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Novedades Infectología Adultos

Dr. Leonardo Chanqueo C.Unidad Infectología HSJD

Jefe Laboratorio Microbiología HSJD

25 de Marzo 2008

SOCIEDAD CHILENA DE INFECTOLOGÍA

Temario

� Emergencia y virulencia en Clostridium difficile

� Staphylococcus aureus comunitario (CA-MRSA)

� Nuevos antiretrovirales en infección VIH/SIDA

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Clostridium difficile

Clostridium difficile infection (CDI)

� Términos utilizados:� Diarrea asociada a Clostridium difficile� Colitis por Clostridium difficile� Colitis pseudomembranosa� Infección por Clostridium difficile

� 15-25% de diarrea asociada a ATB

� Incluye cuadros de diarrea leve a colitis pseudomembranosa fulminante

� Colonización U.S.:� hospitalizados 10-25 %� instituciones cuidados de salud 4-20 %� adultos sanos 2-3 %

Barlett J. CID 2008; 46:S1-11

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Clostridium difficile hipervirulentoPCR ribotipo 027 y PFGE tipo NAP1

� Emergencia de cepa hipervirulenta epidémica asociada a:� > transmisibilidad� > severidad y recaídas� brotes

� Caracterización :� North American Pulsed Field Type 1 (NAP1)� Enzima de restricción B I� PCR ribotipo 027� “toxigenotipo III”

J Clin Microbiol 2008 in pressClin Infect Dis 2007;45:222-7J Clin Microbiol 2005;43:2685-96

Clostridium difficile hipervirulentoPCR ribotipo 027 y PFGE tipo NAP1

� “Hipervirulencia ”� Toxina binaria (codificada por genes cdtA y cdtB)� > nivel de producción de toxinas in vitro

� > 16 veces Toxina A� > 23 veces Toxina B� pérdida de función de tcdC

� factores nutricionales� mayor capacidad de esporulación � alto nivel de resistencia a fluorquinolonas

� Diseminación� Norteamérica: Canadá (Québec) y U.S. (24 estados)� Europa� Asia: Japón Clin Infect Dis 2007;44:238-44

Euro Surveill 2007;12(6)J Clin Microbiol 2005;43:2685-96

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Update of Clostridium difficile-associated disease due to PCR ribotype 027 in Europe.Euro Surveill 2007;12(6)

A portrait of the geographic dissemination of the Clostridium difficile NAP1 and the epidemiology of C. difficile-associated in Québec.

CID 2007;44:238-44

� Métodos: � estudio en 88 hospitales de

Québec� aislamiento de 478 cepas de

C difficile de CDAD

� Resultados:� PFGE 61 perfiles� Pulsovars A (57%) = a NAP1� Pulsovars B (10%) y B1 (8%) = NAP2/ribotipo 001� Patrones A, B-B1 la incidencia de CAD fue 2 a 1,3 veces más alta� Genes toxina binaria y deleción de tcdC (+) 2 veces más severidad� Mortalidad cruda 14.5 % � Mortalidad atribuible 2.6 % y asociada 4.5%

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Clostridium difficile: estudio diagnóstico

� Test comercialmente disponibles:� ELISAs Toxina A y Toxina A y B� Inmunocromatografía toxina A

� Cultivo:� Requiere medio selectivo,

demora 24 a 48 horas� Tipificación molecular (PFGE) � Susceptibilidad antimicrobiana

� Test antigénico GDH� glutamato dehydrogenasa� es un EIA para enzima GDH� sensibilidad de 96 a 100%

Clostridium difficile: estudio diagnóstico

� Estudios iniciales mostraron que sólo Toxina A importante en hombre

� Toxina B es 10 veces más potente en inducir incremento de la permeabilidad y cambios morfológicos celulares

� Todas las cepas toxigénicas producen Toxina B� Existen falsos (-) por mayor labilidad de toxina v/s

esporas de Clostridium spp� EIA 40 a 75% de sensibilidad comparado con

ensayo de citotoxicidad celular (límite de detección < 10 pg de toxina)

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Diarrea+ Toxina positiva o

Sospecha clínica y toxina pendiente

Enfermedad leveMetronidazol 500 mg c/8

hrs por 10 días

Enfermedada severa *Vancomicina 125 mg c/8

hrs por 10 días

� Discontinuar el antimicrobianoasociado a CDI

� SHEA recomienda comenzar inmediatamente tratamiento

� Metronidazol� teóricamente los niveles en

colon son cero� existen cepas resistentes, pero

el significado es incierto � Vancomicina enteral

� aprobada por FDA� no absorbida en intestino� > 100 veces CIM

Clostridium difficile: tratamiento

Clin Infect Dis 2008;46:S32-34

* Enfermedad severa: score ≥ 2 puntos1 punto: > 60 años, tº > 38º C, albúmina < 2.5 mg/dl, GB > 15.000 cel/mm3

2 puntos: colitis pseudomembranosa, hospitalización en UCI

CDI sospechosa o confirmada+ Ileo o Megacolon Tóxico

Evaluación quirúrgica, gastroenterólo e infectólogo

Metronidazol 500 mg c/6 i.v. por 10 dias, considerar

Enema de vancomicina

Vancomicina 125 mg c/8v.o. o sonda por 10 dias

Clostridium difficile: tratamiento

� Otros ATB: ácido fusídico, teicoplanina y bacitracina

� Probióticos:� insuficiente evidencia como terapia

adyuvante� sin evidencia como terapia no combinada

� Otras alternativas:� Inmunoglobulina e.v.� Nitazoxanide, rifaximina� Experimentales:

� polímero ligador de toxina (tolevamer)

� difimicina y ramoplanina� Ac monoclonales� vacuna Clostridium difficile

Clin Infect Dis 2008;46:S32-34Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1)

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Clostridium difficile infection (CDI) Conclusiones

� Emergencia y diseminación mundial de cepa epidémica de Clostridium difficile hipervirulento

� Descrito en poblaciones previamente consideradas de bajo riesgo (periparto, individuos sanos)

� Recomendaciones:� Sospecha diagnóstica y estudio

� Test diagnósticos disponibles en laboratorios� Inicio precoz de tratamiento

� MTZ en terapia inicial y primera recurrencia

� Implementación de medidas de control hospitalario

� Existe limitada información en relación a CDI comunitaria (CA-CDI)

Clin Infect Dis 2008;46:956-7Clin Infect Dis 2007;45:222-7

MRSA comunitario

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Staphylococcus aureus comunitario (CA-MRSA)

� Características clínicas:� infecciones de piel y partes

blandas (fasciitis necrosante)� infecciones respiratorias

(neumonia)

� Factores y/o grupos de riesgo: � Jóvenes� deportes de contacto� HSH� Reclusos, Militares� Guarderias� Indigentes� otros

J Clin Microbiol 2007;June,45(6):1705-11

Staphylococcus aureus comunitario (CA-MRSA)

� En los últimos años en U.S. :� rápida e inesperada emergencia de CA-MRSA� en servicio de urgencia la mayoría de las infecciones de

piel y partes blandas son causadas por al menos 2 clones:� USA300� USA400

� 67% mortalidad en infecciones invasoras� incremento de casos de CA-MRSA en hospitalizados� incidencia 18 a 25.7 casos/100.00 habitantes

PNAS 2008; January 29, 105(4):1327-32CID 2008; March 15, 46:787-94CID 2008; March 15, 46:795-8

9

Staphylococcus aureus comunitario (CA-MRSA)

� Los clones más frecuentes: USA300, USA100 y USA400

� MLST (multilocus sequence typing) diferentes secuencias (STs) en las distintas regiones

J Clin Microbiol 2007;June,45(6):1798-1803J Clin Microbiol 2007;Aug,45(8):2254-63

Epidemiología CA-MRSAV International Symposium in Antimicrobial Resistance, Cartagena. Colombia 2008

Clin Infect Dis 2008;46:795-8

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CA-MRSA: características

� Meticilino resistencia codificada en gen mecA (SCCmec)� SCCmec tipo IV� SCCmec tipo V� SCCmec tipo II

� Panton-Valentine leucocidin (PVL)� factor de virulencia� toxina PVL: 2 proteínas sinergísticas

(pvl lukF y lukS)� pvl no puede ser el único marcador

de CA-MRSA

J Clin Microbiol 2007;June,45(6):1798-1803J Clin Microbiol 2007;Aug,45(8):2254-63

LukS-PVL LukF-PVL

Susceptibilidad in vitro de CA-MRSA. Epidemiology and outcomes of CA-MRSA infection. JCM 2007

CA-MRSA 300CA-MRSA CA-MSSA

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CA-MRSA

�Brasil �Uruguay�Colombia�Chile

Arias C. V International Symposium in Antimicrobial Resistance, Cartagena. Colombia 2008Ma X et al. Emerg Infect Dis 2005;11(6):973-6

2007

CA-MRSA en Chile

� Novedades Infectología Marzo 2007� Clínica Alemana (Dra. P. González) � paciente VIH (+) con neumonía grave, con antecedente de viaje a

Uruguay

� XXIV Congreso Chileno de Infectología Noviembre 2007� P. Universidad Católica de Chile 2007 � 2 casos clínicos de pacientes con infección de piel y partes� PFGE tipo SA43D, SCCmec tipo IV, PVL (+)� Ribotipo y patrón de PFGE no coinciden con la cepa USA300

� ISP: recolección todas las muestras sospechosas de CA-MRSA

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CA-MRSA: Tratamiento

CID 2008; April 1, 46:1032-7

� Sospechar CA-MRSA en infecciones de la comunidad� La prevalencia de CA-MRSA varia en distintas

regiones, muchas veces por diferentes criterios de definición de los casos

� Se han descrito diferentes clones en distintas áreas geográficas

� Existen similitudes entre CA-MSSA y CA-MRSA por PFGE y PVL (+) demuestran probable origen a partir de MSSA

CA-MRSA: Conclusiones

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Nuevos antiretrovirales en infección VIH/SIDA

Desarrollo de nuevos Antiretrovirales

PA-457

PIs

NNRTI

NRTI

Inhibidores de MaduraciónCCR5

inhibitors

Integrase inhibitors

TMC278

Etravirine

Dexelvucitabine

Darunavir

Brecanavir

Inhibidores de Integrasa

Inhibidores de entrada(anti-gp120, CCR5)

CXCR4 inhibitors

2005 2006 2007 2008 2009

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CCR5CXCR4

PA-457

Inhibidores de entrada

Inhibidorestranscriptasa

reversa

Virus maduro

Inhibidores proteasa

Inhibidorintegrasa

Mecanismos de acción de drogas antiretrovirales

NNRTI: Etravirine (TMC 125)

� NNRTIs son potentes antiretrovirales en pacientes naïve

� Cuando hay fallavirológica, se observaresistencia cruzada

� Etravirine es un NNRTI activo para virus salvajey resistente

Pozniak A. The Clinical Impact of Next-Generation NNRTIs. Clinical Care Options 2008

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• Falla virológica• En TARV• ≥ 1 NNRTI y ≥ 3 IP mutaciones• HIV-1 RNA > 5000 copies/Ml

DUET-1: N = 612DUET-2: N = 591 Placebo + OBT*

(DUET-1: n = 308;DUET-2: n = 296)

Etravirine 200 mg BID + OBT*(DUET-1: n = 304;DUET-2: n = 295)

Semana 48

* OBT incluye darunavir/ritonavir 600/100 mg BID + ≥ 2 NRTIs ± enfuvirtide

Semana 24

Etravirine: diseño del estudios DUET-1 y DUET-2

Madruga J et al. Lancet. 2007;370:29-38Lazzarin A et al. Lancet. 2007;370:39-4815th CROI, February 3-6 Boston. Abstract 790-791

� Enrrolamiento de pacientes (2005-2006) � 9 países DUET-1: Argentina, Brasil, Chile, Francia, México, Panamá, Puerto Rico,

Tailandia y U.S. � 12 países DUET-2: Australia, Bélgica, Canadá, Francia, Alemania, Italia,

Netherlands, Polonia, Portugal, España, U.K., U.S.� Los estudios han demostrado eficacia, seguridad y tolerabilidad en el tratamiento de

pacientes experimentados a las 48 semanas de seguimiento

Etravirine: estudios DUET-1 y DUET-2

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Etravirine: Conclusiones y recomendaciones

� Etravirine en combinación con TARV optimizada promueveuna eficacia superior al placebo � HIV-1 RNA < 50 copias/mL a las 48 semanas� Incremento de recuento LTCD4+

� Toxicidad: rash, diarrea y náuseas� Mutaciones asociadas a disminución de respuesta: V90I,

L100I, V106I, Y181C/I/V, A98G, K101E/P, V179D/F, G190A/S� Etravirine es una alternativa en pacientes antes tratados� No usar con IP no reforzado, ATZ/rt, fosamprenavir o

tipranavir

DHHS January 29, 200815th CROI, February 3-6 2008; Boston. Abstract 790-791

Pacientes VIH Resistentes a las 3 clases

HIV-1 RNA > 1000 copies/mL Placebo + OBT*(BENCHMRK-1: n = 118;BENCHMRK-2: n = 119)

Raltegravir 400 mg BID + OBT*(BENCHMRK-1: n = 232;BENCHMRK-2: n = 230)

SeguimientoSemana 156

* OBT según test de resistencia e historia

Análisis actualSemana 48

Cooper D et al. CROI 2008. Abstract 788Steigbigel R et al. CROI 2008. Abstract 789.

� Primer inhibidor de la integrasaaprobado por FDA

� Inhibe el paso final de la integración y transferencia de DNA viral al DNA del hospedero

� Estudios:� BENCHMRK-1: N = 352� BENCHMRK-2: N = 351

Inhibidores de la integrasa: Raltegravir

17

0 2

60

40

0

Semanas

100

80

20

8 12 16 24 32 40 484

119 119 118 119 119 119 119230 228 227 230 229 229 224

119228

119228

36%

P < .001

62%

34%

P < .001

60%P

acie

ntes

(%)

Raltegravir* n =Placebo* n =

BENCHMRK-2: HIV-1 RNA < 50 c/mL a las 48 semanas

Raltegravir: BENCHMRK 1 y 2Tratamiento en pacientes experimentados

� Raltegravir 400 mg b.i.d. más OBT tiene eficacia y potencia inmunológica superior al placebo a las 48 semanas

� La falla virológica es generalmente asociada a mutaciones en 1 de 2 residuos primarios (Q148 o N155) en combinación con otras

� Bien tolerado, pocas RAM� Desarrollo de neoplasias comparables a controles

Steigbigel R, et al. CROI 2008. Abstract 789

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Raltegravir: Recomendaciones

� Debe ser considerado como terapia optimizadaen pacientes experimentados y naive a inhibidores de la integrasa

� Es eliminado por enzima UDP–glucoronosyl-transferasa, se desconocen el significado de interacciones producidas

DHHS January 29, 2008

Inhibidores de entrada

� Nueva clase de antiretrovirales que evitan la entrada de HIV-1 en células inmunes bloqueando coreceptor CCR5

� Drogas�Maraviroc: primer antagonista CCR5 aprobado por FDA�Vicriviroc: estudios fase III

15th CROI, February 3-6, 2008; Boston. Abstract 39LB 4th IAS, July 22-25, 2007; Sydney. Abstract WEPEA108

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Inhibidores de entrada:Test de tropismo por coreceptores

� Se requiere estudio de tropismo previo a su uso

� Ensayos utilizados:� SensiTrop

� standard Trofile assay

� Resultados:� detección de D/M � virus X4

� virus R5

Estudios randomizados, doble ciego, placebo-controlado

en fase IIb/III

Placebo + OBR(n = 209)

MVC* 150 mg or 300 mg QD + OBR(n = 414)

MVC* 150 mg or 300 mg BID + OBR(n = 426)

Semana 48

* pacientes recibiendo IP (excepto TPV) , con delavirdine (150 mg) y los otros (300 mg)

Patientes infectados con virus R5; HIV-1 RNA ≥ 5000 copias/mL; TARV estable

o sin TARV ≥ 4 weeksPrevia TARV con

≥ 1 agente (≥ 2 IPs) ≥ 6 mesesResistencia documentada a 3 o 4 clases

(N = 1049)

Hardy D et al. CROI 2008. Abstract 792.

Maraviroc: MOTIVATE 1 y 2Tratamiento pacientes experimentados con virus R5

Semana 24

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Pacientes experimentadosa NRTI, NNRTI,

IP con ≥ 1 TR mutación,≥ 1 primaria IP mutación,

CCR5 tropismo,HIV-1 RNA

> 1000 copias/mL, y estableterapia antiretroviral

(N = 116)

Vicriviroc 30 mg QD +OBR including RTV-boosted PI

Placebo +OBR including RTV-boosted PI

Semana 48

*Confirmación de tropismo previo a randomización

Screening *

Vicriviroc 20 mg QD +OBR including RTV-boosted PI

Zingman B, et al. CROI 2008. Abstract 39LB.

Vicriviroc: VICTOR-E1: Phase IIbTratamiento en pacientes experimentados

0 4 20 28Pac

ient

esco

n H

IV-1

RN

A <

50

c/m

L (%

)

40

30

20

0

Semanas

Placebo + OBT (n = 209)

MVC BID + OBT (n = 426)MVC QD + OBT (n = 414)

16.7%

43.2%*45.5%*

100

90

80

70

60

50

10

8 12 16 24 32 36 40 44 48

*P < .0001 vs placebo

Hardy D, et al. CROI 2008. Abstract 792.

Maraviroc: MOTIVATE 1 y 2Eficacia virológica a las 48 semanas

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Mecanismos de Falla con Maraviroc

� Emergencia de virus CXCR4 no detectado en screening� “desenmascaramiento” durante la terapia� población viral con tropismo dual D/M

� Selección de virus resistente:� mutaciones de loop V3 gp120 env

15th CROI, February 3-6 2008; Boston. Abstract 40LB, 792-871

Maraviroc: recomendaciones

� Debiera ser considerado como complemento a OBT en pacientes experimentados que tienen tropismo a CCR5 o son naive a inhibidores de CCR5

� Es sustrato de enzimas CYP3A:� ↑ con ritonavir y otros IP� ↓ con EFV o rifampicina

DHHS January 29, 2008

22

….Gracias