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Nuevos blancos, nuevas drogas en la terapia sistémica del cáncer

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Nuevos blancos, nuevas drogas en la terapia sistémica del cáncer

Terapia sistémica del cáncer

• Hormonoterapia

• Quimioterapia

• Inmunoterapia

• Dirigida a nuevos blancos moleculares

• Prevención y tratamiento de complicaciones

• Analgesia y confort

Blancos Moleculares: Viejos y Nuevos

ADN, ARN Oncogenes

EnzimasReceptores

Microtúbulos Transducción

Membranas Angiogénesis...

Pobre selectividad Alta selectividad

Elevada toxicidad Baja toxicidad

“Napalm” “Ganzúa”www.cancerteam.com.ar

Nuevos Blancos Moleculares

• Terapias dirigidas hacia blancos

moleculares definidos y validados

• Enfasis en aspectos mecanísticos

• Interés en la "terapia individualizada":

"DNA arrays” (chips), vacunas.

• Nuevos paradigmas?www.cancerteam.com.ar

Blancos Moleculares: Validación clínica

• Presencia en tejido tumoral

• Rol en progresión y curso clínico

• Ataque farmacológico “golpea” al blanco

• Efecto biológico corroborado: bloqueo, etc.

• Correlación clínico-biológica:Hay sorpresas!

• Eficacia• Tolerabilidad• Terapia “light”• Comodidad : oral

• No-quimioterapia• “Preventiva”• “Vacuna”• “Natural”• “Que mejore las defensas”

NUEVAS TERAPIAS : Expectativas socialesNUEVAS TERAPIAS : Expectativas sociales

Blanco: Proteína de un gen de fusión

• La translocación típica de la LMC da origen a un gen de fusión: bcr/abl.

• Se expresa una proteína con actividad de tirosina-quinasa (TK).

• La inserción experimental del gen en ratones es suficiente para causar la enfermedad LMC.

• Un inhibidor selectivo de la enzima TK, activo por vía oral (imatinib, Glivec) compite con el sustrato (ATP) y exhibe importante efecto anti-leucémico, con moderada toxicidad.

• Opción no-quimioterapia en pacientes refractarios.

Blanco: Proteína de un gen de fusiónOtras aplicaciones

• El imatinib inhibe también otras tirosina-quinasas, acopladas al receptor a PDGF y a c-kit.

• El imatinib es muy activo sarcomas del estroma gastrointestinal, (GIST) cuyo crecimiento depende de PDGF y c-kit.

• Estos sarcomas GIST no tenían tratamiento efectivo. La aparición del imatinib cambia su manejo y expectativa terapéutica.

Blanco: Proteína de un gen de fusiónLimitaciones

• Los intentos de expandir el uso del imatinib a otros tumores resultaron un fracaso:– En otros sarcomas– En tumores no-sarcomas

• La mera presencia del oncogen c-kit o del receptor a PDGF no garantiza que éstos jueguen un rol crítico en la biología

del tumor .

• Balance: positivo, ateniéndose a las indicaciones probadas.

• Costo elevado, factor limitante de la accesibilidad.

Blanco: Proteína de un gen de fusiónDasatinib

• Nuevo inhibidor oral de TK asociada a bcr/abl y a SRC• Activo contra formas mutantes de quinasa bcr/abl

• Aprobado para pacientes con LMC en fase crónica, acelerada o blástica o LLA, Phi + refractarios – o intolerantes – a imatinib

• Tasa de abandono por toxicidad: 6%• Neutropenia febril

• Derrame pleural

Blancos: Factores de crecimientoNiveles de intervención terapéutica

• Receptor -Anticuerpos anti-receptor

Trastuzumab (Herceptin)

Cetuximab C-225 (Erbitux)

Panitumomab (Vectibix)

• Ligando - Monoclonal anti-VEGF Bevacizumab (Avastin)

• Tirosina-quinasa -Inhibidores de la enzima:

Gefitinib ZD-1839 (Iressa) Erlotinib OSI-774 (Tarceva)

Lapatinib

Anticuerpos monoclonales anti-receptor

Trastuzumab: + paclitaxel (FDA)12-15 % R como agente único- enf metastásica

Mejor en combinación con quimioterapiaInfusión semanal, pero vida media 18-27 días*

Cardiotoxicidad 5%, 13% tax, 27% antrac**

Costo Selección de pacientes - test en el tejido tumoral, detecta el blanco molecular (receptor)

* Leyland-Jones B. J Clin Oncol 2003; 21: 3965** Hudis C. N Engl J Med 2007; 357: 39.

Concordancia entre FISH e inmunomarcación (IHQ) para el status de HER2/neu en carcinoma

de mama

% FISH-posit. (gen amplif.) según anticuerpo marcador:

IHQ AEC HercepT CB11

1 + 4-7 0-2 7

2+ 24 17-36 24

3+ 89 89-100 85

N. Díaz. Cancer Control 2001; 8: 415

Otros anticuerpos monoclonalesantitumorales

Anti-CD 20 Rituximab

Anti-CD 52 Alemtuzumab

Radiofármacos:

Ibritumomab

Tosizumab

Uso aprobado: Linfomas no-Hodgkin de bajo grado

Otros usos: enfermedades autoinmunes selectas. Ej: AR; PTI

Anticuerpos monoclonales antitumorales

Mecanismos de resistencia o “escape tumoral”:

Cambios del blanco molecular– “Desprendimiento” – Modulación– Mutación

Anticuerpos neutralizantes

Anticuerpos monoclonales antitumorales

• Problemas de acceso farmacocinético - debido a su tamaño

• Ventaja en administración

intracavitaria - prolongada retención

• Antigenicidad: HAMA - anticuerpos anti-

monoclonal (IgG de ratón)

Inhibidores de tirosina-quinasa (TK)acoplada al receptor a EGF:

gefitinib (Iressa) • Activo por vía oral - terapia continua.

• Inhibe TK de EGF-R y de HER2/neu.

• Bloquea crecimiento tumoral inducido por E2 y TAM*.

• Dosis: 250 -500 mg diarios

• Toxicidad: cutánea ( piel seca, prurito) y digestiva (diarrea).

*Massarweh ASCO 2002: 130

Inhibidores de tirosina-quinasa (TK) erlotinib (Tarceva)

• Activo por vía oral - terapia continua.

• Inhibición potente y selectiva de TK - incluyendo

variantes del receptor.

• Aprobado como monodroga en cáncer de pulmón, 2ª

o 3ª línea

y en cáncer pancreático, en combinación con

gemcitabina en 1ª línea

Gefitinib Erlotinib Ptes Publicados 23.000 * 3.000 estim.

Sobrevida vs placebo:

Monodroga 2a/3a Pulmón No modifica 6.7 vs 4.7 m**

Sobrevida con quimio 1ra

Pulmón NSCLC No modifica No modifica

Páncreas Ventaja***

Evento adv. serio 2.3%* < 1%

Toxicidad grave Pulmonar Rash, diarrea

Mortalidad 0.3%* insuf. datos

Sobrevida a 1 año NSCLC 29%* insuf. datos

*Ochs J et al. Proc ASCO 2004; 23: 628 (abstr 7060)

** Shepherd F, et al. Proc ASCO 2004; 23: Abstract 7022.

*** Moore M et al. Proc ASCO 2005; 23: 1s (abstr 1).

Gefitinib Erlotinib Ptes Publicados 23.000 * 3.000 + estim.

Sobrevida vs placebo:

Monodroga 2a/3a Pulmón No modifica 6.7 vs 4.7 m**

Sobrevida con quimio 1ra

Pulmón NSCLC No modifica No modifica

Páncreas Ventaja***

Evento adv. serio 2.3%* < 1%

Toxicidad grave Pulmonar Rash, diarrea

Mortalidad 0.3%* insuf. datos

Sobrevida a 1 año NSCLC 29%* insuf. datos

*Ochs J et al. Proc ASCO 2004; 23: 628 (abstr 7060)

** Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005; 353: 123

*** Moore M et al. Proc ASCO 2005; 23: 1s (abstr 1).

Gefitinib y Erlotinib No modifican la sobrevida,

adicionados a quimioterapia de primera línea

en cáncer de pulmón a células no-pequeñas.

En segunda línea: tasa de respuesta < 9%

Beneficios sintomáticos: menor tos, disnea, dolor

En carcinoma broncoalveolar:

Gefitinib: 18-21% R en 1ra línea

10% en 2da línea - ninguna R completa

Resultados similares en cáncer de pulmón avanzado, no elegible para quimioterapia, con EGFR expresado.

Perspectiva: numerosas preguntas pendientes

Falta más investigación básica y clínica

Terapia combinada anti-factores de crecimiento

– “Uno-dos”: bloquear receptor y cascada

Interacción con otras modalidades:

– Radioterapia + cetuximab Epid cabeza cuello

– Quimioterapia + cetuximab

– Cetuximab “revierte” resistencia a irinotecan

Incremento en la toxicidad:

Blanco en tejido normal:

Cardiotoxicidad excesiva con Trastuzumab + Doxorrubicina

Terapia combinada anti-factores de crecimiento

Costos muy elevados:– Cetuximab: dosis estándar, U$S 8.000

al mes, en USA.

– Trastuzumab/ paclitaxel: $ 35.000 aprox

al mes, en Argentina

La fijación de precios pone estos recursos fuera del alcance de muchos pacientes: los terceros pagadores “harán lo imposible” para negar su cobertura.

Los elevados márgenes de ganancia y los gastos en marketing generan un mecanismo perverso: “se mira y no se toca”.

Blanco : Angiogénesis

• Drogas “Angiotóxicas” *

Citotóxicos convencionales

TNP 470

Combretastatina A 4

• Drogas “Angio-regulatorias” *

Anticuerpos anti-Receptor a VEGF

Endostatina

Angiostatina

* E. Sausville, NCI, USA

Blanco : AngiogénesisTalidomida

• Activa por vía oral

• De bajo costo

• Disponible en el país

• Efectos sobre TNF, IL-6

• Metabolito(s) activo(s) sin identificar

• Neurotoxicidad, rash, fiebre, constipación, somnolencia

• Teratogénesis

Blanco : AngiogénesisTalidomida

Actividad clínica:• Próstata hormono-refractario• Mieloma• Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA

Estabilización/ beneficio sintomático:• Glioma• Hepatocarcinoma irresecable

Blanco : AngiogénesisBevacizumab

• Con irinotecan, IFL - fase III positiva en colon• Con FOLFOX 4, 2a línea - fase III positiva en colon • Con FU/leucovorina en 2ª línea en colon• Con paclitaxel/carboplatino, 1ª línea en pulmón: marginal

• Toxicidad seria: – Cardiovascular: HTA, IAM, ICC– Gastrointestinal: perforación intestinal– Hematológica: tromboembolismo– Interferencia con cicatrización heridas– Económica: U$S 8.000 mensuales

Blanco : Angiogénesis Cascada de señalización intracelular

Sunitinib SorafenibMecanismos multi-kinasas multi-Kinasas

c-kit, VEGF-R, c-kit, VEGF-R,

PDGF-RPDGF-R, Raf/ERK

Indicaciones FDA Riñón Riñón GIST 2ª linea

Ensayo pivote Fase II v placebo, 2ª línea riñón

intol o progr citoquinas

Endpoint aprobación tasa respuesta SLP (PFS) RR 2%

Fase III v interferón alfa

Toxicidad grava Cardiovascular Cardiovascular

Sangrado Sangrado

Falla adrenal

Blanco : mTOR Temsirolimus

• Químicamente emparentado con sirolimus (rapamicina) y otros inmunosupresores

• Blanco: mTOR, blanco molecular de la rapamicina, regulador de la proliferación celular y angiogénesis regulador negativo de HIF

• Fue superior a interferón alfa, en cáncer renal metastásico: sobrevida global 10.9 versus 7.3 meses* tasa de respuesta 8.6% vs 4.8%

• Toxicidad seria: rash cutáneo, edemas, hiperglucemia, hiperlipemia

*Hudes G et al. N Engl J Med. 2007; 356:2271

Blanco :Regulación del ciclo celular

Ciclinas

Quinasas dependientes de ciclinas (CDK)

Mecanismo de “checkpoint”

Blancos validados

- Inhibidores de CDK en desarrollo clínico:

• Flavopiridol

• UCN-01 análogo de staurosporina

• Ro 31- 7453

Blanco : Metaloproteinasas

Variedad de colagenasas, gelatinasas

En la matriz extracelular

Rol en invasión y metástasis

Rol en angiogénesis?

Inhibidores activos por vía oral:

• marimastat

• prinomastat

• BMS 275 291Toxicidad condro-articular, tenosinovitis

Blanco : Metaloproteinasas

Marimastat

• 5 vs 10 mg, post AC adyuvante en mama

• vs. Placebo:

Gástrico, inoperable

Pulmón, en respondedores a QT

• con Doxo/Docetaxel en mama

Prinomastat

• vs Placebo:

+ Paclitaxel/ Carbo en Pulmón

+ Mitox / Predn en Próstata HR

Blanco : Proteasomas

Mecanismo fisiológico:

• “Marcado” con ubiquitina de proteínas a degradar

• Catabolismo en el proteasoma

Manipulación farmacológica:

Bortezomib - aprobado.

Utilidad clínica:

Mieloma refractario (otros, en evaluación)

Blanco : Apoptosis

Compleja cascada de mecanismos

Citotóxicos en bajas concentraciones

Inductores de diferenciación

Citoquinas

Deprivación de nutrientes, etc.

Limitado desarrollo clínico

Blanco : Apoptosis• Oligo-nucleótido “anti-sentido”:

Secuencia complementaria al ARNm cuyo “mensaje” se desea bloquear.

• Oligomersen (G 3139): “anti-sentido” de bcl-2

– antagoniza mecanismo anti-apoptótico de bcl-2– antagoniza efecto promotor de multi-resistencia

– requiere infusión intravenosa– estudiado como monodroga o con quimioterapia

– producto en estudios de fase II y III

Vacunas Antitumorales• Antígeno tumoral: específico?• Fuente:

– Tumor autólogo– Líneas celulares en cultivo– Antígeno purificado:

• péptido, • gangliósido• ADN

• Tipo de HLA del paciente• Dosis y vía óptima?

• Adyuvante óptimo? Vector?

Terapia Génica: luces y sombras

• Vector apropiado y seguro

• Acceso farmacológico

• Eficacia de la inserción

• Expresión del material insertado:

– Genes supresores: P 53

– Genes inductores de resistencia: MDR

– Material neutralizante de oncogen?– Gen bioactivador de drogas

Terapias contra Nuevos Blancos MolecularesLo positivo

• Cambio del paradigma “destructivo”• Blancos molecularmente definidos

• Terapia selectiva, de menor toxicidad• “Más no es mejor”: Dosis óptima vs.

Dosis máxima

• Nuevos blancos, nuevas toxicidades, nuevas precauciones.

• Perspectiva racional

Terapia contra blancos nuevos y viejos

Problemas y limitaciones • Prolongado tiempo hasta uso óptimo

• Enfasis en aspectos mecanísticos - validados?

• Reduccionismo: blanco único es caso raro.

• Necesidad de bloquear múltiples cascadas - con múltiples drogas nuevas, carísimas?

• No se cumple la expectativa de desplazar a la quimioterapia!

• Desinterés en medidas simples y efectivas? - para las que no hay incentivo económico...

• Expectativas sociales y la cura del mes.

• Interés en la "terapia individualizada”: por cuál ventana?

Microarrays o “chips de tejido”Sendero de nuevos desarrollos?

• Diagnóstico molecular de enfermedades que hoy se confunden a menudo?

• “Huella digital molecular” de cada tumor?• “Código de barras” oncológico?• Perfil de blancos moleculares para cada tumor de

cada paciente?

• Selección racional de la terapia? Inclusión de solamente los productos con mejor chance de eficacia?

• Predicción de resultados? El mito de Casandra hecho realidad?

Microarrays o “chips de tejido”Ventajas y dificultades

Perfil molecular Acceso a tejido

Relevancia clínica Validación

Terapia individualizada Pocas “armas”

Masiva información Sobrecarga

Pre-selección de genes Sesgo

Identificar cascadas Terapia multi-

oncogénicas fármaco

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Nuevos Blancos MolecularesMensaje para médicos y pacientes

desde una mirada positiva

• Opciones útiles disponibles

• Posibilidad de elegir - racionalmente

• Balance riesgo / beneficio

• Tener en cuenta la singularidad

• Nuevas habilidades requeridas

• Terapias gentiles en camino

• Mayormente, no reemplazan a la quimioterapia - se asocian con ella! (y las promesas de campaña?)

• No curan - cronifican la enfermedad (en sí, no es malo?)

• Elevado costo - inaccesible para el individuo (la seguridad social - si existe - va a negociar precios?)

• Brillantes éxitos y sonoros fracasos (como en todo)

Deconstrucción de las Nuevas Terapias MolecularesDeconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares

• Otro perfil de toxicidad• Escaso impacto en sobrevida - mayormente• Lo usual: pocas respuestas objetivas • Monitoreo complejo y no disponible

• Momento de claridad:• múltiples blancos moleculares• múltiples cascadas regulatorias• terapia con múltiples drogas - “cóctel”

Deconstrucción de las Nuevas Terapias MolecularesDeconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares

• Nivel de evidencia para declarar “superior” a un tratamiento?

• Impacto de nuevas regulaciones: Documentación de “beneficio clínico”, LUEGO de la aprobación regulatoria!

FDA Modernization Act, 1997

• Impacto de los incentivos: nadie omite el monoclonal, muchos omiten el tamoxifeno.

Deconstrucción de las Nuevas Terapias MolecularesDeconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares

• Trabajo en equipo • InterdisciplinarioInterdisciplinario

• Paciente en la “cabina de vuelo”

• Respeto por la singularidad

DECISIONESCon o sin nuevas drogas...

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• Nuevas terapias “inteligentes” • Terapia individualizada: patrón genéticoTerapia individualizada: patrón genético

• Elementos de predicción de respuestaElementos de predicción de respuesta

• Terapia “light”

• Nuevas herramientas, nuevo “ajedrez”

PERSPECTIVAS FUTURAS

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