1/15

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Maxipime 1 g prašak za otopinu za injekciju Maxipime 2 g prašak za otopinu za injekciju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Maxipime 1 g prašak za otopinu za injekciju sadrži 1 g cefepima u obliku cefepimdiklorid hidrata (1,189 g) Maxipime 2 g prašak za otopinu za injekciju sadrži 2 g cefepima u obliku cefepimdiklorid hidrata (2,378 g) Za cjelovit popis pomoćnih tvari vidi Odjeljak 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Prašak za otopinu za injekciju. Cefepim je prašak bijele do žućkasto bijele boje. pH vrijednost pripremljene otopine iznosi 4.0 do 6.0. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije

Odrasli Maxipime je u odraslih osoba indiciran u liječenju sljedećih infekcija uzrokovanih sojevima osjetljivim na cefepim: - infekcije donjih dišnih puteva (uključujući akutnu egzacerbaciju kroničnog bronhitisa i

pneumoniju), - infekcije mokraćnog trakta (nekomplicirane i komplicirane, uključujući pijelonefritis), - infekcije kože i njenih struktura, - intraabdominalne infekcije (uključujući peritonitis i infekcije žučnog trakta), - ginekološke infekcije, - sepsa, - empirijsko liječenje febrilnih epizoda u bolesnika s neutropenijom. Cefepim kao monoterapija

indiciran je u empirijskom liječenju bolesnika s febrilnom neutropenijom. U bolesnika kod kojih postoji visoki rizik teških infekcija (npr. bolesnici s nedavno transplantiranom koštanom srži u povijesti bolesti, uz prisutnost hipotenzije, bolesnici sa hematološkom malignom bolesti sa teškom ili prolongiranom neutropenijom), antibiotska monoterapija možda neće biti dostatna. Ne postoji dovoljno podataka koji bi podržali efikasnost primjene cefepima kao monoterapije u tih bolesnika.

- prevencija kod intraabdominalnih kirurških zahvata.

Djeca Maxipime je u djece indiciran u liječenju sljedećih infekcija uzrokovanih sojevima osjetljivim na cefepim: - pneumonija, - infekcije mokraćnog trakta (nekomplicirane i komplicirane, uključujući pijelonefritis), - infekcije kože i njenih struktura, - sepsa, - empirijsko liječenje febrilne neutropenije. Cefepim kao monoterapija indiciran je u empirijskom

liječenju bolesnika s febrilnom neutropenijom. U bolesnika kod kojih postoji visoki rizik teških infekcija (npr. bolesnici s nedavno transplantiranom koštanom srži u povijesti bolesti, uz prisutnost hipotenzije, bolesnici sa hematološkom malignom bolesti sa teškom ili

H A L M E D

03 - 12 - 2013

O D O B R E N O

2/15

prolongiranom neutropenijom), antibiotska monoterapija možda neće biti dostatna. Ne postoji dovoljno podataka koji bi podržali efikasnost primjene cefepima kao monoterapije u tih bolesnika.

- bakterijski meningitis. Kako bi se utvrdili mogući uzročnici, kulturu i antibiogram treba napraviti kad god je to moguće. Empirijsko liječenje Maxipimom može se započeti i prije nego su dobiveni rezultati ovih ispitivanja; ipak jednom kad su dobiveni, liječenje antibioticima treba tome prilagoditi. Zbog njegovog širokog baktericidnog djelovanja na gram pozitivne i gram negativne mikroorganizme Maxipime se može upotrijebiti kao monoterapija i prije identificiranja uzročnika. U bolesnika sa visokim rizikom kombinirane aerobno-anaerobne infekcije, posebno ako prisutna bakterija nije osjetljiva na cefepim, preporuča se istovremena inicijalna terapija sa anti-anaerobnim lijekovima i prije nego su poznati mogući uzročnici. Jednom kada rezultati postanu dostupni, kombinirana terapija sa Maxipimom i drugim antibioticima možda neće biti potrebna, ovisno o profilu osjetljivosti. 4.2. Doziranje i način primjene Maxipime se može primjenjivati intravenski ili intramuskularno. Doziranje i put primjene variraju ovisno o osjetljivosti uzročnika, težini infekcije, bubrežnoj funkciji i općem stanju bolesnika. Odrasli i djeca teža od 40 kg Smjernice doziranja za odrasle i djecu tjelesne težine veće od 40 kg s urednom bubrežnom funkcijom nalaze se u Tablici 1.

TABLICA 1 Preporučena shema doziranja odraslih i djece teže od 40 kg sa normalnom bubrežnom funkcijom*

Težina infekcije Doza i način davanja

Učestalost davanja

infekcije mokraćnog trakta (blagog do srednjeg intenziteta)

0.5 - 1 g iv. ili im. Svakih 12 sati

druge infekcije izuzev mokraćnog trakta (blagog do srednjeg intenziteta)

1 g iv. ili i.m. Svakih 12 sati

teške infekcije 2 g iv. Svakih 12 sati vrlo teške ili po život opasne infekcije

2 g iv. Svakih 8 sati

*Uobičajeno trajanje liječenja iznosi 7 do 10 dana; teške infekcije mogu zahtijevati duže liječenje. Empirijsko liječenje febrilnih epizoda u bolesnika s neutropenijom obično traje 7 dana ili dok se neutropenija ne povuče.

Prevencija kod kirurških zahvata

Preporučene su slijedeće doze za prevenciju infekcija kod intraabdominalnih kirurških zahvata: - jednokratna iv. doza od 2g Maxipima (u obliku 30-minutne infuzije, vidi odjeljak 6.6.), 60 minuta prije početka kirurškog zahvata. Odmah nakon primjene Maxipime infuzije potrebno je dati jednokratnu iv. dozu od 500 mg metronidazola. Zbog inkompatibilnosti, cefepim i metronidazol ne smiju se miješati u istom spremniku (vidi odjeljak 6.6.); preporučuje se ispiranje intravenozne linije s kompatibilnom tekućinom prije injiciranja metronidazola.

H A L M E D

03 - 12 - 2013

O D O B R E N O

3/15

- ako kirurški zahvat traje dulje od 12 sati, druga doza Maxipima i metronidazola treba se dati 12 sati nakon početne preventivne doze. Djeca starosti od 1 mjeseca i više, s urednom bubrežnom funkcijom

Uobičajeno preporučeno doziranje: Pneumonija, infekcije urinarnog trakta, infekcije kože i njenih struktura Bolesnici stari 2 mjeseca i više s tjelesnom težinom ≤ 40 kg: 50 mg/kg svakih 12 sati tijekom 10 dana. Za teže infekcije može se koristiti raspored doziranja svakih 8 sati.

Sepsa, bakterijski meningitis i empirijsko liječenje febrilne neutropenije Bolesnici stari 2 mjeseca i više s tjelesnom težinom ≤ 40 kg: 50 mg/kg svakih 8 sati tijekom 7-10 dana.

U djece stare do 2 mjeseca iskustvo primjene Maxipima je ograničeno. Farmakokinetski podaci dobiveni za djecu stariju od dva mjeseca predlažu mogućnosti primjene doze od 30 mg/kg svakih 12 sati ili 8 sati u djece starosti od 1 do 2 mjeseca. Doza od 50 mg/kg za djecu stariju od 2 mjeseca i doza od 30 mg/kg za djecu staru 1-2 mjeseca usporediva je s dozom od 2 g u odraslih. Primjenu Maxipima u tih bolesnika potrebno je pažljivo pratiti.

Za djecu tjelesne težine više od 40 kg preporučuje se doziranje kao u odraslih (vidi Tablicu 1). Doziranje u djece ne smije prijeći maksimalnu preporučenu dozu u odraslih (2 g svakih 8 sati). Nema puno podataka o intramuskularnoj primjeni Maxipima u djece. Poremećaj bubrežne funkcije U bolesnika s poremećajem bubrežne funkcije dozu cefepima treba prilagoditi kako bi se kompenziralo usporeno odstranjivanje lijeka putem bubrega. Preporučena doza kod blago do umjetreno smanjene bubrežne funkcije jednaka je onoj u bolesnika s urednom bubrežnom funkcijom. Preporučene doze održavanja u odraslih s poremećajem bubrežne funkcije su navedeni u Tablici 2:

H A L M E D

03 - 12 - 2013

O D O B R E N O

4/15

TABLICA 2 Preporučene doze održavanja u odraslih s poremećenom bubrežnom funkcijom*

Klirens kreatinina Preporučene doze održavanja

ml/min ml/s

> 50 > 0,83

Uobičajena doza, nema potrebe za prilagodbom doze

2 g/8h 2 g/12h 1 g/12h 500 mg/12h

30 - 50 0,5-0,83

2 g /12h

2 g/24h

1 g/24h

500 mg/24h

11 - 29 0,18-0,48 2 g/24h

1 g/24h

500 mg/24h

500 mg/24h

10 0,17

1 g/24h

500 mg/24h

250 mg/24h

250 mg/24h Hemodijaliza*

500 mg/

24h 500 mg/24h 500 mg/24h 500 mg/24h * Farmakokinetički podaci govore da je smanjenje doze u ovih bolesnika neophodno. Bolesnicima na hemodijalizi potrebno je prvi dan liječenja dati početnu dozu cefepima 1 g, a nakon toga 500 mg dnevno za sve infekcije osim febrilne neutropenije kod koje se daje 1 g dnevno. Kada je dan hemodijalize, cefepim se daje nakon hemodijalize. Ukoliko je moguće, cefepim treba davati u isto vrijeme svaki dan.

Kada je dostupna samo vrijednost kreatinina u serumu (SCr), za procjenu klirensa kreatinina (CrCl) može se upotrijebiti Cockcroftova & Gault jednadžba. SCr vrijednost treba predstavljati funkciju bubrega u stanju ravnoteže:

Muškarci: CrCl (ml/min) = težina (kg) x (140 - godine) 72 x SCr (mg/dl)

Žene: 0,85 x vrijednost izračunata kao za muškarce (gore) Bolesnici na hemodijalizi U bolesnika na hemodijalizi oko 68% ukupne količine cefepima prisutnog u organizmu na početku dijalize odstraniti će se tijekom 3 sata dijalize. U bolesnika na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi cefepim se može primjenjivati u normalnim preporučenim dozama, tj. 500 mg, 1g ili 2g ovisno o težini infekcije, u razmacima od svakih 48 sati.

Poremećaj bubrežne funkcije u djece Kako je glavni put eliminacije cefepima iz organizma urinom, potrebno je prilagoditi dozu Maxipima u djece s poremećenom funkcijom bubrega. Kao što je preporučeno u Tablici 2, potrebno je povećati interval između doza i/ili smanjiti dozu. Kada je dostupna samo vrijednost kreatinina u serumu, za procjenu klirens kreatinina se koristi jedna od navedenih metoda: Klirens kreatinina (ml/min/1.73 m2) = 0.55 x visina (centimetri)

Kreatinin u serumu (mg/dl) ili Klirens kreatinina (ml/min/1.73 m2) = 0.52 x visina (centimetri) - 3.6 Kreatinin u serumu (mg/dl)

Poremećaj funkcije jetre U bolesnika s poremećajem funkcije jetre prilagodba doze nije potrebna.

H A L M E D

03 - 12 - 2013

O D O B R E N O

5/15

4.3. Kontraindikacije Preosjetljivosti na djelatnu tvar ili na pomoćnu tvar, na cefalosporine općenito, na peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike. 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Antibiotici, ali i drugi lijekovi se kod svakog bolesnika koji su već imali reakciju preosjetljivosti trebaju primjenjivati s oprezom. Ukoliko je došlo do alergijske reakcije na Maxipime, liječenje odmah treba prekinuti i nastaviti drugom odgovarajućom terapijom. Proljev povezan s Clostridium difficile zabilježen je gotovo u svih antibakterijskih lijekova, uključujući i cefepim, a može varirati od blagog proljeva do kolitisa opasnog po život. Stoga je važno imati na umu ovu dijagnozu u bolesnika u kojih se tijekom liječenja antibakterijskim lijekom pojavi proljev. Potrebno je uzeti dobru anamnezu s obzirom da se proljev povezan s Clostridium difficile može pojaviti i dva mjeseca nakon primjene lijeka. Ukoliko postoji sumnja ili je potvrđeno da je proljev povezan s Clostridium difficile, to može zahtjevati prekid terapije. U bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina < 50 mL/min /0,83 mL/s/) ili s nekom drugom bolesti koja može kompromitirati bubrežnu funkciju, dozu Maxipima treba prilagoditi kako bi se kompenzirala usporena bubrežna eliminacija lijeka (vidi odjeljak 2). Radi opasnosti od visokih koncentracija lijeka i duljeg zadržavanja u krvotoku, dozu održavanja valja prilagoditi. Nastavak doziranja ovisit će o stupnju poremećaja bubrežne funkcije, težini infekcije, i osjetljivosti uzročnih mikroorganizmima. (vidi odjeljak 4.2.). Tijekom postmarketinškog razdoblja u bolesnika su zabilježene slijedeće nuspojave: reverzibilna encefalopatija (poremećaj svijesti uključujući smetenost, halucinacije, stupor i koma), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epilepticus) i/ili zatajenje bubrega (vidi 4.8.). U većini slučajeva tu se radi o bolesnicima sa poremećenom funkcijom bubrega, koji su primali doze više od preporučenih i navedenih u Tablici 2. U većini slučajeva, simptomi neurotoksičnosti su se povukli nakon prekida primjene lijeka. U određenim je slučajevima bila neophodna i hemodijaliza, a neki su imali i smrtni ishod. Kao i sa drugim antibioticima, Maxipime može dovesti do prekomjernog rasta neosjetljivih mikroorganizama. Odgovarajuće mjere treba poduzeti ukoliko dođe do superinfekcije tijekom liječenja. Starije osobe Više od 6400 odraslih osoba liječenih Maxipimom bilo je uključeno u kliničkim studijama, 35% starijih od 65 godina i 16% starijih od 75 godina. Klinička učinkovitost i sigurnost primjene u starijih osoba jednaka je kao u odrasloj i mlađoj populaciji, osim u bolesnika s poremećajem bubrežne funkcije. U starijih bolesnika vrijeme eliminacije bilo je umjereno produljeno. Potrebno je prilagođavanje doze ako je smanjena bubrežna funkcija (vidi 4.2.). Cefepim se odstranjuje isključivo putem bubrega, pa je rizik toksičnih reakcija ovog lijeka veći u bolesnika sa poremećenom funkcijom bubrega . S obzirom da je smanjena funkcija bubrega češća u starijih bolesnika, valja imati na umu prilagodbu doze te redovito pratiti funkciju bubrega. (vidi 5.2.). U starijih bolesnika sa poremećeniom funkcijom bubrega koji su primali uobičajene doze cefepima javile su se ozbiljne nuspojave koje uključuju reverzibilnu encefalopatiju (poremećaj svijesti uključujući smetenost, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epileptikus) i/ili zatajenje bubrega. 4.5. Interakcija s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Nisu provedena ispitivanja interakcija.

H A L M E D

03 - 12 - 2013

O D O B R E N O

6/15

Opisan je lažno pozitivan Coombsov test (vidi 4.8.) Bubrežnu funkciju treba pažljivo nadzirati u bolesnika kojima se Maxipime daje sa lijekovima koji imaju nefrotoksični potencijal kao što su aminoglikozidi i jaki diuretici. S obzirom da je moguća lažno pozitivna reakcija kod određivanja glukoze u mokraći, prednost ima metoda glukoza-oksidaze. 4.6. Trudnoća i dojenje Maxipime treba davati tijekom trudnoće samo ukoliko je to jasno indicirano (vidi 5.3.) Cefepim se u majčinu mlijeku izlučuje u vrlo malim količinama. Kod primjene Maxipima u žena koje doje potreban je oprez. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu ispitivani učinci Maxipima na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima 4.8. Nuspojave Maxipime se općenito dobro podnosi. U kliničkim studijama (N=5.598) najčešće nuspojave bile su gastrointestinalni simptomi i reakcije preosjetljivosti. Sljedeće nuspojave vezane za Maxipime navedene su niže: Učestalost niže navedenih nuspojava definirana je prema slijedećoj konvenciji : vrlo česte (1/10) ; česte (1/100, < 1/10) ; manje česte (1/1000, < 1/100) ; rijetke (1/10000, < 1/1000) ; vrlo rijetke (<1/10000); nije poznato ( ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka). Infekcije i infestacije: Manje česte:

Rijetke: Nije poznato:

Oralna kandidijaza, vaginalna infekcija Kandidijaza Superinfekcija, prekomjerni rast mikroorganizama

Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo česte: Česte: Manje česte: Nije poznato:

Pozitivan Coombsov test Produženo protrombinsko vrijeme, produženo parcijalno tromboplastinsko vrijeme, anemija, eozinofilija Trombocitopenija, leukopenija, neutropenija Aplastična anemijaa, hemolitička anemijaa, agranulocitoza

Poremećaji imunološkog sustava: Rijetko: Nije poznato:

Anafilaktičke reakcije Anafilaktički šok, preosjetljivostb

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Nije poznato: Lažno pozitivni rezultat testova za određivanje glukoze u mokraći

Psihijatrijski poremećaji: Nije poznato: Stanje konfuzije, halucinacije Poremećaji živčanog sustava: Manje često:

Rijetko: Nije poznato:

Glavobolja konvulzije, parestezije, disguezija, vrtoglavica Koma, stupor, encefalopatija, promijenjeno stanje svijesti, mioklonus

Krvožilni poremećaji: Često: Rijetko: Nije poznato:

Flebitis na mjestu i.v. primjene Vazodilatacija Hemoragijaa

H A L M E D

03 - 12 - 2013

O D O B R E N O

7/15

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Rijetko: Dispneja

Poremećaji probavnog sustava: Često: Manje često: Rijetko:

Proljev Pseudomembranozni kolitis, kolitis, mučnina, povraćanje Abdominalna bol, zatvor

Poremećaji jetre i žuči: Često:

Porast alanin aminotransferaze, porast aspartat aminotransferaze , porast bilirubina u krvi

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često: Manje često: Nije poznato:

Osip Eritem, urtikarija, pruritus Toksična epidermalna nekroliza, Stevens- Johnsonov sindroma, erythema multiformea

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Manje često: Nije poznato:

Porast ureje u krvi, porast kreatinina u krvi Poremećaj funkcije bubrega, toksična nefropatijaa

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Rijetko: Svrbež spolnih organa

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Često: Manje često: Rijetko:

Reakcije na mjestu i.v. injekcije, bol na mjestu primjene injekcije, upala na mjestu primjene injekcije Pireksija, upala na mjestu i.v. injekcije, Zimica

Pretrage: Često: Porast alkalne fosfataze a: Nuspojave koje su općenito prihvaćene da se povezuju i sa drugim pripravcima iz skupine b: ozbiljne reakcije preosjetljivosti koje mogu zahtjevati davanje epinefrina ili druge suportivne terapije.

Djeca Sigurnost primjene Maxipima u dojenčadi i djece jednaka je onoj u odraslih osoba. Najčešće prijavljena nuspojava vezana uz primjenu Maxipima u kliničkim ispitivanjima bio je osip. 4.9. Predoziranje U teškim slučajevima predoziranja, posebice u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega hemodijaliza može pomoći kod odstranjivanja Maxipima iz organizma (peritonealna dijaliza nema utjecaja). Slučajno predoziranje dogodilo se kad su se bolesnicima s oštećenom bubrežnom funkcijom davale velike doze Maxipima (vidi odjeljak 4.2. i 4.4.). Simptomi predoziranja uključuju encefalopatiju (poremećaj svijesti koji uključuje smetenost, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (vidi odjeljak 4.8.) 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: cefalosporinski antibiotk IV generacije, ATC šifra: J01DE01 Mehanizam djelovanja: cefepim djeluje baktericidno inhibirajući sintezu stanične stijenke bakterije. Ima široki spektar djelovanja na gram-negativne i gram-pozitivne bakterije uključujući većinu sojeva rezistentnih na aminoglikozide ili treću generaciju cefalosporina. Cefepim djeluje na većinu slijedećih mikroorganizama: Gram-pozitivni aerobi Staphylococcus aureus (uključujući sojeve koji proizvode beta-latamazu) Staphylococcus epidermalis (uključujući sojeve koji proizvode beta-latamazu) Ostali stafilokoki uključujući S. hominis, S. saprophyticus

H A L M E D

03 - 12 - 2013

O D O B R E N O

8/15

Streptococcus pyogenes (streptokoki grupe A) Streptococcus agalactiae (streptokoki grupe B) Streptococcus pneumoniae (uključujući sojeve s intermedijarnom rezistencijom na penicilin s MIC penicilina od 0.1 do 1.0 mcg/ml).

Ostali: beta-hemolitički streptokoki (grupa C, G, F), S.Bovis (grupa D), Viridans streptococci.

Napomena: Većina sojeva enterokoka, npr. Enterococcus faecalis te meticilin rezistentni stafilokoki rezistentni su na većinu cefalosporina, uključujući i cefepim.

Gram-negativni aerobi Pseudomonas sp. uključujući P. aeruginosa, P. putida, P.Stutzeri, Escherichia Coli, Klebsiella sp. uključujući K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae Enterobacter sp. uključujući E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii Proteus sp. uključujući P. mirabilis, P. vulgaris, Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi) Aeromonas hydrophila Capnocytophaga sp. Citrobacter sp. uključujući C. diversus, C. freundii Campylobacter jejuni Gardnerella vaginalis Haemophilus ducreyi, H. influenzae, (uključujući sojeve koji proizvode beta-laktamazu), H. parainfluenzae Hafnia alvei Legionella sp. Morganella morganii Moraxella catarhalis (uključujući sojeve koji proizvode beta-latamazu) Neisseria gonorrhoeae (uključujući sojeve koji proizvode beta-latamazu), N. meningitidis Pantoea agglomerans Providencia sp. uključujući P. rettgeri, P. stuartii Salmonella sp. Serattia uključujući S. marcescens, S liquefaciens Shigella sp. Yersinia enterolitica

Napomena: Cefepim ne djeluje na većinu sojeva Stenotrophomonas maltophilia (prethodno znanih pod imenom Xanthomonas maltophilia i Pseudomonas maltophilia).

Anaerobi: Bacteroides sp. (uključujući B. melaninogenicus i ostale bakteroide oralnog podrijetla) Clostridium perfrigens Fusobacterium sp. Mobiluncus sp. Peptostreptococcus sp. Prevotella melaninogenica Veillonella sp. Napomena: Cefepim ne djeluje na Bacteroides fragilis i Clostridium difficile. ISPITIVANJA OSJETLJIVOSTI Difuzijske tehnike

H A L M E D

03 - 12 - 2013

O D O B R E N O

9/15

Laboratorijski nalazi standardiziranih ispitivanja osjetljivosti disk difuzijskom metodom pomoću tridesetmikrogramskog diska cefepima tumače se u skladu sa smjernicama CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) prema sljedećim kriterijima:

Mikroorganizam

Promjer zone inhibicije (mm) Osjetljiv (S) Umjereno osjetljiv (I) Neosjetljiv (R)

Mikroorganizmi osim Haemophilus spp.* i S. pneumoniae*

18 15-17 14

Haemophilus spp.* 26 -* -*

*Osjetljivost izolata ovih vrsta potrebno je ispitati pomoću specijaliziranih postupaka testiranja. Osjetljivost izolata Haemophilus spp. s promjerom zone inhibicije < 26 mm smatra se dvoznačnim nalazom, pa ga je potrebno dodatno ispitati. Izolati S. pneumoniae moraju se ispitati pomoću jednomikrogramskog oksacilinskog diska; izolati sa zonama 20 mm oko oksacilinskog diska mogu se smatrati osjetljivima na cefepim.

Nalaz ‘osjetljiv’ znači da će koncentracije koje se općenito postižu u krvi vjerojatno inhibirati dotični patogen. Nalaz ‘srednje osjetljiv’ upućuje na to da će mikroorganizam biti osjetljiv na visoke doze ili kad je injekcija ograničena na tkiva i tekućine (npr., intersticijska tekućina i mokraća) u kojima se postižu visoke koncentracije antibiotika. Nalaz ‘neosjetljiv’ znači da koncentracija antibiotika koja se može postići najvjerojatnije neće imati inhibicijski učinak te da je potrebno odabrati drugu terapiju. Mikroorganizmi se testiraju cefepimskim diskom zato što se pokazalo da je cefepim djelotvoran in vitro protiv određenih sojeva koji su neosjetljivi na druge betalaktamske diskove. Cefepimski disk ne smije se koristiti za ispitivanje osjetljivosti na druge cefalosporine. Standardizirani postupci zahtijevaju uporabu kontrolnih laboratorijskih mikroorganizama. Dilucijske tehnike Pomoću standardiziranih dilucijskih ili ekvivalentnih metoda (npr., E-test), dobivene vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) tumače se u skladu sa sljedećim kriterijima:

Mikroorganizam

MIC (mcg/ml) Osjetljiv (S) Umjereno osjetljiv

(I) Neosjetljiv (R)

Mikroorganizmi osim Haemophilus spp.* i S. pneumoniae*

8 16 32

Haemophilus spp.* 2 -* -* Streptococcus pneumoniae*

0.5 1* 2

*Osjetljivost izolata ovih vrsta potrebno je ispitati na pomoću specijaliziranih postupaka testiranja. Osjetljivost sojeva Haemophilus spp. s MIC većom od 2 mcg/ml smatra se dvoznačnom i mora se dodatno ispitati. Ako se u bolesnika s meningitisom ne izolira S. pneumoniae, sojevi pneumokoka sa MIC-om koja pokazuje umjerenu osjetljivost na cefepim mogu reagirati na terapiju cefepimom.

Kao i difuzijske tehnike, dilucijske tehnike zahtijevaju uporabu laboratorijskih kontrolnih mikroorganizama. 5.2. Farmakokinetička svojstva Odrasli

H A L M E D

03 - 12 - 2013

O D O B R E N O

10/15

Prosječne koncentracije cefepima u plazmi u zdravih odraslih muškaraca, zabilježene u različitim vremenima nakon jednostruke primjene 30-minutne infuzije ili intramuskularne primjene doza od 500 mg, 1 g i 2 g.

TABLICA 3 Prosječna koncentracija cefepima u plazmi (g/ml) u zdravih odraslih muškaraca

doza cefepima

0,5 sati 1 sat 2 sata 4 sata 8 sati 12 sati

500 mg iv. 38,2 21,6 11,6 5,0 1,4 0,2 1 g iv. 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6 2 g iv. 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1 500 mg im. 8,2 12,5 12,0 6,9 1,9 0,7 1 g im. 14,8 25,9 26,3 16,0 4,5 1,4 2 g im. 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,3

Apsorpcija Nakon im. primjene resorpcija cefepima je potpuna.

Distribucija Koncentracija cefepima u specifičniom tkivima i tjelesnim tekućinama je prikazana u Tablici 4.

TABLICA 4 Prosječna koncentracije cefepima u raznim tkivima (g/g) i tjelesnim tekućinama(g/ml) zdravih odraslih muškaraca

Tkiva ili tekućina

Doza (iv.)

Prosječno vrijeme

uzimanja uzorka nakon primjene

Srednja koncentracija

cefepima

mokraća 500 mg 1 g 2 g

0-41

0-41

0-41

292 μg/ml 926 μg/ml

3120 μg/ml žuč 2 g 9,4 17,8 μg/ml peritonealna tekućina

2 g 4,4 18,3 μg/ml

intersticijska tekućina

2 g 1,5 81,4 μg/ml

sluznica bronha

2 g 4,8 24,1 μg/g

sputum 2 g 4,0 7,4 μg/ml prostata 2 g 1,0 31,5 μg/g apendiks 2 g 5,7 5,2 μg/g žučni mjehur 2 g 8,9 11,9 μg/g

1 Mokraća uzeta 0-4 sata nakon primjene Metabolizam Cefepim se metabolizira, pretvara se u N-metilpirolidin (NMP) koji brzo prelazi u N-oksid (NMP-oksid), 85% primjenjene doze otkriva se u urinu u nepromijenjenom obliku, stoga se visoke koncentracije cefepima nalaze u urinu. Manje od 1% primjenjene doze otkriva se u urinu u obliku N-metilpirolidon, 6,8% kao N-oksid i 2,5% kao epimer cefepima.

Izlučivanje Prosječno poluvrijeme eliminacije cefepima je 2 sata i ne mijenja se ovisno o primjenjenoj dozi od 250 mg do 2 g.

H A L M E D

03 - 12 - 2013

O D O B R E N O

11/15

Nema dokaza da u zdravih osoba koje primaju dozu od 2 g iv. svakih 8 sati kroz 9 dana dolazi do akumulacije. Prosječni ukupni klirens je 120 ml/min (2 ml/sec). Prosječni bubrežni klirens cefepima je 110 ml/min (1,83 ml/sec) sugerira da se cefepim odstranjuje gotovo isključivo putem bubrega, prvenstveno glomerularnom filtracijom. Posebne skupine bolesnika S Maxipimom je pokazano kliničko poboljšanje u liječenju akutne plućne egzacerbacije u pacijenata sa cističnom fibrozom (n= 24, srednja starosna dob 15 godina, raspon dobi od 5 do 47 godina). Antibiotska terapija ne mora nužno postići bakteriološku eradikciju u ovoj skupini bolesnika. Farmakokinetika cefepima nije se klinički značajno promijenila u bolesnika s cističnom fibrozom.

Poremećaj funkcije bubrega Ispitivanja na bolesnicima s različitim stupnjevima poremećaja funkcije bubrega pokazala su da je poluvrijeme eliminacije značajno produljeno. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega odnos između pojedinačnih klirensa i klirensa kreatinina je linearan. (vidi poglavlje 4.2. Doziranje i način primjene). Prosječno poluvrijeme eliminacije u bolesnika na dijalizi iznosi 13 sati na hemodijalizi i 19 sati na kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi.

Poremećaj funkcije jetre U bolesnika s poremećajem funkcije jetre koji primaju jednu dozu od 1g kinetika cefepima nije promijenjena te stoga nije potrebno prilagođavati dozu.

Bolesnici starije životne dobi Zdravi, stariji dobrovoljci (≥65 godina) koji su primali 1g i.v. Maxipime imali su viši AUC i niži bubrežni klirens u usporedbi s mlađim osobama. U starijih bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega potrebno je prilagođavati dozu. Djeca i adolescenti Farmakokinetika jednokratne i višekratne doze cefepima praćena je u bolesnika dobne skupine od 2,1 mjeseca do 11,2 godine, primjenjujući iv. ili im. 50 mg/kg cefepima. Višekratne doze davane su svakih 8 ili 12 sati tijekom najmanje 48 sati.

Nakon jednokratne iv. primjene, pri uravnoteženom stanju, prosječni ukupni klirens je 3.3 ml/min/kg, a prosječni volumen distribucije 0.3 l/kg. Ukupno poluvrijeme eliminacije lijeka je 1.7 sati. Prosječna koncentracija nepromijenjenog cefepima u mokraći iznosi 60.4% primjenjene doze. Primarni put eliminacije lijeka iz organizma je urinom, uz prosječni bubrežni klirens od 2.0 ml/min/kg.

Nakon višekratne iv. primjene prosječna koncentracija cefepima u plazmi, pri uravnoteženom stanju, jednaka je onoj pri primjeni prve doze, uz pojavu lagane akumulacije nakon ponovljenog doziranja. Ostali farmakokinetički parametri, određivani između prve doze i uravnoteženog stanja, nisu se razlikovali neovisno o rasporedu primjene lijeka (svakih 12 odnosno 8 sati). Isto tako, nema razlike u farmakokinetici lijeka ovisno o starosti ili spolu bolesnika.

Nakon i.m. primjene, pri uravnoteženom stanju, najviša prosječna koncentracija cefepima u plazmi (68 μg/ml) postignuta je za prosječno vrijeme od 0.75 sata dok je najniža prosječna koncentracija nakon 8 sati iznosila 6.0 μg/ml. Prosječna bioraspoloživost iznosila je 82% nakon i.m. injekcije. Koncentracije cefepima u cerebrospinalnoj tekućini (CST) u odnosu na koncentraciju u plazmi (PL) navedene su u Tablici 5.

H A L M E D

03 - 12 - 2013

O D O B R E N O

12/15

TABLICA 5 Srednje (SD) Plazma (PL) i CST koncentracije, i odnos CST/PL Cefepime u dojenčadi i djece*

Vrijeme uzorkovanja (hr)

N Koncentracija u plazmi (mcg / mL)

Koncentracija u CST (mcg / mL)

Odnos CST / PL

0.5 7 67.1 (51.2) 5.7 (7.3) 0.12 (0.14) 1 4 44.1 (7.8) 4.3 (1.5) 0.10 (0.04) 2 5 23.9 (12.9) 3.6 (2.0) 0.17 (0.09) 4 5 11.7 (15.7) 4.2 (1.1) 0.87 (0.56) 8 5 4.9 (5.9) 3.3 (2.8) 1.02 (0.64)

*Pacijenti starosti od 3,1 mjesec do 12,0 godina, srednje starosne dobi od 2,6 (3,9) godina. Pacijenti kod kojih je postojala sumnja na infekciju centralnog živčanog sustava primali su cefepim u obliku i.v. infuzije tijekom više od 5 do 20 minuta, u dozi od 50 mg/ kg svakih 8 sati. Pri kraju infuzije prikupljeni su uzorci plazme i cerebrospinalne tekućine u odabranih pacijenata, i to na 2 ili 3 dan liječenja. Drugo Farmakokinetika cefepima se nije klinički značajno promijenila u pacijenata s cističnom fibrozom. U ove populacije nije potrebno mijenjati doziranje Maxipima. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Karcinogeneza, mutageneza, utjecaj na fertilitet Iako nisu provedena dugotrajna ispitivanja na životinjama kako bi se evaluirao karcinogeni potencijal, in vitro i in vivo testovi na genotoksičnost su pokazali da cefepim nije genotoksičan. Standardni testovi procjene fertiliteta u štakora pokazuju da nema utjecaja. Ispitivanja reprodukcije u miševa, štakora i zečeva nisu pokazala utjecaj na fertilitet ili oštećenje fetusa; međutim dobro kontrolirana ispitivanja kod trudnica nisu provedena. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari L-arginin 6.2. Inkompatibilnosti Otopine Maxipima, kao i otopine većine beta-laktamskih antibiotika, ne smiju se miješati s otopinama metronidazola, vankomicina, gentamicina, tobramicin sulfata ili netilmicin sulfata zbog fizikalne i kemijske inkompatibilnosti. Ipak, ako je istodobno indicirano liječenje Maxipimom svaki od tih antibiotika smije se primjeniti zasebno. 6.3. Rok valjanosti 3 godine Mikrobiološki gledano, proizvod se mora upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, za vrijeme i uvjete prije primjene odgovoran je korisnik, pri čemu to ne smije biti duže od 24 sata na sobnoj temperaturi (pri 25°C) ili 7 dana u hladnjaku (2°C-8°C).

H A L M E D

03 - 12 - 2013

O D O B R E N O

13/15

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Maxipime u suhom stanju mora se čuvati na temperaturi do 30OC, zaštićen od svjetla. Uvjeti čuvanja pripremljene otopine navedeni su u odjeljku 6.3. 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Staklene bočice (Tip I) 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Intravenska primjena : Intravenski put primjene ima prednost u bolesnika s teškim ili životno ugrožavajućim infekcijama, osobito ako postoji mogućnost razvoja šoka. Za izravnu intravensku primjenu, pripremite Maxipime sa sterilnom vodom za injekcije, 5%-tnom glukozom za injekcije ili 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida za injekcije dodavanjem volumena za razrjeđivanje prikazanih u tablici 6. Otopinu polako ubrizgajte izravno u venu tijekom razdoblja od tri do pet minuta ili u infuzijsku liniju dok bolesnik prima kompatibilnu intravensku tekućinu (vidi Kompatibilnost i stabilnost). Za intravensku infuziju, bočica od 1 g ili 2 g Maxipima priprema se isto kao za izravnu intravensku primjenu kako je opisano gore, a zatim se odgovarajuća količina pripremljene otopine dodaje u infuzijski spremnik s jednom od kompatibilnih intravenskih tekućina. Dobivenu otopinu potrebno je primijeniti tijekom razdoblja od otprilike 30 minuta. Intramuskularna primjena: Maxipime se priprema razrjeđivanjem s jednom od sljedećih otopina koje se dodaju u volumenima prikazanima u tablici 6: sterilna voda za injekcije, 0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije, 5%-tna glukoza za injekcije ili sterilna voda za injekcije s parabenima ili benzilnim alkoholom, a zatim se primjenjuje dubokom intramuskularnom injekcijom u veliku mišićnu masu (kao što je gornji vanjski kvadrant m. gluteus maximusa). U farmakokinetičkom ispitivanju primjenjivale su se doze do 1 g (volumeni <3,1 ml) injekcijom na jedno mjesto; maksimalna intramuskularna doza (2 g/6,2 ml) primjenjivala se injekcijom na dva različita mjesta. Premda se Maxipime može pripremiti sa 0,5%-tnim ili 1,0%-tnim lidokain hidrokloridom, to obično nije potrebno jer Maxipime ne uzrokuje bol pri intramuskularnoj primjeni ili je ta bol minimalna.

TABLICA 6 Priprema otopina Maxipima

Volumen

otopine za razrjeđivanje koji se dodaje

(ml)

Približni volumen u bočici (ml)

Približna koncentracija

cefepima (mg/ml)

Intravenski 1 g bočica 2 g bočica

10 10

11,4 12,8

90

160 Intramuskularno 1 g bočica

3,0

4,4

230

Kompatibilnost: Intravenska otopina: Maxipime (cefepimdiklorid hidrat za injekciju) kompatibilan je pri koncentracijama između 1 i 40 mg/ml s jednom od sljedećih intravenskih infuzijskih otopina: 0,9%-tna otopina natrijevog klorida za infuziju, 5%-tna i 10%-tna glukoza za infuziju, 1/6 M natrijev laktat za infuziju, 5%-tna glukoza i 0,9%-tna otopina natrijevog klorida za infuziju, Ringerova otopina s laktatom i

H A L M E D

03 - 12 - 2013

O D O B R E N O

14/15

5%-tna glukoza za infuziju. Ove su otopine stabilne do 24 sata na kontroliranoj sobnoj temperaturi (pri 25C) ili 7 dana u hladnjaku (2C–8C). Informacije o kompatibilnosti i postojanosti mješavina Maxipima navedene su u sljedećoj tablici:

Maxipime Mješavina IV infuzijske

Vrijeme postojanosti

koncentracija i koncentracija otopine na ST/S u hladnjaku 40 mg/ml Amikacin

6 mg/ml NCl ili D5V 24 sata 7 dana

40 mg/ml Ampicillin 1 mg/ml

D5V 8 sati 8 sati

40 mg/ml Ampicillin 10 mg/ml

D5V 2 sata 8 sati

40 mg/ml Ampicillin 1 mg/ml

NCl 24 sata 48 sati

40 mg/ml Ampicillin 10 mg/ml

NCl 8 sati 48 sati

4 mg/ml Ampicillin 40 mg/ml

NCl 8 sati 8 sati

4-40 mg/ml Klindamicin 0,25 - 6 mg/ml

NCl ili D5V 24 sata 7 dana

4 mg/ml Heparin 10-50 jedinica/ml

NCl ili D5V 24 sata 7 dana

4 mg/ml Kalijev klorid 10-40 mEq/ml

NCl ili D5V 24 sata 7 dana

4 mg/ml Teofilin 0,8 mg/ml

D5V 24 sata 7 dana

1-4 mg/ml NP Otopina za parenteralnu prehranua

8 sati 3 dana

0,125 – 0,25 mg/ml NP Otopina za peritonealnu dijalizub

24 sati na ST/S ili 37C

7 dana

a = AminozinR II 4,25% u glukozi 25% s elektrolitima i kalcijem b = InpersolR sa 4,25%-tnom glukozom NCl = 0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije D5V = 5%-tna glukoza za injekcije NP = nije primjenjivo ST/S = sobna temperatura i svjetlo Otopine Maxipima, kao i otopine većine beta-laktamskih antibiotika, ne smiju se miješati s otopinama metronidazola, vankomicina, gentamicina, tobramicin sulfata ili netilmicin sulfata zbog fizikalne i kemijske inkompatibilnosti. Međutim, ako je istodobno indicirano liječenje Maxipimom, svaki od tih antibiotika smije se primijeniti zasebno. Intramuskularno: Maxipime pripremljen prema uputama (u tablici 6) stabilan je 24 sata na kontroliranoj sobnoj temperaturi (pri 25C) ili tijekom 7 dana u hladnjaku (2C – 8C) kad se koriste sljedeće otopine za razrjeđivanje: sterilna voda za injekcije, 0,9%-tna otopina natrijevog klorida za injekcije, 5%-tna glukoza za injekcije, sterilna voda za injekcije s parabenima ili benzilnim alkoholom ili 0,5%-tni ili 1%-tni lidokain hidroklorid. NAPOMENA: Parenteralni lijekovi moraju se vizualno pregledati prije primjene na prisutnost čestica, a u slučaju da sadrže čestice, ne smiju se koristiti.

H A L M E D

03 - 12 - 2013

O D O B R E N O

15/15

Kao i otopine drugih cefalosporina, pripremljena otopina može potamnjeti do žuto-jantarne boje, a da pritom nije izgubila na djelotvornosti. Posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal koji nastane u vezi s uporabom lijeka potrebno je odložiti u otpad u skladu s lokalnim propisima. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Bristol-Myers Squibb spol.s.r.o., Olivova 4/2096, 11000 Praha I, Češka Republika 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Maxipime 1 g prašak za otopinu za injekciju: UP/I-530-09/09-02/416 Maxipime 2 g prašak za otopinu za injekciju: UP/I-530-09/09-02/417 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 19.6.1998 / 15.4.2010. 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Prosinac, 2013.

H A L M E D

03 - 12 - 2013

O D O B R E N O