obat antineoplasia

5/28/2018 OBAT ANTINEOPLASIA

1/28

Obat Antikanker

Wening Sari, dr., M.Kes


2/28

Pendahuluan

Kankersel gagal mengatur multiplikasi

dan fungsi homeostasis:

Pertumbuhan >>

Gangguan diferensiasi

Invasif, metastatik

Hereditas bawaan

Pergeseran metabolisme

Antikanker idealnya toksisitas selektifhanyamenghancur sel kanker tanpa merusak selnormal


3/28

Pendahuluan

Antikanker umumnya menghambat / menghancurkan selpd fase proliferasi

Antikanker cell cycle-specificbekerja terhadap semuasel yg sedang berproliferasi

Efektif utk sel kanker yg berproliferasi cepat kanker darah Vinkristin, vinblastin, metotraxat, merkaptopurin, hidroksiurea

Antikanker cell cycle-nonspecific/phase specific bekerja pada fase tertentu siklus sel Zat alkilator: sikliofosfamid, klorambusil

Antibiotik-antikanker : daktinomisin, doksorubisinsisplatin


4/28

Siklus sel kanker

S

(fase sintesis)

G1(fase

pascamitosis)

G0(fase

istirahat)

M

(fase mitosis)

G2

(fase pramitosis)

Replikasi DNATetrapoid, DNA>>,

RNA & protein +

RNA & protein


5/28

Klasifikasi Terapi kanker

Kemoterapi klasikAlkilatorSiklofosfamid, cisplatinAntimetabolitMetotreksat, merkaptopurin, fluorouracil

AntibiotikDoxorubicin, bleomisin, daktinomisin,mitomisin

AlkaloidVinkristin, vinblastin, etoposid, panclitaxelHormonalEstrogen, progesteron, androgen, anti

estrogen, antiandrogen, prednison

Terapi target:Antibodi monoklonalalemtuzumab, transtuzumab

Small molecule inhibitorsPenghambat tirosin kinase:imatinib, gefitinib

Modulator respon biologik tubuh interferon alfa, interleukin-2,


6/28

Kemoterapi Klasik


7/28

Mekanisme Kerja Agen Alkilating

Obat punya tipe yg sama Pembentukan ionkarbonium (alkil) atau kompleks lain yg sangatreaktif

Hambat replikasi sel pembentukan ikatan

kovalen dg basa DNA mencegah penguraianDNA untuk replikasi

Alkilasi protein dan enzimfungsi selterganggu

Mekanisme resistensi:Peningkatan kemampuan DNA repair

Penurunan permeabilitas sel thdp alkilator

Peningkatan produksi glutationalkilator non aktif


8/28

Mekanisme Kerja Antimetabolik

Metabolisme purin dan pirimidin lebih tinggi pdsel kanker dari sel normal

AntimetabolikMenyerupai struktur konstituenmetabolik normal seperti purin, pirimidin, asamfolat

Antagonis pirimidin : 5-Fluorourasil hambat timidilat sintetasehambat sintesis DNA

Antagonis purin :

merkaptopurin hambat biosintesis purin hambat sintesis RNA,CoA, ATP dan DNA

Antagonis folat :Metotreksat hambat dihidrofolat reduktase, kofaktor penting pd

sintesis protein


9/28

Mekanisme Kerja Alkaloid

Alkaloid vinkavinkristin, vinblastinBerikatan scr spesifik dg tubulin (komponen protein

mikrotubulus)memblok polimerasasidisolusimikrotubulussel terhenti dalam metafase

Taksanpaklitaksel, dosetaksel ~ Alkaloidvinka

Epipodofilotoksinetoposid, teniposidMembentuk komplek tersier atr enzim topoisomerase II

& DNAganggu penggabungan kembali DNA

akumulasi potongan2 DNAsel mati Kampotesinirinotekan, topotekanHambat topoisomerase I yg bertanggung jawab

pemotongan dan penyambungan kembali rantai DNAkerusakan DNA


10/28

Mekanisme Kerja Antibiotik

Antrasiklindaunorubisin, doksorubisinBerinterkalasi dg DNAfungsi template dan sister

chromatid tergangguuntai DNA putus

Aktinomisin

Hambat polimerase RNA yg dependen DNAMemutuskan rantai tunggal DNA lewat enzim

topoisomerase II

BleomisinMemecah DNA

Akumulasi sel pd fase G2

Aberasi kromosonfragmentasi & translokasi kromatid


11/28

Mekanisme Kerja Antibodi monoklonal (1)

Memblok proliferasi sel kanker dengan

mempengaruhi molekul spesifik yg dibutuhkan

utk pertumbuhan dan perkembangan sel kanker

Molekul-molekul tersebut mungkin dapatdijumpai di sel normal namun sering mutasi atau

over expresi pd sel kanker

Antibodi berikatan dgn reseptor spesifiksinyal

reseptor terblokkomunikasi molekuler intrasel

terganggu


12/28

Mekanisme Kerja Antibodi monoklonal (2)

EGFR (Epidermal Growth Factor receptor)Reseptor tirosin kinase yg bila diaktivasi oleh ikatan

ligan spesifik akan memicu sinyal komunikasi yg akanmemandu proliferasi, invasi atau migrasi sel

Target terapi: cetuximab, panitumumab, erlotinib,gefitinib

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)Protein yang terlibat dalam angiogenesis dan terikat dgn

tirosin kinase (VEGF) untuk memulai angiogenesis

Tanpa vaskularisasi baru sel kanker tdk dpt tumbuh > 2-3mm

Target terapi ; bevacizumabblok angiogenesis &normalisasi vaskularisasi tumor shg memperbaiki jalurpasokan kemoterapi


13/28

Terapi Target


14/28

Efek Samping (1)

Kemoterapi klasiknon selektif

Antikanker bekerja pada sel yang sedang aktifefek sampingnya mengenai jaringan dengan

proliferasi tinggi

sistem hemopoetik, epitelgerminativum, sistem gastrointestinal, folikelrambut dan jaringan limfosit

Supresi hemopoesis lekopenia, anemia

trombositopenia

petunjuk penghentian terapiutk pasien yg mempunyai nilai hemopoetiknormal pada awal terapi, umumnya pemulihanterjadi 2 minggu setelah obat dihentikan(kecuali nitrosurea 4-6 minggu)


15/28

Efek Samping (2)

Gangguan saluran cerna anoreksia ringan,mual, muntah, diare dan stomatitis,

Gangguan beratulseratif oral dan intestinal,

perforasi, diare hemoragik Lesi mukosa mulut metrotreksat, flourourasil,

daktinomisin, vinblastin & antrasiklin

Reaksi kuliteritem, urtikaria, erupsi

makulopapular, sind Steven Johnson,Alopesiarambut tumbuh setelah pengobatan

dihentikan


16/28

Efek Samping (3)

Antimetabolitdepresi hemopoetik dan

gangguan saluran cerna

Antimetabolit kontraindikasi utk pasien dg gizi

buruk, lekopenia berat dan trombositopeniaAlkilatordepresi hemopoetik irreversibel

terutama bila pasien telah menerima

pengobatan antikanker lain atau radiasi

Sebagian besar antikanker teratogenik


17/28

Efek Samping Antibodi Monoklonal (1)

Kemoterapi targetumumnya efek samping lebihdapat ditoleransi dg baik oleh pasien dibandingkankemoterapi klasik

beberapa reseptor juga terdapat pada sel normal (misalCD20 terdapat pd sel limfoma,leukemia & sel limfoidnormal)ab monoklonal pada CD20 limfoma akanmempengaruhi fungsi imun scr keseluruhan

Pembuatan antibodi membutuhkan protein: Suffix -momab (tikus), -ximab (chimeric: 65% protein manusia), -

zumab (humanized : 95% protein manusia), -mumab (human:

100% protein manusia) Penggunaan protein tikusmenimbulkan reaksi

hipersensitifitas

Protein dari manusiameminimal efek tsb


18/28

Efek Samping Antibodi Monoklonal (2)

ES lain :

Alemtuzumab :toksisitas hematologi, infeksi

oportunistik, rash

Cetuximab : rash, jerawat, diare,mual, muntah

Panitumumab: rash, jerawat, diare,

mual,muntah, hipomagnesemia,

Rituximab: limfocitopenia, reaktivasi hepatitis B,sindrom Steven Johnson

Bevacizumab: hemoragik, hipertensi,

tromboembolism, penyembuhan luka terhambat


19/28

Siklofosfamid (1)

Menyebabkan alkilasi DNA hambat sintesis

dan fungsi DNAefektif utk penyk Hodgkin,

limfoma non Hodgkin, neuroblastoma pd anak

Paliatif utk kanker payudara, ovarium dan paruDalam tubuh diaktifkan oleh enzim mikrosom

hati, mrpkan induktor enzim mikrosom perlu

penyesuaian dosis utk fenobarbital &

glukokortikoid


20/28

Siklofosfamid (2)

Indikasi:Dosis besar: antikanker

Dosis kecil: penyk autoimun: SLE, ITP, artritis rematoid,granulositosis Wegener, sindrom nefrotik

Efek samping:Lekopenia beratpasien gangguan fs sumsum tulang

dosis dikurang 1/3 nya

Sistitis hemoragikanjurkan pasien byk minum dansering kencing

Anoreksia, mual , muntah,Amenore, stomatitis, hiperpigmentasi kulit, enterokolitis


21/28

Metotreksat Hambat enz dihidrofolat reduktasehambat sintesis

timidilat & purinefektif utk koriokarsinoma,korioadenoma destruens dan molahidatidosa

Kombinasi dg klorambusil Ca testis, limfoma limfositik

ES:

Sal cerna: diare, stomatitis, hati2: enteritis hemoragik &perforasi

Dosis rendah jangka panjang: sirosis & fibrosis hati 30-40% pasien

Hitung jenis lekosit & trombosit 2x sminggudosis

disesuaikan hasil lab, jk depresi sumsum tulang berat kalsium leukovorin 3-6 mg dlm 42 jam pemberianmetotreksat

Kontraindikasi: ibu hamil & menyusui, gangguansumsum tulang, hati & fungsi ginjal krn dieliminasi hanyamll ginjal


22/28

Vinkristin

Indikasi: leukemia limfoblastik akut,

limfoma malignum, neoplasma pd anak

Sering dikombinasi dg obat anti kanker

lain (metotreksat-prednison,

merkaptopurin) jarang mybbkan depresi

hematologik dan penggunaan tunggal

sering relaps

ES: neuropati: refleks Achilles (-),

parestesia berat, foot drop, atrofi otot


23/28

Tugas baca

Fluorourasil

Merkaptopurin

Doksorubisin Etoposid


24/28

Antikanker Hormonal

Ditujukan utk kanker yang dipengaruhi oleh

hormonal

Biasanya berupa antagonis hormon terkait

Kanker payudara, endometriumAntagonis estrogen fisiologis: hidroksiprogesteron,

medroksiprogesterol, megestrol, androgen

Antiestrogen: selective estrogen receptor modulator

(SERM) : tamoksifen

Kanker prostat:

Antagonis androgen: flutamid


25/28

Tamoksifen

Berefek antiestrogenik di kelenjar

mammae dan agonis estrogen di tulang

dan enometrium

Mengantagonis di reseptor jaringan

Terapi ajuvan kanker payudara

ES: mual, hot flushes, trombosis

Penggunaan jangka panjang :

meningkatkan risiko kanker endometrium


26/28

Flutamid

Antiandrogen non steroidtidak

memperlihatkan aktivitas hormon

Menyebabkan regresi organ2 yg

dipengaruhi androgen misal prostat &

vesikula seminalis

Terapi sering dikombinasikan dg GnRH


27/28

Tugas Baca

Prinsip Kemoterapi Kanker

Referensi:Farmakologi & Terapi FKUI 2007

Gerber D. Targeted therapies: a new

generation of cancer treatment.Am Fam

Physician. 2008;77(3):311-319


28/28

Terima Kasih

obat antineoplasia

Documents