Novedad en el tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides: Lenvatinib

Dra. T. Ramón y Cajal

Hospital Sant Pau

Incidencia y mortalidad

Hombres

Mujeres

SEER 2014

Las cifras del cáncer en España. GLOBOCAN (2012)

Incidencia creciente 12ª causa tumor sólido mujer 17ª causa tumor sólido varón

Diseminada

Localizada Regional

Desconocida

SEER 18 2006-2012, All Races, Both Sexes by SEER Summary Stage 2000

OS 97.7% a 5 años

CÁNCER

DIFERENCIADO

Cirugía

Radioyodo

20% recaída locorregional 10% enf. avanzada a 10 años

Diagnóstico y tratamiento

2000-2500 casos España/año 200 casos/año

94%

Enfermedad diseminada

Años tras la detección de metástasis 0 5 20 30 40 10 15 25 35

0.0

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

1.0

0.9

Supe

rviv

encia

131I uptake

No 131I uptake

Durante C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2892-2899

Pfister DG, Fagin JA. J Clin Oncol. 2008;26(29):4701-4704.

1/3 enfermedad yodorrefractaria:

- Supervivencia a 5

años: < 50%

- Supervivencia a 10 años: 10%

Puxeddu E et al, Curr Opin Oncol 2011

Reducción de dosis en 49% por proteinuria (17%) e HTA (11%) Dosis recomendada 25 mg/dia

Ensayos clínicos: fase I

Lorusso et al, Onco Target 2016

Ensayos clínicos: fase II

-58 pacientes enf. yodorrefractaria en progresión por RECIST 12 meses previos 43 papilares/ 15 foliculares 17 previo antiVEGFR/ 8 previo antraciclinas -Lenvatinib 24 mg/dia hasta progresión -Objetivos: 1º Respuesta 2º SLP, seguridad y tolerancia - Niveles de citoquinas circulantes y factores antiangiogénicos (51p) 8 días post inicio

Sherman et al, ASCO 2011 Cabanillas et al, Cancer 2015

A Phase 2 Trial of Lenvatinib (E7080) in Advanced, Progressive, Radioiodine-Refractory, Differentiated Thyroid

Cancer: A Clinical Outcomes and Biomarker Assessment

Tasa respuestas

Tiempo medio hasta respuesta: 3.6 meses Mediana duración de respuesta: 12.7 meses Mediana SLP 12.6 meses (similar +/- previo ITK)

Schlumberger et al, Clin Can Res 2016

> 14 meses de seguimiento

Supervivencia libre de progresión

Toxicidad

Toxicidad grado ¾ :72% Mediana duración tratamiento 13 meses Reducción dosis 39% Interrupción tratamiento 29%

Sherman et al, ASCO 2011

Estratificación: • Terapia prev. VEGF/

VEGFR

•Region geográfica •Edad (<65 or ≥65 años)

Ra

nd

om

iza

tio

n 2

:1

Lenvatinib (n=261) 24 mg QD PO

Treatment until disease progression

confirmed by IRR (RECIST v1.1)

Placebo (n=131) QD PO

Lenvatinib (Optional, open-label)

• Objetivo principal: Supervivencia libre de progresión • Objetivos secundarios: Supervivencia global (OS) Tasa de respuestas Seguridad

Schlumberger M, et al. ASCO 2014

Fase III: estudio SELECT

Feb 2011- Oct 2012 21 paises

Lenvatinib (n = 261) Placebo (n = 131)

Mediana de edad, años 64 61

Sexo, n (%) Femenino 136 (52) 56 (43)

Región, n (%) Europa 131 (50) 64 (49)

Norte América 77 (30) 39 (30)

Otra 53 (20) 28 (21)

ECOG PS, n (%) 0–1 248 (95) 129 (98)

2–3 13 (5) 2 (2)

Tratamiento previo

dirigido a VEGF, n (%)

0 195 (75) 104 (79)

1 66 (25) 27 (21)

Histologia, n (%) Papilar 141 (54) 71 (54)

Pobremente diferenciado 28 (11) 19 (15)

Folicular 92 (35) 41 (31)

Lesiones metastásicas,

n (%)

Solo metástasis óseas 4 (2) 2 (2)

Solo metástasis

pulmonares 226 (87) 124 (95)

Características de los pacientes

Tratamientos previos

n (%) Lenvatinib

(n=261) Placebo (n=131)

Quimioterapia previa

Radioterapia previa

Tratamiento previo con radioyodo

28 (10.7) 13 (9.9)

131 (50.2) 70 (53.4)

253 (96.9) 127 (96.9)

Tiempo entre el último tratamiento con RAI y la primera dosis con la medicación del estudio , n (%)

<6 meses 31 (11.9) 12 (9.2)

6-12 meses 37 (14.2) 21 (16.0)

≥12 meses 185 (70.9) 94 (71.8)

Tratamientos previos dirigidos VEGF TOTAL 66 (25.3) 27 (20.6)

Sorafenib 51 (19.5) 21 (16.0)

Sunitinib 5 (1.9) 3 (2.3)

Pazopanib 3 (1.1) 2 (1.5)

Otros 7 (2.7) 1 (0.8)

Mejoría de SLP con lenvatinib

Schlumberger et al, NEJM2015

La mediana de duración respuesta mayor en los pacientes en 2L (35m vs 30m)

Schlumberger et al, NEJM2015; Gianoukakis et al, P411 ASCO2016

Mejoría de SLP con lenvatinib

Todas las variantes histológicas se benefician

• No diferencias entre pacientes en progresión a < o >3 meses • Los pacientes con deterioro de función renal se benefician menos pero

también obtienen una mayor mPFS (12 vs 3m) con lenvatinib • No diferencias SLP según afectación función hepática

Elisei et al, ESMO 2014

Supervivencia libre de progresión según edad

Brose M et al, ASCO 2015

El beneficio en SLP se mantiene en los dos grupo de edad

Tasa de respuesta y tiempo hasta la respuesta

n (%) Lenvatinib (n = 261) Placebo (n = 131)

ORR 169 (65%) 2 (2%)

Intervalo de confianza 95% 59.0–70.5 0.0–3.6

Valor de p <0.0001

Respuesta completa 4 (2%) 0

Respuesta parcial 165 (63%) 2 (2%)

Enfermedad estable >23 semanas 40 (15%) 39 (30%)

Enfermedad progresiva 18 (7%) 52 (40%)

Mediana de tiempo hasta respuesta objetiva, meses (95% CI) 2.0 (1.9–3.5) –

Mediana de duración de la respuesta, meses (95% CI)

NR (16.8–NR) –

Schlumberger et al, NEJM 2015

Respuestas según localización metastásica

Robinson et al, J Clin Endocrinol Metab. 2016

Reducción del tamaño en todas las localizaciones metastásicas Mediana de duración de respuesta en M1 pulmonares no alcanzada

Supervivencia global

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Overall Survival:

RPSFT-adjusted Updated Analysis

Updated analysis: 15 Jun 2014.

Number of subjects at risk:

Lenvatinib 261 248 239 230 218 210 202 194 186 177 173 108 73 51 30 15 4 0

Placebo 131 126 118 106 58 15 7 7 6 6 5 4 3 1 1 0 0 0

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Overa

ll S

urv

iva

l

Time (months)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Adjusted P-value: 0.005 Adjusted Hazard Ratio (95% CI): 0.53 (0.34–0.82)

Median (months) (95% CI)

Lenvatinib NE (30.9–NE)

Placebo 19.1 (14.3–NE)

Guo et al, ESMO 2015

Supervivencia global según edad

Brose M et al, ASCO 2015

No diferencias de OS entre los grupos de edad para la rama de tratamiento

Haddad et al, Endocrine 2017

• Presentación precoz y resolución pronta de la toxicidad • La presencia de toxicidad no predice beneficio en la SLP • El único factor asociado con la SLP/SG es el ECOG basal

Hipertensión

Wirth et al, ESMO 2014

Evento precoz y correlacionado con SLP y SG

Ficha técnica: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003727/WC500188674.pdf .Febrero 2016

Otros fármacos en CDT

Capdevila et al, Endocrinol Nutrition 2016

Conclusiones

• Lenvatinib es un inhibidor multikinasa con impacto en supervivencia libre de progresión y supervivencia global en cáncer de tiroides diferenciado yodorrefractario localmente avanzado o diseminado en progresión

• Eficaz en primera o segunda línea de tratamiento y en todos los grupos de edad

• El perfil de toxicidad a corto plazo es conocido, manejable y de aparición precoz con posible papel predictivo de beneficio en supervivencia

• En ausencia de biomarcadores pronósticos o predictivos de respuesta, la indicación de tratamiento en cáncer diferenciado de tiroides se enmarca en el contexto de enfermedad rápidamente progresiva/ riesgo vital

Muchas gracias!

¿Cuál de las siguientes afirmaciones es incorrecta?

a)Lenvatinib es un inhibidor multikinasa antiangiogénico con acción sobre VEGFR, RET, KIT, FGFR y PDGFR

b) La presencia de mutación en BRAF es marcador predictivo de respuesta a lenvatinib

c) La tasa de respuestas con lenvatinib es del 65%

d) La mediana de supervivencia libre de progresión con lenvatinib es de 18 meses

e) Los pacientes con enfermedad ósea son tributarios de respuesta a lenvatinib

¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta?

a) Los efectos secundarios más frecuentes con lenvatinib son la el síndrome mano-pie y las diarreas

b) La dosis de inicio de lenvatinib recomendada es 14mg/dia

c) La mediana del tiempo a respuesta es 2 meses

d) La mediana del tiempo hasta la reducción de dosis es 6 meses

e) Los pacientes mayores de 60 años en curso de lenvatinib no se benefician del impacto en supervivencia

Similar duración respuesta según loc.M1, menor cuanto más volumen tumoral o afectación hepática

mPFS resp/no resp: 33m/8m

Gianoukakis et al P411 ASCO2016

Supervivencia libre progresión según respuesta