novedades bibliogrÁficas primer trimestre 2018 · 2018. 3. 23. · novedades bibliogrÁficas...
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NOVEDADES BIBLIOGRAacuteFICAS
PRIMER TRIMESTRE 2018
Berta Mordf Obispo Portero
FEA Servicio Oncologiacutea Meacutedica
Hospital Universitario Infanta Leonor
ESQUEMA
bull ENFERMEDAD LUMINAL bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE3
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE3
bull El 75 de los caacutencer de mama son RH+ por lo que en enfermedad metastaacutesica el
tratamiento hormonal es el tratamiento estaacutendar aunque se acaba desarrollando
resistencias
bull Descritos varios mecanismos de resistencia Activacioacuten Via PI3KAKTmTOR donde
la alteracioacuten maacutes frecuente de la viacutea es la mutacioacuten de PI3K (isoforma PI3K- es la maacutes
afectada)
bull BOLERO-2 inhibidor de mTor y terapia endocrina aumenta la PFS
bull Estudios preliminares Inhibicioacuten mTor estimula fosforilacioacuten de AKT lo que confiere
resistencia a estos faacutermacos Inhibidor de PI3K podriacutea atenuar esta fosforilacioacuten
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE3
bull Buparlisib es un pan-PI3K inhibidor oral que actuacutea sobre las 4 isoformas de PI3K
bull BELLE-2 Buparlisib y fulvestrant podriacutea tener beneficio cliacutenico tras IA El estudio
BELLE-2 sugiere que la evaluacioacuten de las mutaciones PIK3CA en ctDNA puede ayudar
a seleccionar pacientes que se beneficiariacutean de la adicioacuten de un inhibidor de PI3K a la
terapia endocrina
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
OOBJETIVO evaluar la eficacia y seguridad de buparlisib
y fulvestrant en pacientes con CMM previamente tratadas
con inhibidor de mTor y evaluar el papel de las
mutaciones de PI3K
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
Estudio randomizado Fase III doble ciego controlado con placebo en que el participan 200 centros de 22 paiacuteses
Entre Enero 2013 y Marzo 2016 647 screening 432 randomizados
Causa maacutes frecuente de interrupcioacuten de tratamiento fue progresioacuten efectos adversos o decisioacuten del paciente
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
El 99 de los pacientes en
ambos grupos habiacutean recibido
tratamiento con Everolimus
91 de los pacientes en el
grupo de buparlisib y 84 en
el grupo de placebo habiacutean
progresado durante
tratamiento con everolimus y
un 8 y 16 habiacutean
interrumpido el tratamiento con
everolimus por EA
La mediana de duracioacuten de
tratamiento con everolimus
habiacutea sido de 8 meses para el
grupo de buparlisib y de 86
meses para el grupo placebo
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
RESULTADOS SLP
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN ENFERMEDAD VISCERAL
31m vs 15 m HR 056 plt 00001 p= 043
El status visceral no se correlaciona con el status de PIK3CA
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN STATUS DE PIK3CA
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
EFECTOS SECUNDARIOS
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
Efectos adversos grado 3-4
fueron reportados en un
61 del grupo de
buparlisib frente a 34 del
grupo placebo
Interrupcioacuten de tratamiento
por EA fue maacutes frecuente en
el grupo de Buparlisib (36
vs 9)
Los EA maacutes frecuentes la
elevacioacuten de transaminasas
y la depresioacuten
ENFERMEDAD LUMINAL- BELLE3
bull CONCLUSIONES
- El ensayo BELLE-3 cumplioacute con su objetivo primario buparlisib + fulvestrant
prolonga PFS comparado con placebo + fulvestrant en mujeres posmenopaacuteusicas
con CM avanzado HR + HER2- que habiacutean recibido tratamiento previo de IA y
mTOR
- Los anaacutelisis exploratorios de subgrupos sugieren que el beneficio del tratamiento
con buparlisib + fulvestrant se limita a
- Pacientes con tumores PIK3CAmut evaluados en muestras de tumor
primario o en ctADN recogido pretto
- Pacientes con enfermedad visceral
- Elevada toxicidad en los pacientes que reciben buparlisib + fulvestrant (incluyendo
elevaciones de transaminasas y trastornos del estado de aacutenimo)
- Investigacioacuten de los inhibidores selectivos de PI3K p110α en combinacioacuten con
terapia endocrina en pacientes cuya enfermedad ha progresado antes o despueacutes del
tratamiento con un inhibidor de mTOR podriacutean ser maacutes efectivos y mejor
tolerados Estamos a la espera de resultados con Alpelisib y Taselisib
ESQUEMA
bull ENFERMEDAD LUMINAL bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida bull Se utilizaron dos escalas validadas y conocidas
bull FACT-B (Functional Assesment of Cancer Therapy-Breast)
bull EQ-5D (Euro-Quality of Life-5)
bull Se realizan cuestionarios al inicio del tratamiento el diacutea 1 del ciclo 2 y 3 y el diacutea 1 de
los demaacutes ciclos desde el ciclo 5
- No se observan diferencias
en cuanto a cambios en las
escalas durante el
tratamiento en ambos
brazos
- Mejoriacutea significativa en las
escalas del dolor fue
observada en la rama de
Palbociclib + Letrozol (p =
00183)
- No se observaron diferencias
en las escalas en pacientes
con o sin neutropenia
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ESQUEMA
bull ENFERMEDAD LUMINAL bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE3
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE3
bull El 75 de los caacutencer de mama son RH+ por lo que en enfermedad metastaacutesica el
tratamiento hormonal es el tratamiento estaacutendar aunque se acaba desarrollando
resistencias
bull Descritos varios mecanismos de resistencia Activacioacuten Via PI3KAKTmTOR donde
la alteracioacuten maacutes frecuente de la viacutea es la mutacioacuten de PI3K (isoforma PI3K- es la maacutes
afectada)
bull BOLERO-2 inhibidor de mTor y terapia endocrina aumenta la PFS
bull Estudios preliminares Inhibicioacuten mTor estimula fosforilacioacuten de AKT lo que confiere
resistencia a estos faacutermacos Inhibidor de PI3K podriacutea atenuar esta fosforilacioacuten
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE3
bull Buparlisib es un pan-PI3K inhibidor oral que actuacutea sobre las 4 isoformas de PI3K
bull BELLE-2 Buparlisib y fulvestrant podriacutea tener beneficio cliacutenico tras IA El estudio
BELLE-2 sugiere que la evaluacioacuten de las mutaciones PIK3CA en ctDNA puede ayudar
a seleccionar pacientes que se beneficiariacutean de la adicioacuten de un inhibidor de PI3K a la
terapia endocrina
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
OOBJETIVO evaluar la eficacia y seguridad de buparlisib
y fulvestrant en pacientes con CMM previamente tratadas
con inhibidor de mTor y evaluar el papel de las
mutaciones de PI3K
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
Estudio randomizado Fase III doble ciego controlado con placebo en que el participan 200 centros de 22 paiacuteses
Entre Enero 2013 y Marzo 2016 647 screening 432 randomizados
Causa maacutes frecuente de interrupcioacuten de tratamiento fue progresioacuten efectos adversos o decisioacuten del paciente
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
El 99 de los pacientes en
ambos grupos habiacutean recibido
tratamiento con Everolimus
91 de los pacientes en el
grupo de buparlisib y 84 en
el grupo de placebo habiacutean
progresado durante
tratamiento con everolimus y
un 8 y 16 habiacutean
interrumpido el tratamiento con
everolimus por EA
La mediana de duracioacuten de
tratamiento con everolimus
habiacutea sido de 8 meses para el
grupo de buparlisib y de 86
meses para el grupo placebo
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
RESULTADOS SLP
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN ENFERMEDAD VISCERAL
31m vs 15 m HR 056 plt 00001 p= 043
El status visceral no se correlaciona con el status de PIK3CA
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN STATUS DE PIK3CA
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
EFECTOS SECUNDARIOS
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
Efectos adversos grado 3-4
fueron reportados en un
61 del grupo de
buparlisib frente a 34 del
grupo placebo
Interrupcioacuten de tratamiento
por EA fue maacutes frecuente en
el grupo de Buparlisib (36
vs 9)
Los EA maacutes frecuentes la
elevacioacuten de transaminasas
y la depresioacuten
ENFERMEDAD LUMINAL- BELLE3
bull CONCLUSIONES
- El ensayo BELLE-3 cumplioacute con su objetivo primario buparlisib + fulvestrant
prolonga PFS comparado con placebo + fulvestrant en mujeres posmenopaacuteusicas
con CM avanzado HR + HER2- que habiacutean recibido tratamiento previo de IA y
mTOR
- Los anaacutelisis exploratorios de subgrupos sugieren que el beneficio del tratamiento
con buparlisib + fulvestrant se limita a
- Pacientes con tumores PIK3CAmut evaluados en muestras de tumor
primario o en ctADN recogido pretto
- Pacientes con enfermedad visceral
- Elevada toxicidad en los pacientes que reciben buparlisib + fulvestrant (incluyendo
elevaciones de transaminasas y trastornos del estado de aacutenimo)
- Investigacioacuten de los inhibidores selectivos de PI3K p110α en combinacioacuten con
terapia endocrina en pacientes cuya enfermedad ha progresado antes o despueacutes del
tratamiento con un inhibidor de mTOR podriacutean ser maacutes efectivos y mejor
tolerados Estamos a la espera de resultados con Alpelisib y Taselisib
ESQUEMA
bull ENFERMEDAD LUMINAL bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida bull Se utilizaron dos escalas validadas y conocidas
bull FACT-B (Functional Assesment of Cancer Therapy-Breast)
bull EQ-5D (Euro-Quality of Life-5)
bull Se realizan cuestionarios al inicio del tratamiento el diacutea 1 del ciclo 2 y 3 y el diacutea 1 de
los demaacutes ciclos desde el ciclo 5
- No se observan diferencias
en cuanto a cambios en las
escalas durante el
tratamiento en ambos
brazos
- Mejoriacutea significativa en las
escalas del dolor fue
observada en la rama de
Palbociclib + Letrozol (p =
00183)
- No se observaron diferencias
en las escalas en pacientes
con o sin neutropenia
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE3
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE3
bull El 75 de los caacutencer de mama son RH+ por lo que en enfermedad metastaacutesica el
tratamiento hormonal es el tratamiento estaacutendar aunque se acaba desarrollando
resistencias
bull Descritos varios mecanismos de resistencia Activacioacuten Via PI3KAKTmTOR donde
la alteracioacuten maacutes frecuente de la viacutea es la mutacioacuten de PI3K (isoforma PI3K- es la maacutes
afectada)
bull BOLERO-2 inhibidor de mTor y terapia endocrina aumenta la PFS
bull Estudios preliminares Inhibicioacuten mTor estimula fosforilacioacuten de AKT lo que confiere
resistencia a estos faacutermacos Inhibidor de PI3K podriacutea atenuar esta fosforilacioacuten
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE3
bull Buparlisib es un pan-PI3K inhibidor oral que actuacutea sobre las 4 isoformas de PI3K
bull BELLE-2 Buparlisib y fulvestrant podriacutea tener beneficio cliacutenico tras IA El estudio
BELLE-2 sugiere que la evaluacioacuten de las mutaciones PIK3CA en ctDNA puede ayudar
a seleccionar pacientes que se beneficiariacutean de la adicioacuten de un inhibidor de PI3K a la
terapia endocrina
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
OOBJETIVO evaluar la eficacia y seguridad de buparlisib
y fulvestrant en pacientes con CMM previamente tratadas
con inhibidor de mTor y evaluar el papel de las
mutaciones de PI3K
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
Estudio randomizado Fase III doble ciego controlado con placebo en que el participan 200 centros de 22 paiacuteses
Entre Enero 2013 y Marzo 2016 647 screening 432 randomizados
Causa maacutes frecuente de interrupcioacuten de tratamiento fue progresioacuten efectos adversos o decisioacuten del paciente
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
El 99 de los pacientes en
ambos grupos habiacutean recibido
tratamiento con Everolimus
91 de los pacientes en el
grupo de buparlisib y 84 en
el grupo de placebo habiacutean
progresado durante
tratamiento con everolimus y
un 8 y 16 habiacutean
interrumpido el tratamiento con
everolimus por EA
La mediana de duracioacuten de
tratamiento con everolimus
habiacutea sido de 8 meses para el
grupo de buparlisib y de 86
meses para el grupo placebo
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
RESULTADOS SLP
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN ENFERMEDAD VISCERAL
31m vs 15 m HR 056 plt 00001 p= 043
El status visceral no se correlaciona con el status de PIK3CA
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN STATUS DE PIK3CA
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
EFECTOS SECUNDARIOS
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
Efectos adversos grado 3-4
fueron reportados en un
61 del grupo de
buparlisib frente a 34 del
grupo placebo
Interrupcioacuten de tratamiento
por EA fue maacutes frecuente en
el grupo de Buparlisib (36
vs 9)
Los EA maacutes frecuentes la
elevacioacuten de transaminasas
y la depresioacuten
ENFERMEDAD LUMINAL- BELLE3
bull CONCLUSIONES
- El ensayo BELLE-3 cumplioacute con su objetivo primario buparlisib + fulvestrant
prolonga PFS comparado con placebo + fulvestrant en mujeres posmenopaacuteusicas
con CM avanzado HR + HER2- que habiacutean recibido tratamiento previo de IA y
mTOR
- Los anaacutelisis exploratorios de subgrupos sugieren que el beneficio del tratamiento
con buparlisib + fulvestrant se limita a
- Pacientes con tumores PIK3CAmut evaluados en muestras de tumor
primario o en ctADN recogido pretto
- Pacientes con enfermedad visceral
- Elevada toxicidad en los pacientes que reciben buparlisib + fulvestrant (incluyendo
elevaciones de transaminasas y trastornos del estado de aacutenimo)
- Investigacioacuten de los inhibidores selectivos de PI3K p110α en combinacioacuten con
terapia endocrina en pacientes cuya enfermedad ha progresado antes o despueacutes del
tratamiento con un inhibidor de mTOR podriacutean ser maacutes efectivos y mejor
tolerados Estamos a la espera de resultados con Alpelisib y Taselisib
ESQUEMA
bull ENFERMEDAD LUMINAL bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida bull Se utilizaron dos escalas validadas y conocidas
bull FACT-B (Functional Assesment of Cancer Therapy-Breast)
bull EQ-5D (Euro-Quality of Life-5)
bull Se realizan cuestionarios al inicio del tratamiento el diacutea 1 del ciclo 2 y 3 y el diacutea 1 de
los demaacutes ciclos desde el ciclo 5
- No se observan diferencias
en cuanto a cambios en las
escalas durante el
tratamiento en ambos
brazos
- Mejoriacutea significativa en las
escalas del dolor fue
observada en la rama de
Palbociclib + Letrozol (p =
00183)
- No se observaron diferencias
en las escalas en pacientes
con o sin neutropenia
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE3
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE3
bull El 75 de los caacutencer de mama son RH+ por lo que en enfermedad metastaacutesica el
tratamiento hormonal es el tratamiento estaacutendar aunque se acaba desarrollando
resistencias
bull Descritos varios mecanismos de resistencia Activacioacuten Via PI3KAKTmTOR donde
la alteracioacuten maacutes frecuente de la viacutea es la mutacioacuten de PI3K (isoforma PI3K- es la maacutes
afectada)
bull BOLERO-2 inhibidor de mTor y terapia endocrina aumenta la PFS
bull Estudios preliminares Inhibicioacuten mTor estimula fosforilacioacuten de AKT lo que confiere
resistencia a estos faacutermacos Inhibidor de PI3K podriacutea atenuar esta fosforilacioacuten
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE3
bull Buparlisib es un pan-PI3K inhibidor oral que actuacutea sobre las 4 isoformas de PI3K
bull BELLE-2 Buparlisib y fulvestrant podriacutea tener beneficio cliacutenico tras IA El estudio
BELLE-2 sugiere que la evaluacioacuten de las mutaciones PIK3CA en ctDNA puede ayudar
a seleccionar pacientes que se beneficiariacutean de la adicioacuten de un inhibidor de PI3K a la
terapia endocrina
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
OOBJETIVO evaluar la eficacia y seguridad de buparlisib
y fulvestrant en pacientes con CMM previamente tratadas
con inhibidor de mTor y evaluar el papel de las
mutaciones de PI3K
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
Estudio randomizado Fase III doble ciego controlado con placebo en que el participan 200 centros de 22 paiacuteses
Entre Enero 2013 y Marzo 2016 647 screening 432 randomizados
Causa maacutes frecuente de interrupcioacuten de tratamiento fue progresioacuten efectos adversos o decisioacuten del paciente
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
El 99 de los pacientes en
ambos grupos habiacutean recibido
tratamiento con Everolimus
91 de los pacientes en el
grupo de buparlisib y 84 en
el grupo de placebo habiacutean
progresado durante
tratamiento con everolimus y
un 8 y 16 habiacutean
interrumpido el tratamiento con
everolimus por EA
La mediana de duracioacuten de
tratamiento con everolimus
habiacutea sido de 8 meses para el
grupo de buparlisib y de 86
meses para el grupo placebo
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
RESULTADOS SLP
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN ENFERMEDAD VISCERAL
31m vs 15 m HR 056 plt 00001 p= 043
El status visceral no se correlaciona con el status de PIK3CA
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN STATUS DE PIK3CA
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
EFECTOS SECUNDARIOS
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
Efectos adversos grado 3-4
fueron reportados en un
61 del grupo de
buparlisib frente a 34 del
grupo placebo
Interrupcioacuten de tratamiento
por EA fue maacutes frecuente en
el grupo de Buparlisib (36
vs 9)
Los EA maacutes frecuentes la
elevacioacuten de transaminasas
y la depresioacuten
ENFERMEDAD LUMINAL- BELLE3
bull CONCLUSIONES
- El ensayo BELLE-3 cumplioacute con su objetivo primario buparlisib + fulvestrant
prolonga PFS comparado con placebo + fulvestrant en mujeres posmenopaacuteusicas
con CM avanzado HR + HER2- que habiacutean recibido tratamiento previo de IA y
mTOR
- Los anaacutelisis exploratorios de subgrupos sugieren que el beneficio del tratamiento
con buparlisib + fulvestrant se limita a
- Pacientes con tumores PIK3CAmut evaluados en muestras de tumor
primario o en ctADN recogido pretto
- Pacientes con enfermedad visceral
- Elevada toxicidad en los pacientes que reciben buparlisib + fulvestrant (incluyendo
elevaciones de transaminasas y trastornos del estado de aacutenimo)
- Investigacioacuten de los inhibidores selectivos de PI3K p110α en combinacioacuten con
terapia endocrina en pacientes cuya enfermedad ha progresado antes o despueacutes del
tratamiento con un inhibidor de mTOR podriacutean ser maacutes efectivos y mejor
tolerados Estamos a la espera de resultados con Alpelisib y Taselisib
ESQUEMA
bull ENFERMEDAD LUMINAL bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida bull Se utilizaron dos escalas validadas y conocidas
bull FACT-B (Functional Assesment of Cancer Therapy-Breast)
bull EQ-5D (Euro-Quality of Life-5)
bull Se realizan cuestionarios al inicio del tratamiento el diacutea 1 del ciclo 2 y 3 y el diacutea 1 de
los demaacutes ciclos desde el ciclo 5
- No se observan diferencias
en cuanto a cambios en las
escalas durante el
tratamiento en ambos
brazos
- Mejoriacutea significativa en las
escalas del dolor fue
observada en la rama de
Palbociclib + Letrozol (p =
00183)
- No se observaron diferencias
en las escalas en pacientes
con o sin neutropenia
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE3
bull El 75 de los caacutencer de mama son RH+ por lo que en enfermedad metastaacutesica el
tratamiento hormonal es el tratamiento estaacutendar aunque se acaba desarrollando
resistencias
bull Descritos varios mecanismos de resistencia Activacioacuten Via PI3KAKTmTOR donde
la alteracioacuten maacutes frecuente de la viacutea es la mutacioacuten de PI3K (isoforma PI3K- es la maacutes
afectada)
bull BOLERO-2 inhibidor de mTor y terapia endocrina aumenta la PFS
bull Estudios preliminares Inhibicioacuten mTor estimula fosforilacioacuten de AKT lo que confiere
resistencia a estos faacutermacos Inhibidor de PI3K podriacutea atenuar esta fosforilacioacuten
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE3
bull Buparlisib es un pan-PI3K inhibidor oral que actuacutea sobre las 4 isoformas de PI3K
bull BELLE-2 Buparlisib y fulvestrant podriacutea tener beneficio cliacutenico tras IA El estudio
BELLE-2 sugiere que la evaluacioacuten de las mutaciones PIK3CA en ctDNA puede ayudar
a seleccionar pacientes que se beneficiariacutean de la adicioacuten de un inhibidor de PI3K a la
terapia endocrina
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
OOBJETIVO evaluar la eficacia y seguridad de buparlisib
y fulvestrant en pacientes con CMM previamente tratadas
con inhibidor de mTor y evaluar el papel de las
mutaciones de PI3K
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
Estudio randomizado Fase III doble ciego controlado con placebo en que el participan 200 centros de 22 paiacuteses
Entre Enero 2013 y Marzo 2016 647 screening 432 randomizados
Causa maacutes frecuente de interrupcioacuten de tratamiento fue progresioacuten efectos adversos o decisioacuten del paciente
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
El 99 de los pacientes en
ambos grupos habiacutean recibido
tratamiento con Everolimus
91 de los pacientes en el
grupo de buparlisib y 84 en
el grupo de placebo habiacutean
progresado durante
tratamiento con everolimus y
un 8 y 16 habiacutean
interrumpido el tratamiento con
everolimus por EA
La mediana de duracioacuten de
tratamiento con everolimus
habiacutea sido de 8 meses para el
grupo de buparlisib y de 86
meses para el grupo placebo
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
RESULTADOS SLP
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN ENFERMEDAD VISCERAL
31m vs 15 m HR 056 plt 00001 p= 043
El status visceral no se correlaciona con el status de PIK3CA
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN STATUS DE PIK3CA
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
EFECTOS SECUNDARIOS
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
Efectos adversos grado 3-4
fueron reportados en un
61 del grupo de
buparlisib frente a 34 del
grupo placebo
Interrupcioacuten de tratamiento
por EA fue maacutes frecuente en
el grupo de Buparlisib (36
vs 9)
Los EA maacutes frecuentes la
elevacioacuten de transaminasas
y la depresioacuten
ENFERMEDAD LUMINAL- BELLE3
bull CONCLUSIONES
- El ensayo BELLE-3 cumplioacute con su objetivo primario buparlisib + fulvestrant
prolonga PFS comparado con placebo + fulvestrant en mujeres posmenopaacuteusicas
con CM avanzado HR + HER2- que habiacutean recibido tratamiento previo de IA y
mTOR
- Los anaacutelisis exploratorios de subgrupos sugieren que el beneficio del tratamiento
con buparlisib + fulvestrant se limita a
- Pacientes con tumores PIK3CAmut evaluados en muestras de tumor
primario o en ctADN recogido pretto
- Pacientes con enfermedad visceral
- Elevada toxicidad en los pacientes que reciben buparlisib + fulvestrant (incluyendo
elevaciones de transaminasas y trastornos del estado de aacutenimo)
- Investigacioacuten de los inhibidores selectivos de PI3K p110α en combinacioacuten con
terapia endocrina en pacientes cuya enfermedad ha progresado antes o despueacutes del
tratamiento con un inhibidor de mTOR podriacutean ser maacutes efectivos y mejor
tolerados Estamos a la espera de resultados con Alpelisib y Taselisib
ESQUEMA
bull ENFERMEDAD LUMINAL bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida bull Se utilizaron dos escalas validadas y conocidas
bull FACT-B (Functional Assesment of Cancer Therapy-Breast)
bull EQ-5D (Euro-Quality of Life-5)
bull Se realizan cuestionarios al inicio del tratamiento el diacutea 1 del ciclo 2 y 3 y el diacutea 1 de
los demaacutes ciclos desde el ciclo 5
- No se observan diferencias
en cuanto a cambios en las
escalas durante el
tratamiento en ambos
brazos
- Mejoriacutea significativa en las
escalas del dolor fue
observada en la rama de
Palbociclib + Letrozol (p =
00183)
- No se observaron diferencias
en las escalas en pacientes
con o sin neutropenia
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE3
bull Buparlisib es un pan-PI3K inhibidor oral que actuacutea sobre las 4 isoformas de PI3K
bull BELLE-2 Buparlisib y fulvestrant podriacutea tener beneficio cliacutenico tras IA El estudio
BELLE-2 sugiere que la evaluacioacuten de las mutaciones PIK3CA en ctDNA puede ayudar
a seleccionar pacientes que se beneficiariacutean de la adicioacuten de un inhibidor de PI3K a la
terapia endocrina
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
OOBJETIVO evaluar la eficacia y seguridad de buparlisib
y fulvestrant en pacientes con CMM previamente tratadas
con inhibidor de mTor y evaluar el papel de las
mutaciones de PI3K
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
Estudio randomizado Fase III doble ciego controlado con placebo en que el participan 200 centros de 22 paiacuteses
Entre Enero 2013 y Marzo 2016 647 screening 432 randomizados
Causa maacutes frecuente de interrupcioacuten de tratamiento fue progresioacuten efectos adversos o decisioacuten del paciente
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
El 99 de los pacientes en
ambos grupos habiacutean recibido
tratamiento con Everolimus
91 de los pacientes en el
grupo de buparlisib y 84 en
el grupo de placebo habiacutean
progresado durante
tratamiento con everolimus y
un 8 y 16 habiacutean
interrumpido el tratamiento con
everolimus por EA
La mediana de duracioacuten de
tratamiento con everolimus
habiacutea sido de 8 meses para el
grupo de buparlisib y de 86
meses para el grupo placebo
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
RESULTADOS SLP
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN ENFERMEDAD VISCERAL
31m vs 15 m HR 056 plt 00001 p= 043
El status visceral no se correlaciona con el status de PIK3CA
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN STATUS DE PIK3CA
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
EFECTOS SECUNDARIOS
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
Efectos adversos grado 3-4
fueron reportados en un
61 del grupo de
buparlisib frente a 34 del
grupo placebo
Interrupcioacuten de tratamiento
por EA fue maacutes frecuente en
el grupo de Buparlisib (36
vs 9)
Los EA maacutes frecuentes la
elevacioacuten de transaminasas
y la depresioacuten
ENFERMEDAD LUMINAL- BELLE3
bull CONCLUSIONES
- El ensayo BELLE-3 cumplioacute con su objetivo primario buparlisib + fulvestrant
prolonga PFS comparado con placebo + fulvestrant en mujeres posmenopaacuteusicas
con CM avanzado HR + HER2- que habiacutean recibido tratamiento previo de IA y
mTOR
- Los anaacutelisis exploratorios de subgrupos sugieren que el beneficio del tratamiento
con buparlisib + fulvestrant se limita a
- Pacientes con tumores PIK3CAmut evaluados en muestras de tumor
primario o en ctADN recogido pretto
- Pacientes con enfermedad visceral
- Elevada toxicidad en los pacientes que reciben buparlisib + fulvestrant (incluyendo
elevaciones de transaminasas y trastornos del estado de aacutenimo)
- Investigacioacuten de los inhibidores selectivos de PI3K p110α en combinacioacuten con
terapia endocrina en pacientes cuya enfermedad ha progresado antes o despueacutes del
tratamiento con un inhibidor de mTOR podriacutean ser maacutes efectivos y mejor
tolerados Estamos a la espera de resultados con Alpelisib y Taselisib
ESQUEMA
bull ENFERMEDAD LUMINAL bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida bull Se utilizaron dos escalas validadas y conocidas
bull FACT-B (Functional Assesment of Cancer Therapy-Breast)
bull EQ-5D (Euro-Quality of Life-5)
bull Se realizan cuestionarios al inicio del tratamiento el diacutea 1 del ciclo 2 y 3 y el diacutea 1 de
los demaacutes ciclos desde el ciclo 5
- No se observan diferencias
en cuanto a cambios en las
escalas durante el
tratamiento en ambos
brazos
- Mejoriacutea significativa en las
escalas del dolor fue
observada en la rama de
Palbociclib + Letrozol (p =
00183)
- No se observaron diferencias
en las escalas en pacientes
con o sin neutropenia
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
Estudio randomizado Fase III doble ciego controlado con placebo en que el participan 200 centros de 22 paiacuteses
Entre Enero 2013 y Marzo 2016 647 screening 432 randomizados
Causa maacutes frecuente de interrupcioacuten de tratamiento fue progresioacuten efectos adversos o decisioacuten del paciente
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
El 99 de los pacientes en
ambos grupos habiacutean recibido
tratamiento con Everolimus
91 de los pacientes en el
grupo de buparlisib y 84 en
el grupo de placebo habiacutean
progresado durante
tratamiento con everolimus y
un 8 y 16 habiacutean
interrumpido el tratamiento con
everolimus por EA
La mediana de duracioacuten de
tratamiento con everolimus
habiacutea sido de 8 meses para el
grupo de buparlisib y de 86
meses para el grupo placebo
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
RESULTADOS SLP
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN ENFERMEDAD VISCERAL
31m vs 15 m HR 056 plt 00001 p= 043
El status visceral no se correlaciona con el status de PIK3CA
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN STATUS DE PIK3CA
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
EFECTOS SECUNDARIOS
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
Efectos adversos grado 3-4
fueron reportados en un
61 del grupo de
buparlisib frente a 34 del
grupo placebo
Interrupcioacuten de tratamiento
por EA fue maacutes frecuente en
el grupo de Buparlisib (36
vs 9)
Los EA maacutes frecuentes la
elevacioacuten de transaminasas
y la depresioacuten
ENFERMEDAD LUMINAL- BELLE3
bull CONCLUSIONES
- El ensayo BELLE-3 cumplioacute con su objetivo primario buparlisib + fulvestrant
prolonga PFS comparado con placebo + fulvestrant en mujeres posmenopaacuteusicas
con CM avanzado HR + HER2- que habiacutean recibido tratamiento previo de IA y
mTOR
- Los anaacutelisis exploratorios de subgrupos sugieren que el beneficio del tratamiento
con buparlisib + fulvestrant se limita a
- Pacientes con tumores PIK3CAmut evaluados en muestras de tumor
primario o en ctADN recogido pretto
- Pacientes con enfermedad visceral
- Elevada toxicidad en los pacientes que reciben buparlisib + fulvestrant (incluyendo
elevaciones de transaminasas y trastornos del estado de aacutenimo)
- Investigacioacuten de los inhibidores selectivos de PI3K p110α en combinacioacuten con
terapia endocrina en pacientes cuya enfermedad ha progresado antes o despueacutes del
tratamiento con un inhibidor de mTOR podriacutean ser maacutes efectivos y mejor
tolerados Estamos a la espera de resultados con Alpelisib y Taselisib
ESQUEMA
bull ENFERMEDAD LUMINAL bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida bull Se utilizaron dos escalas validadas y conocidas
bull FACT-B (Functional Assesment of Cancer Therapy-Breast)
bull EQ-5D (Euro-Quality of Life-5)
bull Se realizan cuestionarios al inicio del tratamiento el diacutea 1 del ciclo 2 y 3 y el diacutea 1 de
los demaacutes ciclos desde el ciclo 5
- No se observan diferencias
en cuanto a cambios en las
escalas durante el
tratamiento en ambos
brazos
- Mejoriacutea significativa en las
escalas del dolor fue
observada en la rama de
Palbociclib + Letrozol (p =
00183)
- No se observaron diferencias
en las escalas en pacientes
con o sin neutropenia
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
El 99 de los pacientes en
ambos grupos habiacutean recibido
tratamiento con Everolimus
91 de los pacientes en el
grupo de buparlisib y 84 en
el grupo de placebo habiacutean
progresado durante
tratamiento con everolimus y
un 8 y 16 habiacutean
interrumpido el tratamiento con
everolimus por EA
La mediana de duracioacuten de
tratamiento con everolimus
habiacutea sido de 8 meses para el
grupo de buparlisib y de 86
meses para el grupo placebo
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
RESULTADOS SLP
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN ENFERMEDAD VISCERAL
31m vs 15 m HR 056 plt 00001 p= 043
El status visceral no se correlaciona con el status de PIK3CA
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN STATUS DE PIK3CA
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
EFECTOS SECUNDARIOS
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
Efectos adversos grado 3-4
fueron reportados en un
61 del grupo de
buparlisib frente a 34 del
grupo placebo
Interrupcioacuten de tratamiento
por EA fue maacutes frecuente en
el grupo de Buparlisib (36
vs 9)
Los EA maacutes frecuentes la
elevacioacuten de transaminasas
y la depresioacuten
ENFERMEDAD LUMINAL- BELLE3
bull CONCLUSIONES
- El ensayo BELLE-3 cumplioacute con su objetivo primario buparlisib + fulvestrant
prolonga PFS comparado con placebo + fulvestrant en mujeres posmenopaacuteusicas
con CM avanzado HR + HER2- que habiacutean recibido tratamiento previo de IA y
mTOR
- Los anaacutelisis exploratorios de subgrupos sugieren que el beneficio del tratamiento
con buparlisib + fulvestrant se limita a
- Pacientes con tumores PIK3CAmut evaluados en muestras de tumor
primario o en ctADN recogido pretto
- Pacientes con enfermedad visceral
- Elevada toxicidad en los pacientes que reciben buparlisib + fulvestrant (incluyendo
elevaciones de transaminasas y trastornos del estado de aacutenimo)
- Investigacioacuten de los inhibidores selectivos de PI3K p110α en combinacioacuten con
terapia endocrina en pacientes cuya enfermedad ha progresado antes o despueacutes del
tratamiento con un inhibidor de mTOR podriacutean ser maacutes efectivos y mejor
tolerados Estamos a la espera de resultados con Alpelisib y Taselisib
ESQUEMA
bull ENFERMEDAD LUMINAL bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida bull Se utilizaron dos escalas validadas y conocidas
bull FACT-B (Functional Assesment of Cancer Therapy-Breast)
bull EQ-5D (Euro-Quality of Life-5)
bull Se realizan cuestionarios al inicio del tratamiento el diacutea 1 del ciclo 2 y 3 y el diacutea 1 de
los demaacutes ciclos desde el ciclo 5
- No se observan diferencias
en cuanto a cambios en las
escalas durante el
tratamiento en ambos
brazos
- Mejoriacutea significativa en las
escalas del dolor fue
observada en la rama de
Palbociclib + Letrozol (p =
00183)
- No se observaron diferencias
en las escalas en pacientes
con o sin neutropenia
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
RESULTADOS SLP
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN ENFERMEDAD VISCERAL
31m vs 15 m HR 056 plt 00001 p= 043
El status visceral no se correlaciona con el status de PIK3CA
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN STATUS DE PIK3CA
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
EFECTOS SECUNDARIOS
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
Efectos adversos grado 3-4
fueron reportados en un
61 del grupo de
buparlisib frente a 34 del
grupo placebo
Interrupcioacuten de tratamiento
por EA fue maacutes frecuente en
el grupo de Buparlisib (36
vs 9)
Los EA maacutes frecuentes la
elevacioacuten de transaminasas
y la depresioacuten
ENFERMEDAD LUMINAL- BELLE3
bull CONCLUSIONES
- El ensayo BELLE-3 cumplioacute con su objetivo primario buparlisib + fulvestrant
prolonga PFS comparado con placebo + fulvestrant en mujeres posmenopaacuteusicas
con CM avanzado HR + HER2- que habiacutean recibido tratamiento previo de IA y
mTOR
- Los anaacutelisis exploratorios de subgrupos sugieren que el beneficio del tratamiento
con buparlisib + fulvestrant se limita a
- Pacientes con tumores PIK3CAmut evaluados en muestras de tumor
primario o en ctADN recogido pretto
- Pacientes con enfermedad visceral
- Elevada toxicidad en los pacientes que reciben buparlisib + fulvestrant (incluyendo
elevaciones de transaminasas y trastornos del estado de aacutenimo)
- Investigacioacuten de los inhibidores selectivos de PI3K p110α en combinacioacuten con
terapia endocrina en pacientes cuya enfermedad ha progresado antes o despueacutes del
tratamiento con un inhibidor de mTOR podriacutean ser maacutes efectivos y mejor
tolerados Estamos a la espera de resultados con Alpelisib y Taselisib
ESQUEMA
bull ENFERMEDAD LUMINAL bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida bull Se utilizaron dos escalas validadas y conocidas
bull FACT-B (Functional Assesment of Cancer Therapy-Breast)
bull EQ-5D (Euro-Quality of Life-5)
bull Se realizan cuestionarios al inicio del tratamiento el diacutea 1 del ciclo 2 y 3 y el diacutea 1 de
los demaacutes ciclos desde el ciclo 5
- No se observan diferencias
en cuanto a cambios en las
escalas durante el
tratamiento en ambos
brazos
- Mejoriacutea significativa en las
escalas del dolor fue
observada en la rama de
Palbociclib + Letrozol (p =
00183)
- No se observaron diferencias
en las escalas en pacientes
con o sin neutropenia
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN ENFERMEDAD VISCERAL
31m vs 15 m HR 056 plt 00001 p= 043
El status visceral no se correlaciona con el status de PIK3CA
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN STATUS DE PIK3CA
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
EFECTOS SECUNDARIOS
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
Efectos adversos grado 3-4
fueron reportados en un
61 del grupo de
buparlisib frente a 34 del
grupo placebo
Interrupcioacuten de tratamiento
por EA fue maacutes frecuente en
el grupo de Buparlisib (36
vs 9)
Los EA maacutes frecuentes la
elevacioacuten de transaminasas
y la depresioacuten
ENFERMEDAD LUMINAL- BELLE3
bull CONCLUSIONES
- El ensayo BELLE-3 cumplioacute con su objetivo primario buparlisib + fulvestrant
prolonga PFS comparado con placebo + fulvestrant en mujeres posmenopaacuteusicas
con CM avanzado HR + HER2- que habiacutean recibido tratamiento previo de IA y
mTOR
- Los anaacutelisis exploratorios de subgrupos sugieren que el beneficio del tratamiento
con buparlisib + fulvestrant se limita a
- Pacientes con tumores PIK3CAmut evaluados en muestras de tumor
primario o en ctADN recogido pretto
- Pacientes con enfermedad visceral
- Elevada toxicidad en los pacientes que reciben buparlisib + fulvestrant (incluyendo
elevaciones de transaminasas y trastornos del estado de aacutenimo)
- Investigacioacuten de los inhibidores selectivos de PI3K p110α en combinacioacuten con
terapia endocrina en pacientes cuya enfermedad ha progresado antes o despueacutes del
tratamiento con un inhibidor de mTOR podriacutean ser maacutes efectivos y mejor
tolerados Estamos a la espera de resultados con Alpelisib y Taselisib
ESQUEMA
bull ENFERMEDAD LUMINAL bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida bull Se utilizaron dos escalas validadas y conocidas
bull FACT-B (Functional Assesment of Cancer Therapy-Breast)
bull EQ-5D (Euro-Quality of Life-5)
bull Se realizan cuestionarios al inicio del tratamiento el diacutea 1 del ciclo 2 y 3 y el diacutea 1 de
los demaacutes ciclos desde el ciclo 5
- No se observan diferencias
en cuanto a cambios en las
escalas durante el
tratamiento en ambos
brazos
- Mejoriacutea significativa en las
escalas del dolor fue
observada en la rama de
Palbociclib + Letrozol (p =
00183)
- No se observaron diferencias
en las escalas en pacientes
con o sin neutropenia
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
SLP SEGUacuteN STATUS DE PIK3CA
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
EFECTOS SECUNDARIOS
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
Efectos adversos grado 3-4
fueron reportados en un
61 del grupo de
buparlisib frente a 34 del
grupo placebo
Interrupcioacuten de tratamiento
por EA fue maacutes frecuente en
el grupo de Buparlisib (36
vs 9)
Los EA maacutes frecuentes la
elevacioacuten de transaminasas
y la depresioacuten
ENFERMEDAD LUMINAL- BELLE3
bull CONCLUSIONES
- El ensayo BELLE-3 cumplioacute con su objetivo primario buparlisib + fulvestrant
prolonga PFS comparado con placebo + fulvestrant en mujeres posmenopaacuteusicas
con CM avanzado HR + HER2- que habiacutean recibido tratamiento previo de IA y
mTOR
- Los anaacutelisis exploratorios de subgrupos sugieren que el beneficio del tratamiento
con buparlisib + fulvestrant se limita a
- Pacientes con tumores PIK3CAmut evaluados en muestras de tumor
primario o en ctADN recogido pretto
- Pacientes con enfermedad visceral
- Elevada toxicidad en los pacientes que reciben buparlisib + fulvestrant (incluyendo
elevaciones de transaminasas y trastornos del estado de aacutenimo)
- Investigacioacuten de los inhibidores selectivos de PI3K p110α en combinacioacuten con
terapia endocrina en pacientes cuya enfermedad ha progresado antes o despueacutes del
tratamiento con un inhibidor de mTOR podriacutean ser maacutes efectivos y mejor
tolerados Estamos a la espera de resultados con Alpelisib y Taselisib
ESQUEMA
bull ENFERMEDAD LUMINAL bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida bull Se utilizaron dos escalas validadas y conocidas
bull FACT-B (Functional Assesment of Cancer Therapy-Breast)
bull EQ-5D (Euro-Quality of Life-5)
bull Se realizan cuestionarios al inicio del tratamiento el diacutea 1 del ciclo 2 y 3 y el diacutea 1 de
los demaacutes ciclos desde el ciclo 5
- No se observan diferencias
en cuanto a cambios en las
escalas durante el
tratamiento en ambos
brazos
- Mejoriacutea significativa en las
escalas del dolor fue
observada en la rama de
Palbociclib + Letrozol (p =
00183)
- No se observaron diferencias
en las escalas en pacientes
con o sin neutropenia
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL BELLE-3
EFECTOS SECUNDARIOS
Di Leo Lancet Oncol 2018 19 87ndash100
Efectos adversos grado 3-4
fueron reportados en un
61 del grupo de
buparlisib frente a 34 del
grupo placebo
Interrupcioacuten de tratamiento
por EA fue maacutes frecuente en
el grupo de Buparlisib (36
vs 9)
Los EA maacutes frecuentes la
elevacioacuten de transaminasas
y la depresioacuten
ENFERMEDAD LUMINAL- BELLE3
bull CONCLUSIONES
- El ensayo BELLE-3 cumplioacute con su objetivo primario buparlisib + fulvestrant
prolonga PFS comparado con placebo + fulvestrant en mujeres posmenopaacuteusicas
con CM avanzado HR + HER2- que habiacutean recibido tratamiento previo de IA y
mTOR
- Los anaacutelisis exploratorios de subgrupos sugieren que el beneficio del tratamiento
con buparlisib + fulvestrant se limita a
- Pacientes con tumores PIK3CAmut evaluados en muestras de tumor
primario o en ctADN recogido pretto
- Pacientes con enfermedad visceral
- Elevada toxicidad en los pacientes que reciben buparlisib + fulvestrant (incluyendo
elevaciones de transaminasas y trastornos del estado de aacutenimo)
- Investigacioacuten de los inhibidores selectivos de PI3K p110α en combinacioacuten con
terapia endocrina en pacientes cuya enfermedad ha progresado antes o despueacutes del
tratamiento con un inhibidor de mTOR podriacutean ser maacutes efectivos y mejor
tolerados Estamos a la espera de resultados con Alpelisib y Taselisib
ESQUEMA
bull ENFERMEDAD LUMINAL bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida bull Se utilizaron dos escalas validadas y conocidas
bull FACT-B (Functional Assesment of Cancer Therapy-Breast)
bull EQ-5D (Euro-Quality of Life-5)
bull Se realizan cuestionarios al inicio del tratamiento el diacutea 1 del ciclo 2 y 3 y el diacutea 1 de
los demaacutes ciclos desde el ciclo 5
- No se observan diferencias
en cuanto a cambios en las
escalas durante el
tratamiento en ambos
brazos
- Mejoriacutea significativa en las
escalas del dolor fue
observada en la rama de
Palbociclib + Letrozol (p =
00183)
- No se observaron diferencias
en las escalas en pacientes
con o sin neutropenia
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- BELLE3
bull CONCLUSIONES
- El ensayo BELLE-3 cumplioacute con su objetivo primario buparlisib + fulvestrant
prolonga PFS comparado con placebo + fulvestrant en mujeres posmenopaacuteusicas
con CM avanzado HR + HER2- que habiacutean recibido tratamiento previo de IA y
mTOR
- Los anaacutelisis exploratorios de subgrupos sugieren que el beneficio del tratamiento
con buparlisib + fulvestrant se limita a
- Pacientes con tumores PIK3CAmut evaluados en muestras de tumor
primario o en ctADN recogido pretto
- Pacientes con enfermedad visceral
- Elevada toxicidad en los pacientes que reciben buparlisib + fulvestrant (incluyendo
elevaciones de transaminasas y trastornos del estado de aacutenimo)
- Investigacioacuten de los inhibidores selectivos de PI3K p110α en combinacioacuten con
terapia endocrina en pacientes cuya enfermedad ha progresado antes o despueacutes del
tratamiento con un inhibidor de mTOR podriacutean ser maacutes efectivos y mejor
tolerados Estamos a la espera de resultados con Alpelisib y Taselisib
ESQUEMA
bull ENFERMEDAD LUMINAL bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida bull Se utilizaron dos escalas validadas y conocidas
bull FACT-B (Functional Assesment of Cancer Therapy-Breast)
bull EQ-5D (Euro-Quality of Life-5)
bull Se realizan cuestionarios al inicio del tratamiento el diacutea 1 del ciclo 2 y 3 y el diacutea 1 de
los demaacutes ciclos desde el ciclo 5
- No se observan diferencias
en cuanto a cambios en las
escalas durante el
tratamiento en ambos
brazos
- Mejoriacutea significativa en las
escalas del dolor fue
observada en la rama de
Palbociclib + Letrozol (p =
00183)
- No se observaron diferencias
en las escalas en pacientes
con o sin neutropenia
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ESQUEMA
bull ENFERMEDAD LUMINAL bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida bull Se utilizaron dos escalas validadas y conocidas
bull FACT-B (Functional Assesment of Cancer Therapy-Breast)
bull EQ-5D (Euro-Quality of Life-5)
bull Se realizan cuestionarios al inicio del tratamiento el diacutea 1 del ciclo 2 y 3 y el diacutea 1 de
los demaacutes ciclos desde el ciclo 5
- No se observan diferencias
en cuanto a cambios en las
escalas durante el
tratamiento en ambos
brazos
- Mejoriacutea significativa en las
escalas del dolor fue
observada en la rama de
Palbociclib + Letrozol (p =
00183)
- No se observaron diferencias
en las escalas en pacientes
con o sin neutropenia
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida bull Se utilizaron dos escalas validadas y conocidas
bull FACT-B (Functional Assesment of Cancer Therapy-Breast)
bull EQ-5D (Euro-Quality of Life-5)
bull Se realizan cuestionarios al inicio del tratamiento el diacutea 1 del ciclo 2 y 3 y el diacutea 1 de
los demaacutes ciclos desde el ciclo 5
- No se observan diferencias
en cuanto a cambios en las
escalas durante el
tratamiento en ambos
brazos
- Mejoriacutea significativa en las
escalas del dolor fue
observada en la rama de
Palbociclib + Letrozol (p =
00183)
- No se observaron diferencias
en las escalas en pacientes
con o sin neutropenia
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida bull Se utilizaron dos escalas validadas y conocidas
bull FACT-B (Functional Assesment of Cancer Therapy-Breast)
bull EQ-5D (Euro-Quality of Life-5)
bull Se realizan cuestionarios al inicio del tratamiento el diacutea 1 del ciclo 2 y 3 y el diacutea 1 de
los demaacutes ciclos desde el ciclo 5
- No se observan diferencias
en cuanto a cambios en las
escalas durante el
tratamiento en ambos
brazos
- Mejoriacutea significativa en las
escalas del dolor fue
observada en la rama de
Palbociclib + Letrozol (p =
00183)
- No se observaron diferencias
en las escalas en pacientes
con o sin neutropenia
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2 - Impacto Calidad de Vida
Incremento significativo del retraso en el
deterioro de la calidad de vida en los
pacientes sin progresioacuten de la
enfermedad y en pacientes con
respuesta objetiva versus no
respondedores
RS Hugo Annals of Oncology 0 1ndash7 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
OBJETIVO realizar un anaacutelisis especiacutefico del PALOMA-3 y PALOMA-2 para
comparar la eficacia y seguridad de Palbociclib+ terapia hormonal en pacientes
con o sin metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de metaacutestasis viscerales en PALOMA-3 (pacientes
resistentes a terapia endocrina previa) Se inicioacute primero el anaacutelisis de este
estudio y posteriormente se utilizoacute el mismo anaacutelisis para el PALOMA-2
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Mayor prevalencia de
metaacutestasis viscerales en
PALOMA 3 que en
PALOMA 2 (583 versus
486)
Lugar maacutes frecuente de
afectacioacuten visceral en
PALOMA-3 fue el hiacutegado
(62 vs 769)y pulmoacuten
(50 vs 41 )
De los pacientes sin
afectacioacuten visceral un 57
en PALOMA 3 y un 44 en
PALOMA 2 teniacutean
afectacioacuten oacutesea soacutelo
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
Maacutes de un 70 de las
pacientes con o sin metaacutestasis
viscerales habiacutean recibido
quimioterapia previamente al
diagnoacutestico del tumor primario y
de ellas maacutes de un 30 con
afectacioacuten visceral y maacutes de
un 30 sin afectacioacuten visceral
habiacutean recibido para
enfermedad metastaacutesica
(PALOMA3)
En el PALOMA2 la mitad de las
pacientes habiacutean recibido
quimioterapia previamente
(adyuvante o neoadyuvante)
La mayoriacutea de las pacientes en
ambos estudios teniacutean
transaminasas normales al inicio
del tratamiento Menos de un
2 teniacutean ALTAST por
encima de 3 veces el liacutemite
alto de la normalidad
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales PALOMA-3 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(92m vs 34 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(75 vs 24 m)
No metaacutestasis
viscerales
(166 vs 73 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(143 vs 92m)
PALOMA-2 (PFS)
Metaacutestasis
viscerales
(193 vs 129 m)
Si Mtx hepaacuteticas
(137 vs 84m)
No metaacutestasis
viscerales
(NR vs 166 m)
Metaacutestasis
oacuteseas
(NR vs 112m)
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
ORR Y TTR
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3 Metaacutestasis viscerales
CALIDAD DE VIDA
En PALOMA 3 mejoriacutea estadiacutesticamente significativa en tiempo a deterioro de
calidad de vida para la rama de palbociclib en pacientes con metaacutestasis
viscerales (167 vs 117 mm HR de 054 y plt 0001) No diferencias
estadiacutesticamente significativas en resultados de calidad de vida entre ambos
brazos en PALOMA2
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL
PALOMA 2PALOMA 3
bull CONCLUSIONES
bull El caacutencer de mama metastaacutesico luminal es una enfermedad incurable con una larga
historia natural con muacuteltiples liacuteneas de tratamiento Al introducir nuevos faacutermacos se
busca aumentar la supervivencia pero sin deteriorar la calidad de vida
Objetivo cumplido con Palbociclib
bull La neutropenia no tiene impacto negativo sobre la calidad de vida
bull Palbociclib + Terapia hormonal prolonga la SLP en pacientes con metaacutestasis
viscerales aumenta ORR y retrasa el deterioro en la calidad de vida en
pacientes previamente tratadas para enfermedad metastaacutesica
NC Turner Annals of Oncology 0 1ndash12 2018
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
OBJETIVO evaluar la duracioacuten de la respuesta
reduccioacuten de tamantildeo tumoral y del dolor calidad de
vida e intervalo libre de tratamiento
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR RESPONSE
Menor tiempo a la respuesta en el
brazo de ribociclib y letrozol
A los 6 meses de 372 vs 232
lograron respuesta temprana
Disminucioacuten de tamantildeo tumoral en
las primeras 8 semanas en 76 de
los pacientes de ribociclib+letrozol
versus un 68 en la rama de
letrozol+placebo
Janni W Breast Cancer Res Treat 2018 Feb 5
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
DURATION OF RESPONSE
Mediana de duracioacuten de
la respuesta de 267
meses para la rama de
ribociclib y letrozol
versus 187 meses para
la rama de ribociclib y
placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
TUMOR SHRINKAGE
Mayor reduccioacuten del volumen del tamantildeo tumoral en el grupo de ribociclib y letrozol
que en el grupo de placebo
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
PAIN REDUCTION TREATMENT FREE INTERVAL
Se mantiene la puntuacioacuten en las escalas
de calidad de vida durante todo el
tratamiento con mayor reduccioacuten en la
puntuacioacuten del dolor a las 8 semanas
para la rama de ribociclib y letrozol
El beneficio en supervivencia se objetivoacute en
todos los subgrupos independientemente del
intervalo libre de tratamiento desde la
adyuvancianeoadyuvancia
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- MONALEESA 2
CONCLUSIONES
Raacutepida y duradera respuesta tumoral con reduccioacuten del dolor a las 8 semanas de
tratamiento en mujeres con caacutencer de mama avanzado con receptores hormonales
positivos y HER2 negativo que no habiacutean recibido tratamiento previamente
El beneficio en SLP independientemente del intervalo libre de tratamiento y la mejora en
los siacutentomas de dolor con ribociclib maacutes letrozol apoya el beneficio cliacutenico de
ribociclib Estos anaacutelisis adicionales de MONALEESA-2 demuestra que ribociclib maacutes
letrozol proporciona una valiosa opcioacuten de tratamiento de primera liacutenea para mujeres
posmenopaacuteusica con CMM RH+ HER2-
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2PALOMA-3
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL bull En mujeres posmenopaacuteusicas es superior el tratamiento con inhibidores de aromatasa
durante cinco antildeos que el tratamiento con tamoxifeno pero a pesar del tratamiento
hormonal hasta un 50 de recurrencias ocurren tras los 5 antildeos de terapia endocrina
bull Estudios randomizados han demostrado la superioridad de 10 antildeos de tamoxifeno
sobre 5 antildeos aunque no se ha observado beneficio en OS (ATLAS)
bull Hasta el momento actual la evidencia obtenida de extender la terapia endocrina con
IA proviene de ensayos que incluyen pacientes que han recibido tamoxifeno durante
los 5 primeros antildeos (MA17) La evidencia de extender la terapia con IA es limitada
tras 5 antildeos de un regimen que incluya IA
OBJETIVO es determinar la duracioacuten oacuteptima del tratamiento hormonal en particular tras
terapia basada en inhibidores de aromatasa
Blok EJJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1110(1)
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL DISENtildeO ESTUDIO IDEAL Fase III abierto multiceacutentrico 73 hospitals in
Netherlands Between April 2007 and November 2011 Median follow up 66 years
Inclusion Criteria
- Posmenopausal women
- Early-stage hormone
receptor-positive
- No evidence of recurrence
- ECOG 0-1
- Completed hormonal
treatment no longer that two
years before randomization
n=1824
11
bull Primary end point
- Disease free survival (recurrence new
primary breast tumor or death)
bull Secondary end point
bull Overall survival
bull Distant metastasis free interval
bull New primary breast malignancies
bull Safety
n=909
n=915
Se estratificoacute por tratamiento endocrino previo afectacioacuten ganglionar
y tratamiento de quimioterapia
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
RESULTADOS
DFS
No diferencias en DFS (HR 098 p=049)
No hubo beneficio en extender la terapia
endocrina en ninguno de los subgrupos
DFS OS Distant recurrence
second primary breast malignancy
No diferencias en cuanto a OS ni recurrencia a distancia pero
si disminuye de forma estadisticamente significativa el
riesgo de segundos tumores (HR 039 y p=001)para los 5
antildeos
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
SAFETY
Mayoriacutea de efectos secundarios fueron grado 1-2 (90) y no diferencia entre los eventos grado 3-4 entre
ambos grupos Un 173 de pacientes en la rama de 25 antildeos suspendieron tratamiento por EA vs un
235 en la rama de 5 antildeos Los efectos secundarios maacutes frecuentes reportados fueron las artralgias
sofocos y osteoporosis y maacutes frecuente grado 3-4 fueron las artralgias
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- ESTUDIO IDEAL
CONCLUSIONES
bull Tras recibir cualquier tipo de tratamiento adyuvante no se han encontrado diferencias
estadiacutesticamente significativas en ambos grupos en cuanto a supervivencia
bull Se observoacute un diferencia estadiacutesticamente significativa en cuanto a prevencioacuten de segundas
neoplasias en pacientes tratadas durante cinco antildeos concuerda con los resultados del estudio
MA17R
bull A diacutea de hoy no hay evidencia suficiente para prolongar el tratamiento hormonal de manera
general a todas las pacientes posmenopaacuteusicas tras haber recibido IA en los primeros cinco
antildeos Datos de beneficio en pacientes de alto riesgo seguacuten tamantildeo tumoral afectacioacuten ganglionar y
estado de receptor hormonal (DATA B42)
bull Hacen falta maacutes estudios adicionales para valorar el beneficio de prolongar el tratamiento hormonal
con inhibidores de aromatasa
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
Hipoacutetesis Evidencia en modelos animales sugiere que la resistencia a letrozol puede
ser reversible al discontinuar tratamiento prolongando la sensibilidad a terapia
endocrina Basado en la capacidad del estradiol de producir muerte celular programada
OBJETIVO estudiar si extender la terapia hormonal de forma intermitente podriacutea
aumentar la supervivencia en comparacioacuten con la terapia continua en pacientes con
caacutencer de mama
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE bull Estudio multiceacutentrico fase III abierto randomizado en 240 centros afiliados al
Breast International Group en 22 paises
INCLUSION CRITERIAL
- Women of any age Postmenopausal
status
- Previously operable breast cancer
lymph node positive with no known
clinical redisual locoregional disease
- Any ECOG
- Completed 4-6 years of previous
adjuvant endocrine therapy
- Were allowed treatment of bone loss
witb biphosphonates
- Adequate hepatic function
EXCLUSION CRITERIAL
- Non malignant systemic diseases
- Psychiatric disorders
11
Continuos Letrozole (n=2426)
Letrozol 25 mgrday orally five years
Intermittent Letrozole (n=2425)
Letrozole 25 mgrday orally during the
first 9 months of years 1-4 followed by
a 3-month break in each of these years
and then 25 mgrday during all 12
months of year 5
60 months
Primary endpoint
- Disease free survival
Secundary endpoint - Breast Cancer free interval
- Distant recurrence free-interval
- Overall Survival
- Sites of first disease-free survival
event
- Second malignancies
- Deaths without prior cancer event
- Assessment of adverse events
n= 4851
Colleoni M Lancet Oncol 2018 Jan19(1)127-138
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
No diferencias estadiacutesticamente significativas en el objetivo principal ni en
los objetivos secundarios Tampoco en el anaacutelisis por subgrupos (edad IMC RH
nuacutemero de ganglios afectos duracioacuten de terapia endocrina previa)
858 vs 875
DFS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE ADVERSE EVENTS
El efecto secundario maacutes frecuentemente reportado de grado 3-4 fueron la hipertensioacuten y las artralgias en
ambos grupos 54 pacientes en total tuvieron un infarto cerebral (30 en la rama de letrozol continuo y 24 en la rama
de letrozol intermitente)16 tuvieron una hemorragia cerebral (7 versus 9) y 40 tuvieron un infarto cardiaco (21 vs 19)
En total 23 pacientes murieron durante el estudio (10 vs 13)
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- SOLE
CONCLUSIONES
bull De forma contraria a lo encontrado con modelos animales no se incrementa
la SLE con la terapia intermitente
bull Puede deberse al tiempo corto de interrupcioacuten a que las interrupciones del
tratamiento hormonal no se hayan hecho en su debido momento o al corto
periodo de seguimiento (60 meses)
bull Se trata no obstante de un esquema de tratamiento alternativo que se
pueden emplear de forma segura en pacientes seleccionados que
podriacutean necesitarlo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
bull Exposicioacuten prolongada a tratamiento con IA estaacute asociado con mayor
probabilidad de eventos cardiovasculares y fracturas oacuteseas que el
tratamiento con tamoxifeno
bull En la terapia hormonal extendida maacutes allaacute de los 5 antildeos hay que considerar
la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta la toxicidad de este
tratamiento y que el riesgo absoluto de recurrencia de caacutencer de mama
disminuye con los antildeos
OBJETIVO se realiza un metaanaacutelisis evaluando los efectos adversos
reportados en estudios Fase III comparando la terapia extendida con placebo
o no tratamiento
Goldvaser HJ Natl Cancer Inst 2018 Jan 1
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Metaanaacutelisis de
7 estudios con
un total de
16349
pacientes
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
Cardiovascular events Bone fractures
Other second cancer Discontinuation for adverse events
Death without breast cancer recurrence
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD LUMINAL- TOXICIDAD IA
CONCLUSIONES
bull Fundamental evaluacioacuten precisa de la relacioacuten riesgo-beneficio
bull Se confirma que los IA aumentan el riesgo de fracturas oacuteseas
bull Este metaanaacutelisis tiene sus limitaciones estudios diferentes en su disentildeo en
su definicioacuten de toxicidad en las terapias previas hormonales y duracioacuten de
las mismas
bull Seguacuten este metaanaacutelisis aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares
y fracturas oacuteseas lo cual hay que tener en cuenta a la hora de plantear
extender la terapia endocrina especialmente en los pacientes con
comorbilidades y factores de riesgo
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull TRYPHAENA Resultados eficacia 5 antildeos
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ACTUALIZACIOacuteN RESULTADOS MERIDIAN
No diferencias en OS entre
ambos grupos en el anaacutelisis por
ITT ni en anaacutelisis en pacientes
con high VEGF
(288 versus 258m)
HR 094 p=059
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- Na-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER bull Pacientes con tumores HER2 positivos y RE positivos tienen menor
porcentaje de respuestas patoloacutegicas completas en todos los estudios de
tratamiento neoadyuvante con terapias antiHER2 (21)
bull Bidirectional crosstalk entre HER2 y ER-alfa Mayor resistencia a terapia
hormonal
bull RB1 wild type (que se presenta maacutes frecuentemente en HER2 positivo y RH
positivo) es necesario para la actividad de palbocicilib
OBJETIVO utilizar una combinacioacuten de terapias contra cada una de estas
dianas podriacutea tener un efecto sineacutergico (palbociclib para bloquear RB1
fulvestrant para bloquear ER y trastuzumab y pertuzumab para bloquear
HER2)
Gianni LLancet Oncol 2018 Feb19(2)249-256
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Estudio Fase II abierto multicohorte realizado en 7 centros de Italia
n=36 en la primera cohorte (May 20 2015 and Feb 8 2016)
CRITERIOS INCLUSION - Previously untreated histologically
confirmed unilateral invasive
HER2-positive (3+ on
immunohistochemistry or neuamplified)
and ER-positive (gt10 of cells in the
tumour expressing ER) breast cancer
- 18 years or older
- ECOG 0-1
- Tumor classified cT1c and cT4a-d
Tumor sample at baseline 2 weeks after
treatment and before surgery
HER2 ER and Ki67
-Trastuzumab iv as an 8mgrkg in
the first cycle then at a dose of 6
mgrgr every 3 weeks (6 cycles)
- Pertuzumab iv 840 mgr in th first
cycle then at a dose of 420 mgr every
3 weeks (6 cycles)
- Palbociclib 125 mgr every day
for 21 days by 1 week of rest
- Fulvestrant im 500 mgr every 4
weeks for five cycles with an additional
dose given 2 weeks after the first
dose If premenopausal in association
with LHRH
SURGERY
- Endocrine therapy
- Consider post
surgery irradiation
- Anti-HER2 therapy
until completion of 1
year
PRIMARY ENDPOINT
- Ki67 changes
- Changes in apoptosis
SECUNDARY ENDPOINT
- pCR
- Clinical Objective response
- Safety
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Se reduce la expresioacuten de
Ki67 a la semana 2 y en el
momento de la cirugiacutea La
mediana geomeacutetrica fue de
319 al inicio 43 a las 2
semanas y 121 en la
cirugia
El tiempo entre la interrupcioacuten
del tratamiento y la cirugiacutea no
se relaciona con el Ki67
Ki67 y pCR
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
Diarrea y neutropenia los efectos
adversos maacutes frecuentes de todos
los grados La neutropenia es el
efecto adverso maacutes frecuente
grado 3 (29)
La neutropenia la mucositis y la
diarrea fueron las causas maacutes
frecuentes de interrupcioacuten del
palbociclib
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- NA-PHER
CONCLUSIONES
bull En la primera cohorte de pacientes del estudio el reacutegimen planteado parece
factible y con un buen perfil de tolerabilidad con raacutepido descenso de Ki67 con
hasta un 50 de respuestas completas cliacutenicas y un 27 de pCR en mama y axila
bull Los cambios en el Ki67 y en la apoptosis son alentadores en regiacutemenes que no
contienen quimioterapia tanto en enfermedad metastaacutesica como en enfermedad
temprana
bull Es un estudio limitado por el tamantildeo de la muestra y por no existir un grupo control
bull Se estaacuten estudiando dos cohortes maacutes y realizando estudios moleculares sobre las
muestras para poder comprobar los resultados encontrados en el estudio Na-PHER
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ENFERMEDAD HER2 POSITIVA- TRYPHAENA
Schneeweiss A Eur J Cancer 2018 Jan8927-35
Tras un periodo de seguimiento de cinco antildeos
- Resultados similares entres los 3 grupos
en cuanto a SLE PFS y OS a los 3 antildeos
- Mejor SLE si pCR con una HR de 027
- Se mantiene la seguridad cardiaca
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
bull Soacutelo un 5 de los caacutenceres de mama se diagnostican por debajo de los 40
antildeos y se asocian frecuentemente con mutaciones en BRCA 1 y BRCA 2
bull Las segundas neoplasias primarias de mama son maacutes frecuentes en
pacientes portadoras de genes de alto riesgo lo que nos lleva a pruebas
geneacuteticas tempranas para informar de la toma de decisiones quiruacutergicas Sin
embargo no estaacute claro si una mutacioacuten germinal en BRCA1 o BRCA2
tiene implicaciones pronoacutesticas independientes despueacutes de un
diagnoacutestico inicial de caacutencer
OBJETIVO es determinar el efecto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en
el pronoacutestico de las pacientes joacutevenes con caacutencer de mama
Copson ER Lancet Oncol 2018 Feb19(2)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
Prospective cohort study at 127 hospitals in the UK
Young women (aged
18-40 years) with
primary breast cancer
(all histological
subtypes diseases
stages (I-IV
comorbidities and
performance status
were permitted
- Treatment
according local
protocols
- Family history
BOADICEA
Algorithm
- RE RP HER2
- DNA for
genotyping was
extracted
Panel of breast
cancer susceptibility
genes
(BRCA1 BRCA2
TP53)
+ Confirm Sanger
sequencing
BRCA positive
- BRCA1 and BRCA2
variants of uncertain
significance
- No mutation found
(BRCA negative)
- Pathogenic variant
of TP53 Primary outcome
- Overall survival
Secundary outcome
- Distant disease free
survival
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
3021 pacientes incluidas entre Enero
2000 y Enero 2008 Se excluyeron
338 (2733 se incluyeron para el
anaacutelisis)
Anaacutelisis en el subgrupo de pacientes
con caacutencer de mama triple negativo
El reacutegimen de quimioterapia maacutes
empleado fueron las antraciclinas con
o sin taxanos
La mayoriacutea de pacientes con tumor
TN y mutacioacuten de BRCA teniacutean
mutacioacuten en BRCA1 (123 patients
90)
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH Tras una mediana de seguimiento de 82 antildeos
Contralateral breast cancer
Mediana tiempo 3 antildeos en BRCA+ y
27 antildeos en BRCA -
151 patients
37201 BRCA1+ (18)
17137 BRCA2+ (12)
97 2395 BRCA- (4)
Distant recurrence
752 patients (78)
TNBC 159 (28)
Deaths 678 patients
651 due to breast cancer (96)
6 new primary cancer BRCA1
12 primary malignancies BRCA-
153 TNBC all due breast cancer
Overall survival all patients
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando
por factores pronoacutesticos
97 vs
966
838 vs
85
734
vs 70
Overall survival all patients triple negative breast cancer
Hay diferencia estadiacutesticamente significativa a los 2 antildeos
(similar diferencia si se excluyen las pacientes que se han
realizando mastectomia dentro del primer antildeo tras el
diagnoacutestico con HR de 037 y p de 0002)
No diferencias entre ambos grupos ni ajustando por factores
pronoacutesticos a los 5 y 10 antildeos
No diferencias en SLE
95 vs
91
p=0047
81 vs
74
78 vs
69
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
PORTADORAS MUTACION BRCA- POSH
CONCLUSIONES
- En este estudio no hay claras diferencias en SG ni en SLE entre pacientes portadoras y no
portadoras de mutacioacuten en BRCA ajustando por factores pronoacutesticos lo que hay que tener en
cuenta ya que frecuentemente en pacientes con diagnoacutestico de carcinoma de mama y mutacioacuten en
BRCA se ofrece mastectomia bilateral profilaacutectica
- Este estudio sugiere que la mastectomia profilaacutectica bilateral inmediata no se asocia a
aumento de supervivencia (aunque soacutelo se llevo a cabo en 107 de las pacientes mutadas) Lo
mismo ocurre en el subgrupo de pacientes con tumores TN La salpingooforectomia profilaacutectica es
altamente efectiva en la prevencioacuten del caacutencer de ovario pero se cree que su efecto en la
prevencioacuten del caacutencer de mama estaacute sobreestimado
- En pacientes con tumores TN portadoras de mutacioacuten se objetivoacute diferencia en SG a los dos
antildeos estadiacutesticamente significativa
- Es necesario considerar los riesgos y beneficios a corto y largo plazo de la cirugiacutea de reduccioacuten
teniendo en cuenta las caracteriacutesticas del tumor y las preferencias de la paciente
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
ESQUEMA bull ENFERMEDAD LUMINAL
bull BELLE-3
bull PALOMA-2 Calidad de vida
bull PALOMA-2 PALOMA-3 Metaacutestasis viscerales
bull MONALEESA- 2
bull IDEAL
bull SOLE
bull Metaanaacutelisis toxicidad extender IA
bull Actualizacioacuten resultados MERIDIAN
bull ENFERMEDAD HER2 POSITIVA bull Na-PHER
bull Actualizacioacuten resultados TRYPHAENA
bull PORTADORAS MUTACIONES EN BRCA bull POSH
bull TILs
bull Resultados largo plazo NEOADYUVANCIA
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
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6
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44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
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6
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44 36 19
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DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
bull TILS son predictivos de respuesta a tratamiento de quimioterapia neoadyuvante en
TNBC y en HER2 positiva pero su rol en tumores luminales y su implicacioacuten en el
pronoacutestico en todos los subtipos es menos claro
OBJETIVO fue evaluar la asociacioacuten entre las concentraciones de TILs con la respuesta
tumoral y la supervivencia en una gran cohorte de pacientes tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
Otro objetivo secundario de este estudio fue evaluar las subpoblaciones de ceacutelulas
inmunes para identificar diferencias caacutencer de mama luminal-HER2 negativo y TN
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
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6
28
11
32
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31 31
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Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
Low TILs (0-10)
Intermediate TILs (11-59)
High TILs (60-100)
Se recogieron datos de 6 estudios multiceacutentricos
randomizados de neoadyuvancia del German Breast Group
De 9125 pacientes finalmente se incluyeron 3771
End points fueron pCR DFS y OS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
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Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
20 27 44
RESPUESTA PATOLOacuteGICA
6
28
11
32
39
48
31 31
50
Denkert C Lancet Oncol 2018 Jan19(1)40-50
44 36 19
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
DFS
OS
Datos de supervivencia tras mediana de seguimiento de 628 meses
Altos niveles de TILs
son factor pronoacutestico
positivo de SLE y OS en
TN y de SLE en HER2
positivo (no de OS en
este subgrupo) Bajos
niveles de TILs predicen
OS en tumores luminales
Si se estratifica por pCR
los TN y subtipos
luminales tienen buen
pronoacutestico
independientememte del
TILs
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
TILS ndash PROGNOSIS IN DIFFERENT SUBTYPES
CONCLUSIONES
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a una mayor supervivencia en tumores TN y HER2 positivo pero
no para tumores luminales
bull En tumores luminales tambieacuten parece tener un efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica completa Seriacutea interesante evaluar como la modulacioacuten de las ceacutelulas
inmunes en este subtipo tumoral puede tener efecto positivo sobre la respuesta
patoloacutegica Estudio ULTIMATE
bull GeparNuevo se evaluacutean TILs de forma prospectivamente como paraacutemetro de
estratificacioacuten de combinacioacuten de quimioterapia y Durvalumab
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
4756 women in ten randomised trials in early breast cancer Median follow-up was 9 years
More than two thirds (1349 [69] of 1947) of women allocated NACT had a complete or partial clinical response Patients
allocated NACT had an increased frequency of breast-conserving therapy NACT was associated with more frequent
local recurrence than was adjuvant chemotherapy the 15 year local recurrence was 21middot4 for NACT versus 15middot9
for adjuvant chemotherapy (5middot5 increase [95 CI 2middot4ndash8middot6] rate ratio 1middot37 [95 CI 1middot17ndash1middot61] p=0middot0001) No significant
difference between NACT and adjuvant chemotherapy was noted for distant recurrence
Interpretation Tumours downsized by NACT might have higher local recurrence after breast-conserving therapy
than might tumours of the same dimensions in women who have not received NACT
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
CONCLUSIONES
bull En el estudio BELLE-3 buparlisib aumenta de manera significativa la SLP en pacientes previamente tratadas con inhibidores de mTor y hormonoterapia pero a expensas de una elevada toxicidad con mayor beneficio en pacientes con mutacioacuten en PIK3CA lo que podriacutea hacernos considerarlo como biomarcador predictivo de respuesta a inhibidores de PI3K Estamos a la espera de los resultados de los estudios con Alpelisib y Taselisib
bull La introduccioacuten de Palbociclib al tratamiento de pacientes con caacutencer de mama metastaacutesico RH+ aumenta la SLP sin deteriorar la calidad de vida con beneficio en pacientes con metaacutestasis viscerales en PALOMA-2 y PALOMA-3
bull El anaacutelisis de respuesta tumoral y reduccioacuten del dolor en el MONALEESA2 nos indica que el ribociclib junto con IA produce respuestas raacutepidas y duraderas con mejoriacutea del dolor a las 8 semanas de tratamiento
bull No se conoce la duracioacuten oacuteptima de tratamiento con inhibidores de aromatasa adyuvante En el estudio SOLE y en el estudio IDEAL no se ha encontrado beneficio en supervivencia en prolongar tratamiento hormonal con inhibidores de aromatasa maacutes allaacute de los 5 antildeos
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
evaluar la relacioacuten riesgo-beneficio teniendo en cuenta las comorbilidades del
paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
que los resultados de eficacia son numeacutericamente consistentes con los brazos del
pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
CONCLUSIONES (II)
bull En los casos que se plantee prolongar tratamiento hormonal con IA es fundamental
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paciente y los factores de riesgo por su asociacioacuten con mayor nuacutemero de eventos
cardiovasculares y fracturas oacuteseas
bull Los resultados finales del estudio MERiDiAN no muestran beneficio en OS para la
rama de Bevacizumab-Paclitaxel
bull El regimen planteado en el estudio Na-PHER parece factible y con buen perfil de
seguridad sin el empleo de quimioterapia en neoadyuvancia pero son necesarios
maacutes estudios para poder llegar a una conclusioacuten sobre esta combinacioacuten
bull Tras un periodo de seguimiento de 5 antildeos el estudio TRYPHAENA se demuestra
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pertuzumab- y trastuzumab en el estudio NeoSphere que mostraron mejores
resultados de eficacia para la asociacioacuten de doble anticuerpo antiHER2 con
quimioterapia en el entorno neoadyuvante en comparacioacuten con trastuzumab maacutes
quimioterapia sola manteniendo la seguridad cardiaca
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
CONCLUSIONES (III)
bull En el estudio POSH se concluye que pacientes joacutevenes por debajo de 40 antildeos
portadoras de mutacioacuten en BRCA tienen pronoacutestico similar a las no portadoras
tras un periodo de seguimiento de 82 antildeos A la hora de plantear la cirugiacutea profilaacutectica
se debe tener en cuenta el pronoacutestico del tumor primario y las preferencias del
paciente
bull Elevadas concentraciones de TILs se asocian con mayor respuesta a la
quimioterapia neoadyuvante en todos los subtipos de caacutencer de mama y ademaacutes
estaacute asociado a un mayor beneficio en supervivencia en tumores TN y HER2
positivo
bull Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante y cirugiacutea conservadora
podriacutean tener mayor porcentaje de recidivas locales que las tratadas con
adyuvancia y cirugiacutea conservadora
GRACIAS
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