέας της LDL

55

ΤΙΜΕΣ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ

• LDL: Κάτω από 100 mg/dL είναι επιθυμητή, σχετικά καλή η

τιμή 100–129 mg/dL (αν συνυπάρχει διαβήτης απαιτείται

τιμή κάτω από 110), οριακή μεταξύ130-159 mg/dL, υψηλή

160–189 mg/dL και πολύ υψηλή πάνω από 190 mg/dL.

•Λόγος Ολικής Χολ./HDL (ονομάζεται και αθηρωματικός

δείκτης): Ζητούμενο να είναι κάτω από 4,0 στους ενήλικες

άρρενες και 3,8 στις γυναίκες.