11

22

Amaçlar

• Obezite ve obezitede rol oynayan genetik faktörler hakkında bilgilendirme

• Genetik faktörlerin direkt ve dolaylı olarak obeziteye nasıl etkilediği

• İnsanda tek gen ve multifaktöryel kalıtımlı obezite formlarında rol oynayan genler ve yolaklar (özellikle Melanocortin pathway) hakkında bilgilendirme ve bilgileri güncelleme

33

Ana hatlar• Obezite arka planı

– Tanım – Tanı kriterleri– Katkıda bulunan faktörler– Obezite trendleri ve prevalansı

• Obezite Genetiği– Hayvan modelleri– İnsanda Obezite

• Monogenic versiyonları • Poligenik, multifaktöryel versiyonları • Obezite’de rol alan Metabolik yolaklar (Melanokortin

sinyalleme kaskadı). • Bu yolaktaki bazı genler • Obezite gen haritası veritabanı (obesity gene map

database)• Özet ve Sonuç

44

ObeziteGiriş

• Hızla artan obezite oranları modern yaşam, çok miktardaki damağa hoş gelen ve yüksek kalorili besinleri kolayca elde etme ve sınırlı fiziksel aktivite ihtiyacı sonucu olduğu gözükmektedir.

• Bununla beraber, bu çevre her bireyi aynı şekilde etkilemez. Bazı kimseler enerji alımı ile harcaması arasında makul bir dengeyi koruyabilirlerken; diğer bir kısmı kendini fazla kiloluluk ve obezite olarak ortaya çıkaran enerji alımı lehine kronik bir dengesizlik yaşamaktadırlar.

55

Obezite Halk Sağlığı Perspektifi

• Obezite– Bir kamu sağlığı problemi olan obezite fazla

vücut yağ birikimiyle sonuçlanan fizyolojik bir bozukluktur ve birçok nisbeten yaygın olan diyabet, hipertansiyon, kalp hastalıkları ve bazı kanserlerle ilişkili dünya çapında bir sağlık tehlikesidir

66

Obesity: Halk Sağlığı Perspektifi 2• Mortalite

– Artan erken ölüm riski

• Morbidite– Diyabet, Kalp hastalığı, Hipertansiyon,

bazı kanserler, Solunum problemleri, İşkemik Stroke, Artrit, ve Üremeyle ilgili Komplikasyonlar

• Prevalence – ABD’de 59 milyon (30%) Amerikalı obez

(BMI>= 30) Türkiyede: erişkin erkeklerde 21% , kadınlarda 43%

– Oranlar hızla artmaktadır (epidemik oranlarda)

77

Obezite Tanım

• Kilo fazlalığı (overweight) ve obezite genel olarak sağlıklı kabul edilenden daha fazla olan ağırlık değerleri aralığı ve belli hastalıklar ve bazı sağlık problemleri olasılığını artırdığı gösterilmiş kilo aralığını tanımlamaktadır.

88

Obezite Tanı kriterleri

• BMI kullanılır• BMI kullanılarak toplam vücut

yağı tahmin edilir

• Body Mass Index - BMI =BKE=VKE– Beden kitle endeksi

kilonun (kg) boyun karesine bölünmesiyle hesaplanır.

– BMI = weight / (height)2

– BMI birçok kimse için o kişilerdeki vücut yağı ile korelasyon halindedir.

– Abdoninal obezite ölçütleri (sağda)

What is the Body Mass Index?

The Body Mass Index (BMI) is a formula which indicates if an adult is overweight, obese or below the normal weight. The formula to calculate the Body Mass Index é: BMI = weight / (height)2

Body Mass Index (BMI) Calculator:

Height : 1

m70

cm . Weight

: 72

Kg

Your body mass index is : BMI

By the W.H.O., the ideal index is in the 18.5-25 range.

So, the ideal weight for your height is: Kg min / Kg

http://www.copacabanarunners.net/ibmi.htmlhttp://www.copacabanarunners.net/ibmi.html

Risk faktorü Belirleyici düzeyi level*

Abdominal obezite               Men               Women

Bel çevre uzunluğu (cm)>102 cm (>94cm at risk)>88 cm (> 80 cm at risk)

99

Obezite Tanı kriterleri II

• Bu kriterlere göre;

• BMI 25 ila 29.9 arasında olanlar “fazla kilolu” (overweight),

• BMI 30 ve üzeri olanlar da “obez” olarak değerlendirilir.

• Bu kriterlere göre;

• BMI 25 ila 29.9 arasında olanlar “fazla kilolu” (overweight),

• BMI 30 ve üzeri olanlar da “obez” olarak değerlendirilir.

1010

Metabolik Sendrom NCEP ATP III kriterlerini kullanarak metabolik sendromun Klinik Tanısı

Risk factor Defining level*

FPG ≥6.1 mmol/L

BP ≥130/85 mm Hg

TGs ≥1.7 mmol/L

HDL-C               Men               Women

 <1.0 mmol/L<1.3 mmol/L

Abdominal obesity               Men               Women

Waist circumference>102 cm (>94cm at

risk)>88 cm (> 80 cm at

risk)

*A diagnosis of metabolic syndrome is made when 3 or more of the risk determinants are present.

BP = blood pressure

FPG = fasting plasma glucose

HDL-C = high-density lipoprotein cholesterol

NCEP ATP III = National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III

TG = triglyceride

1111

Obezite Katkıda Bulunan Faktörler

• Genel bakış– Obezite epidemik gün aşırı ortaya çıkan bir durum

değildir ve birçok faktörün bunda katkısı sözkonusudur. Bunlar arasında davranış, çevre ve genetik faktörlerin etkisi sayılabilir. Fazla kiloluluk ve obezite enerji dengesizliğinden sonuçlanır ki bu da çok fazla kalorili besin yemek ve yeterli fiziksel aktivite yapamamanın bir sonucudur.

– Vücut kilosu genler, metabolizma, davranış, çevre ve sosyoekeonomik durum gibi birçok etkenin bir sonucudur. Davranış ve çevre kişilerin fazla kilolu ve obez olmalarında en büyük role sahiptir.

1212

Obezite Katkıda Bulunan Faktörler

• Genel bakış - devamı

– Bu yüzden fazla kiloluluğu ve obeziteyi önleme müdahaleleri ve tedavide bu iki alan daha büyük önem taşımaktadır.

– Çünkü obezite güçlü genetik belirleyici faktörlerin etkisine rağmen, populasyonun genetik kompozisyonu hızla değişmiyeceğinden dolayı obezitedeki büyük artış genetik olmayan faktörlerdeki önemli değişiklikleri yansıttığı düşünülmektedir.

1313

Obezite Katkıda Bulunan Faktörler

• Enerji dengesizliği– Alınan kalori miktarı ile kullanılan kalori

miktarının eşit olmadığı durumlarda ortaya çıkar

– Kilo alma: Alınan kalori > Kullanılan kalori– Kilo verme: Alınan kalori < Kullanılan kalori– Değişiklik Yok: Alınan kalori = Kullanılan

kalori

1414

Obezite Risk faktörleri

• Diet: yüksek kalorili ve düşük besleyici değerli gıdalar

• Fiziksel İnaktivite• Yaş • Sosyoekonomik durum• Belli medikal durumlar ve ilaçlar • Irk • Sigarayı bırakma • Aile öyküsü • Genetik yatkınlık

1515

Obezite Katkıda Bulunan Faktörler

• Bir yorum– “Obezitede güçlü genetik belirleyicilerin

bulunmasına rağmen, bir populasyonun genetik kompozisyonu hızla değişmez. Bu nedenle, [obezite] . . .deki büyük artış genetik-olmayan faktörlerdeki ana değişimi yansıtmalıdır." *

* Hill, James O., and Trowbridge, Frederick L. Childhood obesity: future directions and research priorities. Pediatrics. 1998; Supplement: 571.

1616

Obezite Trendleri ABD

From the CDCWebsite: NHANES Study Data

1717

Obezite Trendleri ABD

From the CDCWebsite: NHANES http://www.cdc.gov/nchs/products/pubs/pubd/hestats/obese03_04/overwght_adult_03.htm#Table%201

1818

Obezite Trendleri Birleşik Krallık

http://www.mrc-hnr.cam.ac.uk/research/obesity/obesity.html

1919

Obezite Trendleri Türkiye

Erişkinler için (30 yaş ve üzerindeki) :– erkeklerin % 21’i ve (nüfusun 1/5i)– kadınların % 43’ü (nüfusun 1/3ü)

obez.

– Totalde; obez prevalansı 25%,

– ve fazla kilolu prevalansı 55-60%

Erişkinler için (30 yaş ve üzerindeki) :– erkeklerin % 21’i ve (nüfusun 1/5i)– kadınların % 43’ü (nüfusun 1/3ü)

obez.

– Totalde; obez prevalansı 25%,

– ve fazla kilolu prevalansı 55-60%

from http://www.ntv.com.tr/news/390732.asp and http://www.yemekyapye.com/obezite.asp

2020

Obezite Genetiği Hayvan modelleri

2121

Obezite Genetiği Hayvan modelleri

From: Diabetes Mellitus A Fundamental and Clinical Text (3rd Ed.) D. LeRoith, S.I. Taylor and J.M. Olefsky, Lippincott Williams & Wilkins, 2004, Philadelphia

Strain Inheritance Encoded Protein Defect

Obese (ob) Mouse Recessive LeptinStop

codon/promoter defect in leptin

Diabetes (db) Mouse Recessive Leptin receptor Defect lepR

Agouti yellow (ay)

MouseDominant Agouti

Ectopic expression of melanocortin

receptor antagonist

Tubby (tub)Mouse

Recessive PhosphodiesteraseApoptosis in the

brain?

Fat Mouse

RecessiveCarboxypeptidase

E

Carboxypeptidase E activity abolished

Zucker/fatty (fa)

Rat Recessive Leptin receptor Defect lepR

Koletsky (kol) Rat Recessive Leptin receptor Defect lepR

Corpulent (cp)

Rat Recessive Leptin receptor Defect lepR

2222

“Hayvan modellerinde rapor edilen QTLs sayısı 408’e ulaşmış bulunmaktadır.

(Ekim 2005 itibariyle)

“Hayvan modellerinde rapor edilen QTLs sayısı 408’e ulaşmış bulunmaktadır.

(Ekim 2005 itibariyle)

From Rankinen T , Snyder EE, Walts B, Perusse L, Chagnon YC, Weisnagel SJ,, Bouchard C. The human obesity gene map: the 2005 update. Obes Res. 2005 Mar;12(3):369-439. Review.

Obezite Genetiği Hayvan modelleri

2323

İnsanlarda Obezite Genetiği İnsanlarda genetik etkiye dair kanıtlar

Familyal yığılmalar- ailelerde obezitenin familyal yığılımı

İkiz Çalışmaları- Tek yumurta (MZ) ikizleri

arsındaki konkordans çift yumurta (DZ) ikizlerine kıyasla daha büyük olması

2424

İnsanlarda Obezite Genetiği Obezite yatkınlık (duyarlılık) genlerinin araştırılması

“I found one! I found one!”

Kenneth M. Weiss & Joseph D. Terwilligernature genetics • volume 26 • October 2000

2525

İnsanlarda Obezite Genetiği Aday genler ve tek gen hastalıkları: Kromozomal Lokalizasyonları

Image adapted from: Loos, R. J. and C. Bouchard (2003). J Intern Med 254(5): 401-25.

2626

İnsanlarda Obezite Genetiği Monogenik obezite formları

• Ekim 2005 itibariyle

• “11 farklı gendeki tek gen mutasyonlarından dolayı 176 insan obezite olgusu”,

• “Obeziteyle ilişkili Mendelyen sendromlarla bağlantısı olan 50 lokus genomik bir bölgeye haritalanmış, ve bu sendromlar için kauzal genler veya güçlü adaylar belirlenmiştir”

2727

İnsanlarda Obezite Genetiği İlgili genler ve QTL’ler

• Ekim 2005 itibariyle

• “244 genes that, mutated or expressed as transgenes in mouse result in phenotypes that affect body weight and adiposity”,

• 61 genom-çapındaki taramalardan ortaya çıkan insan obezite QTL (Qantitative trait loci) sayısı = 253”,

• “Bu QTL’leri içine alan toplam 52 genomik bölge 2 veya daha fazla çalışm aile desteklenmiştir.

2828

İnsanlarda Obezite Genetiği İlişkilendirme çalışmaları

• Ekim 2005 itibariyle,

• “Spesifik genlerdeki DNA dizi varyasyonu ile obezite fenotipleri arasındaki ilişkilendirme çalışmalarında 127 aday gen ile 426 pozitif bulgu elde edilmiştir,

• Bu genlerden 22’si en az 5 pozitif çalışma ile desteklenmiştir.

2929

İnsanlarda Obezite Genetiği : İNSAN MONOGENİK

OBEZİTE FORMLARININ BAŞLICA FENOTİPİK ÖZELLİKLERİ

From: Diabetes Mellitus A Fundamental and Clinical Text (3rd Ed.) D. LeRoith, S.I. Taylor and J.M. Olefsky, Lippincott Williams & Wilkins, 2004, Philadelphia

Gene ObesityBirth

weightEndocrine abnormalities

Hyperphagia

InheritanceChromosom

e

LEP Severe Normal

Low leptinHypogonadismHigh thyroid-stimulating hormoneHigh insulin

+ Recessive

7q31.1

LEPR Severe ?

High leptinPituitary dysfunctionHypogonadotrophic hypogonadismSympathetic dysfunctionHigh Insulin

+ Recessive

1p31

POMCSevere

Normal

Red hair pigmentationACTH deficiency hypocortisolismLow - MSH

+ Recessive

2p23.3

PC1Severe

?

Hypogonadotrophic hypogonadismHypocortisolismHigh proinsulin, low insulinPostprandial hypoglycemiaHigh POMC

? Recessive

5q1.5-2.1

MC4-R Severe Normal Not observed + Dominant 18q22

NROB2

Mild High Mild hyperinsulinemia - Dominant1p36.1

LEP, leptin; LEPR, leptin receptor; POMC, pro-opiomelanocortin; PC1, prohormone convertase1; MC4-R, melanocortin-4 receptor; ACTH, adrenocorticotropic hormone; - MSH, -melanocyte-stimulating hormone.

3030

İnsanlarda Obezite Genetiği Fareden İnsana : LEPTİN Terapisi

Left: Ob mouse 6 weeks post leptin therapyRight: Ob mouse 6 weeks post saline injections

A child with a mutation in the leptin gene before and after leptin therapy

Murphy, J. E. et al. (1997). Proc Natl Acad Sci U S A 94(25): 13921-6. Farooqi, I. S. and S. O'Rahilly (2004). Recent Prog Horm Res 59: 409-24.

3131

İnsanlarda Obezite Genetiği Mekanizmalar ve Yolaklar

Yaygın obezite formları genler ve çevre arasındaki kompleks etkileşimden olabileceği düşünülürken, nadir monogenik formlarının olguların çoğundan sorumlu olmadığı gözükmektedir. Genler aynı zamanda obeziteye birçok mekanizma ile etkileyebilmektedir. Bu mekanizmalar arasında

- vücut yağ kalıbı, - iştah düzenleme ve - diğer metabolik yollar (Melanocortin

signalling pathway) sayılabilir. Bunlardan biri olan Melanocortin sinyalleme yolağı ve yolaktaki bazı genler gelecek slaytlarda kısaca özetlenecektir:

3232

İnsanlarda Obezite Genetiği Melanocortin Pathway

POMC proteini leptin sinyalinin periferden merkezi homeostatik cevap halinde iletimine katılır. Ki bu hipotalamus’taki AgRP proteini tarafından antagonize edilir.

- Linkaj çalışmaları - Mouse models -Spontan mutations - Farmakolojik çalışmalar leptin-AgRP/melanokortin yolağının enerji homestazını düzenlemede primer rol oynadığını ortaya koymuştur.

Melanocortin yolağındaki bazı genler şunlardır:

3333

İnsanlarda Obezite Genetiği Leptin gene (LEP)

• Kromozomal lokalizasyonu: 7q31.3• Bazı oreksijenik nöropeptidleri Down-regüle eder

- Nöropeptid Y (NPY)• - Melanin Consentrating hormone (MCH)• - orexin’ler• - ve Agouti-related peptide (AgRP) • Bazı anoreksijenik nöropeptidleri Up-regüle eder

- the alpha MSH (αMSH) which acts on MC4R, CART and CTRH.

- besin alımını azaltıcı

- enerji harcamasını artırıcı yönde etki gösterir.

3434

İnsanlarda Obezite Genetiği Leptin receptor gene (LEPR)

• Kromozom 1p31 üzerinde lokalizedir.

• Leptin’in ağırlık-düzenleyici etkisi hipotalamusta leptin reseptörüne (LEPR) ve özellikle onun uzun izoformuna bağlanması ve onu aktive etmesi aracılığıyla ortaya çıkmaktadır.

• İnsanlarda birkaç izoformu vardır (uzun izoform önemli)

• Başlıca hipotalamus’ta ifade edilmektedir

• LEPR genindeki varyasyonların enerji harcaması, fiziksel activite düzeyi ve abdominal obezite boyutunu etkilediği bulunmuştur.

3535

İnsanlarda Obezite Genetiği Peroxisome proliferator-activated gene (PPARG)

■ Kromozom 3p25 ‘de lokalize olmuştur

■ PPARlar are ligandların-aktifleştirdiği reseptörlerdir ki yağların depolanması ve metabolizmasında iş gören genlerin ekspresyonunu düzenlerler.

■ 3 alt-tipi mevcut (PPARa, PPARg, PPARd);

■ PPARG insülin direncini düzenlemede rol almasıyla tanınmıştır

3636

İnsanlarda Obezite Genetiği Melanocortin receptor 4 (MC4R) gene

• 18q22 kromozomu üzerinde lokalize olmuştur

• Predominant nöronal melanokortin reseptörü

• hipothalamus’ta arkuat nükleusta yer alır

• 7-transmembran bölgesi olan bir G-proteinle eşleşen reseptördür

• Onun, pro-opiomelanocortin (POMC) transcriptinin proconvertase1-bağımlı kesimiyle oluşan MSH tarafından aktifleştirilmesi hipofajiyi indükler

3737

İnsanlarda Obezite Genetiği Melanocortin receptor 4 (MC4R) gene

• hipotalamik arcuat nükleusunda ifade edilen ve POMC nöronlarından farklı olan bir nöropeptid olan AgRP tarafından antagonize edilir ki o da hiperfajiyi ve besin alımını uyarır.

• Insanalarda, MC4R geni mutasyonları monogenik versiyonların yanısıra erişkinlerde morbid obeziteye de yol açtığı bulunmuştur

3838

AgRP Kromozom 16q22’de lokalizedir • Başlıca hipotalamus ve adrenal bezinde ifade edilmektedir..

İlgili proteinin güçlü bir iştah artırıcı ve besin alımını artırıcı bir

etkisi bulunmaktadır. • Farelerde i.c.v uygulandığında hiperfaji ve obeziteye yol

açmaktadır• Transgenik farelerin de hiperfajik ve obez oldukları saptanmıştır. • Etkisini -MSH ‘i onun reseptörlerinde (MC3R & MC4R)

antagonize ederek ortaya koyar • Leptin tarafından downregülasyonu ve Ghrelin tarafından da

upregülasyonu yapılır. • Genin kodlayan ve kodlamayan bölümlerindeki SNPler beyaz ve

siyah populasyonlarda azalan yağlılık ile ilişkilendirilmişlerdir.

İnsanlarda Obezite Genetiği Agouti-related protein gene (AgRP)

3939

Human Obesity Gene Map Information Website

http://www.obesitygene.pbrc.edu

Daha fazla bilgi için…

4040

Human Obesity Gene Map DatabaseHuman Obesity Gene Map Database

• http://obesitygene.pbrc.edu/• http://obesitygene.pbrc.edu/

Obesity Gene Map Database Tables Human Syndromes Single-Gene Mutations Mendelian Disorders Associations Linkages Animal Models Natural, Single Gene Knockouts&Transgenics QTLs Appendices Symbols, Names &Locations Genetic Evidence

4141

Human Obesity Gene Map DatabaseHuman Obesity Gene Map Database

• Single-Gene Mutations

•

• Single-Gene Mutations

•

•http://obesitygene.pbrc.edu/

Table 1. Cases of human obesity caused by single-gene mutations

Gene Location Mutation N Age BMI Reference

CRHR1 17q12-q22 V161M 1 6 23

LEPR 1p31 IVS16+1G>A 3 13 to 19 53 to 72 291

R236G 6 13 SDS = 2.9 292

7013G>T

7133delC 1 3 293 POMC 2p23.3

3804C>A 1 7 293

E250X

A213del 1 1 21

G483R PCSK1 5q15-q21

IVS5+4A>C 1 3 294

deletion 1 5 SDS = 5.5 295 SIM1 6q16.3-q21

disrupted_by_translocation 1 7 30 296

CRHR2 7p14.3 V411M 3 5 to 99 23

G398del 2 2 to 8 37 to 46 297 LEP 7q31.3

R105W 4 6 to 34 33 to 56 298, 299

4242

Human Obesity Gene Map DatabaseHuman Obesity Gene Map Database

• Mendelian Disorders• Mendelian Disorders •http://obesitygene.pbrc.edu/

Autosomal_dominant

100800 Achondroplasia 4p16.3 FGFR3 319, 318, 316, 317

103580 Albright Hereditary Osteodystrophy (Pseudopseudohypoparathyroidism)

20q13.2-q13.3

GNAS

337, 335, 336, 332, 334, 333, 330, 322, 328, 321, 331, 327, 325, 323, 329, 338, 324, 326, 320

103581 Albright Hereditary Osteodystrophy 2 15q11-q13

AHO2 339

600430 Albright Hereditary Osteodystrophy-like Syndrome

2q37.3 STK25 50, 342, 340, 341

105830 Angelman Syndrome with Obesity 15q11-q12

ANCR 343

605746 Anisomastia 16q13-q21

ANMA 344

665244 Carney Complex with Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease and Cushings Syndrome (CNC2)

2p16 27

160980 Carney Complex with Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease and Cushings Syndrome(CNC1)

17q24.3 PRKAR1A 27, 25, 32, 31, 30, 28, 26

601487 Familial Partial Lipodystrophy, Non-Dunnigan

3p25 PPARG 357, 356, 355

4343

Human Obesity Gene Map DatabaseHuman Obesity Gene Map Database

• Mendelian Disorders• Mendelian Disorders •http://obesitygene.pbrc.edu/

Table 2. Obesity-related Mendelian disorders with known map location

OMIM no.

Syndrome Locus Candidate

gene References

Autosomal_recessive 203800 Alstrom Syndrome 2p13.1 ALMS1 51, 398, 399, 401, 400

209901 Bardet-Biedl Syndrome 1 11q13.1 BBS1 406, 407, 402, 405, 404, 403

209900 Bardet-Biedl Syndrome 2 16q13 BBS2 411, 409, 410, 403, 408

600151 Bardet-Biedl Syndrome 3 3p13-p12 BBS3(ARL6) 45, 44, 414, 412, 413

600374 Bardet-Biedl Syndrome 4 15q22.3-q23

BBS4 49, 48, 415, 418, 416, 403, 417

603650 Bardet-Biedl Syndrome 5 2q31 BBS5 46, 420, 419

209900 Bardet-Biedl Syndrome 6 20p12.2 MKKS 421, 410, 414, 424, 422, 423

607590 Bardet-Biedl Syndrome 7 4q27 BBS7 47, 411

608132 Bardet-Biedl Syndrome 8 14q32.1 BBS8 47, 43

269700 Berardinelli-Seip Congenital Lipodystrophy 1

9q34.3 AGPAT2 427, 425, 426

606158 Berardinelli-Seip Congenital Lipodystrophy 2

11q13 BSCL2 427, 430, 429, 428

212065 Carbohydrate-Deficient Glycoprotein Type 1a

16p13.2 PMM2 431

216550 Cohen Syndrome 8q22.2 COH1 55, 54, 53, 434, 433, 432

601538 Combined Pituitary Hormone Deficiency

5q35.3 PROP1 56, 436, 435

227810 Fanconi-Bickel Syndrome 3q26.31 SLC2A2 445, 437, 443, 444, 442, 439, 441, 440, 438

139191 Isolated Growth Hormone Deficiency

7p14 GHRHR 58, 447, 446

4444

Human Obesity Gene Map DatabaseHuman Obesity Gene Map Database

• Associations • Associations •http://obesitygene.pbrc.edu/

Table 6. Evidence for association between markers of candidate genes with obesity-related phenotypes.

Gene Location Cases Phenotype p value References ABCC8 11p15.1 232 obesity, morbid 0.02 734

ABCG5 2p21 262 body mass index 0.05 88

4479 3-year increase in bmi 0.033 157

4479 3-year increase in whr 0.01 157

103 body mass index 0.03 89

995 obesity 0.047 90

413 body weight, waist circumference (in Japanese, in whites)

0.03 735

371 body mass index 0.02 736

95 body mass index (in obese women) 0.014 737

95 sagittal abdominal diameter (in obese women)

0.032 737

ACDC 3q27

245 body mass index 0.05 738

959 overweight 0.014 739 ACE 17q24.1

186 body mass index 0.04 91

75 body mass index (in children) 0.02 740 ACP1 2p25

265 body mass index (in NIDDM subjects) 0.002 741

ADA 20q13.12 273 body mass index (in NIDDM subjects) 0.0004 742

213 skinfolds, trunk to extremity ratio (in blacks)

0.04 743

72 skinfolds, trunk to extremity ratio (in women)

0.002 744

476 abdominal total fat 0.003 745

ADRA2A 10q24-q26

476 abdominal subcutaneous fat 0.012 745

166 basal metabolic rate (in obese nondiabetics) 0.01 746 ADRA2B 2q11.2

126 body weight, change, 5-year (in nondiabetics)

0.04 747

ADRB1 10q24-q26

931 body mass index, body weight, fat mass

4545

Human Obesity Gene Map DatabaseHuman Obesity Gene Map Database

• Linkages • Linkages •http://obesitygene.pbrc.edu/

Table 7. Evidence for the presence of linkage with obesity-related phenotypes.

Gene/Marker Location N Pairs Phenotypes Score References

D1S1679 1q21-1q22 3027 subjects 401 families

body mass index (National Heart, Lung and Blood Institute Family Heart Study)

Lod = 1.8

1014

994 subjects body mass index Lod = 2.5

1005 D1S508

1p36.23-p36.22

994 subjects body mass index Lod = 2.5

1005

1,249 sib pairs pairs

body mass index Lod = 2.75

289

1,249 sib pairs pairs

body mass index MLS = 2.09

289

758 subjects body mass index Lod = 2.32

287 D1S468 1p36.32

994 subjects body mass index Lod = 2.5

1005

PGD 1p36.22 >168 pairs skinfolds, suprailiac p = 0.03

1006

D1S552 1p36.13 body mass index (in whites) p = 0.002

1007

4646

Özet ve Sonuç I

• Obezite kompleks bir durumdur ve özellikle bazı batılı ülkelerdeki artan prevalansı ile önemli bir halk sağlığı tehlikesi durumundadır.

• Obezite gelişiminde çevresel faktörler önemli rol oynamalrına rağmen, hem insandaki ve hem de hayvan çalışmalarından elde edilen güçlü bulgular genlerin de obezite gelişiminde katkıda bulunduğunu göstermiştir.

4747

Özet ve Sonuç II • Bazı nadir obezite formlarına bazı tek gen mutasyonları yol açmaktadır. leptin, leptin reseptörü, ve melanokortin4-reseptör genleri. Bu nadir monogenik obezite formları tüm olguların çok az bir kısmını (%1’den az) oluşturmaktadır.

•Öte yandan, daha yaygın formları gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerini kapsamaktadır. Monogenik formlarının aksine, spesifik yatkınlık yapan genlerin belirlenmesi zor gözükmektedir. Halen, 600’ün üzerinde gen veya kromozom bölgesinin obezitenin etiyolojisinde rol oynadığı gösterilmişse de, bunlardan sadece 22’i birden fazla çalışma ile teyit edilebilmiştir.

4848

Obezite Tavsiyeler

• Sağlıklı bir Diet

• Fiziksel Aktivite

4949

TeşekkürlerTeşekkürler

Dr. Mustafa Solak

Dr. George Argyropoulos

Dr. Hale Şamlı

Tüm Tıbbi Biyoloji ABD çalışanları

Sempozyum organizatörleri ve emeği geçen herkese...

5050

KaynaklarKaynaklar1. Friedman JM. Obesity in the new millennium. Nature 2000 Apr 6:404 (6778) :632-4. 2. http://www.copacabanarunners.net/ibmi.html 3. http://aps.nccd.cdc.gov/brfss 4.http://diabetes.ca/cpg2003/chapters.aspx?table4clinicalidentificationofthemetabolicsyndromeusingncepatpiiicriteria.htm5. http://www.cdc.gov/6. http://www.cdc.gov/brfss/7. http://www.cdc.gov/nchs/about/major/nhanes/nhanes2003-2004/nhanes03_04.htm 8. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, Sewter CP, Digby JE, Mohammed SN, Hurst JA, Cheetham CH, Earley AR, Barnett AH, Prins JB, O'Rahilly S. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans.9. Monogenic human obesity syndromes. Farooqi IS, O'Rahilly S. Recent Prog Horm Res. 2004;59:409-24. Review.10. Gibson WT, Farooqi IS, Moreau M, DePaoli AM, Lawrence E, O'Rahilly S, Trussell RA. Congenital leptin deficiency due to homozygosity for the Delta133G mutation: report of another case and evaluation of response to four years of leptin therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Oct;89(10):4821-6.11. http://obesitygene.pbrc.edu/12. http://obesitygene.pbrc.edu/association_table.htm13. Snyder EE, Walts B, Perusse L, Chagnon YC, Weisnagel SJ, Rankinen T, Bouchard C. The human obesity gene map: the 2003 update. Obes Res. 2004 Mar;12(3):369-439. Review. 14. MacKenzie RG. Obesity-associated mutations in the human melanocortin-4 receptor gene. Peptides. 2006 Feb;27(2):395-403. Epub 2005 Nov 4.

5151

Teşekkürler…Teşekkürler…