no deficit in total number of neurons in the prefrontal cortex in schizophrenics

7
No de®cit in total number of neurons in the prefrontal cortex in schizophrenics Jens Jakob Thune a, *, Harry B.M. Uylings b,c , Bente Pakkenberg a a Research Laboratory for Stereology and Neuroscience, University of Copenhagen, Bispebjerg Hospital, Copenhagen, Denmark b Netherlands Institute for Brain Research, KNAW Amsterdam, The Netherlands c Department of Anatomy, Medical Faculty, Vrije Universiteit, Amsterdam, The Netherlands Received 23 April 2000; received in revised form 16 October 2000; accepted 27 November 2000 Abstract The prefrontal cortex (PFC), de®ned as the cortical region which has the major reciprocal connections with the mediodorsal thalamic nucleus (MD), has often been implicated in schizophrenia. Morphometric studies have shown altered neuronal density and structure in parts of the PFC in schizophrenic brains. In addition, the MD and nucleus accumbens have shown a signi®cant de®cit in total neuron number. The purpose of the present study was to estimate the total neuron number in the PFC in schizophrenics and controls. Using a stereological design, the PFC was studied in eight brains from schizophrenic patients and 10 age-matched control brains. The bilateral average total number of neurons in the PFC was estimated to be 2.7610 9 (CV=S.D./mean=0.15) in the schizophrenic brains whereas that of controls was a non-signi®cantly dierent value of 3.1110 9 (CV=0.22; P=0.23). Fur- thermore, no signi®cant dierences were found between the two groups in neuronal density (P=0.10) or volume of the PFC (P=0.49). It is of course possible that a neuronal de®cit, which cannot be revealed when estimating the total global number of neurons in the whole PFC, might exist in a subregion of the PFC. In conclusion, uniform loss of neuronal soma in the PFC does not appear to constitute the neural substrate of the pathological process in schizophrenia. # 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved. Keywords: Morphology; Neuron number; Schizophrenia; Stereology; Thalamus 1. Introduction The prefrontal cortex (PFC) is de®ned as the cortical region which has the major reciprocal connections with the mediodorsal thalamic nucleus (MD) and is a center for higher brain functions such as working memory and the temporal organization of goal-directed actions (Fuster, 1997). Schizophrenic patients often show symptoms of an impairment of these functions and hence the PFC has been suggested as a possible site for structural lesions in schizophrenics (Berman and Weinberger, 1990; Gold- man-Rakic, 1994; Goldman-Rakic and Selemon, 1997). A dysfunction of the prefrontal cortex in schizophrenic patients has been reported by many researchers. Studies of metabolism and blood ¯ow of the PFC show a decreased activity, described as hypofrontality, under physiological load or stress (Rubin et al., 1991, 1994; Andreasen et al., 1992; Catafau et al., 1994), and psy- chological studies have shown an impairment in PFC functions such as reduced performance on the Wiscon- sin Card Sorting Test (Goldman-Rakic and Selemon, 1997). The hypothesis of hypofrontality and an altered function of the prefrontal cortex has therefore become one of the primary theories of the pathogenesis of schi- zophrenia (Andreasen et al., 1997; Heckers, 1997; Weinberger, 1997). The close relationship between the PFC and the MD has been shown in studies of leucotomized patients in whom the disruption of PFC±MD connections results in a signi®cant neuronal loss in the MD (Freeman and Watts, 1947; Pakkenberg, 1993a). Stereological studies show a markedly reduced total neuron number in the MD of schizophrenics ranging from 27% to 40% (Pakkenberg, 1990; Popken et al., 2000; Young et al., 2000), which is corroborated by neuroimaging studies of the thalamus (Andreasen et al., 1994a; Buchsbaum et 0022-3956/01/$ - see front matter # 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved. PII: S0022-3956(00)00043-1 Journal of Psychiatric Research 35 (2001) 15±21 www.elsevier.com/locate/jpsychires * Corresponding author. Tel.: +45-33-38-38-41; fax: +45-33-38- 38-43. E-mail address: [email protected] (J.J. Thune).

Upload: jens-jakob-thune

Post on 13-Sep-2016

212 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: No deficit in total number of neurons in the prefrontal cortex in schizophrenics

�� ������ � ���� � ��� �� ����� � ��� �������������� � �������������

��� ���� ���� ��� ���� ���� ���!� ���� ���� "������!

�������� ������� � �������� ��� ������������ ���������� ���������� ��������� �������� ���������� ������ ������������ !�������� � ����� ��������� "�#$ #��������� %�� �����������

����������� #������ &������ '������� (���� ������������� #��������� %�� �����������

#����$�� %& '���� %((() �����$�� � ��$���� ��� *+ ,������ %((() ������� %- ��$� ��� %(((

��������

��� �������� ������ ."/01� ����� � ��� ������� ��!�� 2���� �� ��� 3�� ��������� �������� 2��� ��� ������������ �� ������ .�41� �� ���� ��� � ������� � ������������ ������ ����� ������� �$� ���2 ������ ����� ������ ���������� � ���� �� ��� "/0 � ������������ ����� 5 ������� ��� �4 � ������ ��� ��� �$� ���2 ��!���� ������

� ���� ���� � ���� ��� ������� �� ��� ������ ����� 2� �� ���� �� ��� ���� ���� � ��� � ��� "/0 � �������������� �������� ��! ��������!��� ����!� ��� "/0 2� ������� � ��!�� ���� ��� ������������ ������ � *( !�6 ����������� ����� ��� ������� $��!� ���� � ��� �� ����� � ��� "/0 2� ���� ��� �� �� %�-+�*(7 .089:�4�; �9(�*<1 ���� ������������ ���� 2����� ��� �� ������� 2� �6��!������ ��=���� $��� �� &�**�*(7 .089(�%%) )9(�%&1� /��6���� ���� � ��!���� ��=������ 2��� ���� ���2�� ��� �2� !����� � ����� ������ .)9(�*(1 �� $��� � �� ��� "/0.)9(�>71� 5� �� �� ������ �������� ��� ����� ������� 2���� ��� �� ��$���� 2�� ���� ��! ��� ���� !���� � ��� ������� � ��� 2���� "/0� �!�� ����� � �����!�� �� ��� "/0� 5 ��������� ����� ���� �� ����� �� � ��� "/0 ����

�� ���� �� ��������� ��� ���� �������� �� ��� ������!��� ������� � ������������ � %((* ?���$��� :����� @��� '�� ��!��������$���

"��*���+��������!�) ����� � ���) :����������) :�������!�) ��� ��

� ���� ������

��� �������� ������ ."/01 �� ����� � ��� ���������!�� 2���� �� ��� 3�� ��������� �������� 2������ ��������� ��� �� ������ .�41 � �� �������� ��!��� ��� ������� ���� � 2����! � ��� ���� �� ���� ��!����� �� !��6�������� ����� ./������*77-1� :����������� ������ ���� ���2 �� ��� � �� � ��� �� �� ����� ������� � ���� ��� "/0 ����� ��!!����� � �������� ���� ��� ��������� ������ �������������� .��� � A�����!��� *77() B���6 6#���� *77>) B��� 6#��� � :��� �� *77-1�' ��������� �� ��� �������� ������ � ������������������ �� ��� �������� �� � ����������� :�������� ������� � ����� C�2 �� ��� "/0 ���2 �������� ���$���� ��������� � ������������� ����

��������!��� ��� �� ������ .#��� �� ��� *77*� *77>)'����� �� ��� *77%) 0��� �� ��� *77>1� � ���6�����!��� ������� �$� ���2 � ��� �� � "/0������� ���� � ������� ������ �� � ��� A����6�� 0�� :����! ���� .B��� 6#��� � :��� ��*77-1� ��� ���������� �� ������������ � ������������ �� ��� �������� ������ �� ��������� ���� ��� �� ��� ��� �� �������� �� ��� ����!����� �� ����6������� .'����� �� ��� *77-) �������� *77-)A�����!��� *77-1���� ����� ���������� ���2�� ��� "/0 � ��� �4

�� ��� ���2 � ������� �� ������� ���� ������ �2�� ��� ��������� �� "/0D�4 �������� ������� � ��!���� ����� ���� � ��� �4 ./��� �A���� *7>-) "������!� *77&1� :�������!��� ����������2 ������ ������� ���� ���� � ��� � ����4 �� ������������� �!�! ��� %-E �� �>(E."������!� *77() "���� �� ��� %((() F��! �� ���%(((1� 2���� �� ����������� �� ����� !�! ������� ����� ��� �� .'����� �� ��� *77>) ������� ��

((%%6&7<+;(*;G 6 ��� ���� ���� � %((* ?���$��� :����� @��� '�� ��!��� �����$���

"5 5 H :((%%6&7<+.(( 1(((>&6*

����� �� "��������� #������ &< .%((*1 *<D%*

222�����$������ ;�����;3���������

� 0���������! ������ ����H I><6&&6&J6&J6>*) ��H I><6&&6&J6

&J6>&�

,-���� �������+ 33����K���������� .���� ����1�

Page 2: No deficit in total number of neurons in the prefrontal cortex in schizophrenics

��� *77+) ������ �� ��� *7771� ��� ����� �� "���� ���� .%(((1 ������� ���� ���� ��� ������� ���� � 6��� �� �� �������� ��� �� ����� �����!��� �� ����4 2���� ���3��� �� ��� ���������� "/0 L ��� ��!�� ��� ���� ��������� � ���2�! ������� ���$��� ���������������#���� ������� ��!!��� ��� �� ��� ���� ����

��������� ����� ��� ��������� �� ��� "/0 .�������*7771 � ����������� ��� ����� �� �������� � ������������� !��! �� �� 2���� ��� "/0 ����� �� ���� ���� �� ����� .:��� � � B��� 6#����*777) @�2�� � B�����6���!��� %(((1�' � ��� �� ����6 ���� ������� �$� ��������

��!�� � ����� ������ � ��� "/0 � ���� ��� ������������� ���� � ������� � �2�6�� �������� ���� ������ � ������ � ������ ��B'�'' ��������� � ��� ������ ��!���� !���� .������ ��� *7J+� *77*� *77+1 � ������ � ����������6�� ����� ���� ������ � �������� ��� 7 � >+.:��� � �� ��� *77<� *77J1� '� �������� �� :��� � �� ����!���� �������� ���� � ���� ������ �� �� ����6����� ��C��� ��!���� ��!� � ���� � ��� ������� ��� ����� ��� ��!��� ��!�� � ������� ���� ��� ��=������ � ������ �������� .B�������*77%) :��� � �� ��� *77J1�,� ���$���� ����� ���� � ��=����� � ��� ����

� ��� �� ����� � ��� ����� ����� ���� ."������!�*77&�1� ��� ������ �������� �� ��� "/0 ����� �� ��������2�� ������! ���� ��!�� ��!��� '�����!� !���� ������ �� ��$�� ������ ��!�� � �$���� ���� ��� �� ������� ���� � ��� � �������� ��!��� ���� �� ���� � ����� ���� ���� �� !�� !���� ��� �� ����������!� � ��$� ���� ��������� ��� � �� ��� ������������ ���������� 2� �� ���� ��� ���������� ��� ��� ����� ��� �� ����� � ��� "/0 � ���� ��� ������6������ ������ �� ��=���� ��� ������ ���

� ��������

'�� ���� 2��� ������ ��� 4��� ������ �������� 2��� 4��� �2� ��!���! ���������� ������� ?�!�� ���� ��� ������������ ������. � !� +- ����� �!� &(DJ< ���� 1 � �� !�6 ����� ������ ���� . � !� +- ����� �!� &>DJ<����1 2��� ������� � ��� ����� .����� * � %1�'$��!� ���� ���!�� � ���� 2��!�� 2��� *+J � .*<JD*-J � 1 � -& �! .<%D7J �!1 ��������$��� ���������������� � *+- � .*<>D*J* � 1 � +< �! .&7D7% �!1� ��������$���� ��� ��� �������� ����� 2��� ���!���� ��=������ � $��!� ��� 2��!��� �������� ��� �� ������� ����6 ���� ����$�� �� ������ ������� ������ ���2�� ��� ������������ � ����������� ����� 2��� ���� ���� �� �������� � ���� ��!���� �������� � ��� ������������ !���� �� ���� ������ ��!�� � ��� ���� �� �������� � ��� ������ !����

.����� % � &1� ����� 2��� ���� �� ��� � ���� ��� � ��� ������������ !���� �� ���� 2��� ������ ��� � ��� ��� � ��� ������ !���� .����� % �&1� �� ���� ���2�� � ��!� �� ����������!���'����� �� ��!���

� ����� �

��� ��!�� 2��� �� �$�� ��� ��� ��� �� �6�������� ��� ��!�� �� ���� �� ������� 2� ����� ���6�� ������ 2��� ��� ����� � ��� �� ����������� ������� ��� %�<6� 6����� ����� ��� ���� 2������������ � ��� �� ��� ������ �������� �� <(� -(� �J(E ��� *% � � � 77E ������� � ������ � ���!��� ��M �������� ��� %> �� ��� ��M ����2��� �������� �������$��� ��� >(6� 6����� ��������� ���� � ��3��� !����� ��������� 2��� ! 6 ��������������������� � ����� 2��� ������B�� � ����A��� ��� �����! ����� �$��� *((�� ������ 2�

� ���� � ��� �������� ������� ��!�� ������������ ��������� 2��� ������ �� �� �� �$����!���.��� 1 2������ ��2���!� �� ��� ��!���� �� �������� 4�������� 2��� ������� ���� �� ��� ���!����������� �� ����� ��������������� � 2��� ���� ���� � ��� �������� ��� "/0 2� ����� � ��� !������� �� ��� ����� ���� � ��� !���� ��� �� ��������� ��!���� !����� ���� ������� ���� ���J� 7� *(� **� *%� %>� %>;%&� %>;&%� &%;J� &%;7� &%;*(� >>�><� >+� � >- . ���!� � $ ?��� *77() B����62�!� �� ��� *77-1� ����� �� �2� $��2� � ��� �������� ��� "/0� ,� �������� ��� ��� !���� ����������� � "/0 2���� ��� ����� $��2� 2���� �� ������� � ���� ������ ������� ��� !���� ������ ��6!���� !����� ���!� � $ ?�� .*77(1 ������ ���!���� ������ ��!���� ������ � ��� "/0 � ������ �� ��� �!� ���� ��������!� �! ����� ���6����� ��� ��� �� �������� � ��� �������� � ��������� �������� ���2�� ����� ������ � ��� !!6�� �� �� �� ���� � ������� ��� ������� �� !�������� �� ������! �� ��� �� ������� ������������� 2���� ������� ��!�� ������ �� ������� � ���"/0� � ������� ��� ��� ������ ��!���� ������ ����� ��� ������� � ��� "/0 � ��� ���� �� �������������� ./������ *77-1���� $��� � �� ��� "/0 2� ���� ��� ���! ���

0$����� ����� .B������ � ����� *7J-1� '$��!� � ��� �� *- .*<D%(1 ������� ��� ��� 2������� ��� ��� 0$����� ���� ��� ��� �����6������� ��2� ����� ���� �� ����6�����!� ��� �� ��������! ���� $���� ��� %(�%< �� &(�%< %� ���� ���� ��� �� �� ��� "/0 ��� � ���� ��� �� �������� ��� $��!� � ��� �� ����� ������ ��� ���2� %7+ .*J(D>&-1 ���$���! � ���M���� �� �����.0?9:�?���; �1 �� (�(&�

*+ ././ %���� �� ��/ 0 .����� )���������� �������� 12 345567 62846

Page 3: No deficit in total number of neurons in the prefrontal cortex in schizophrenics

���� *

0����� �� �� ��� ������������ ������

'!�

.���1

:�� ���� ���!��

.� 1

���� 2��!��

.�!1

'!� � *��

� �����

.���1

F��� �

����������

�������

:��6��!���� F��� ��

����������

���� ��

0��� ��

����

&( � *-J -( %+ N* :� ���� < :������

<+ � *-( J* &7 %D& "���� *& ���������

<+ � *-> 7( <( &D> "���� OJ '�5

-> / *<J <% <% %D& "���� %% �/ ���

-J � *++ -% %% <+ :� ���� *J '�5

-7 / *-( 7J &< >& #�������� O*% :������ 4��

J( / *+( +* &* *D% "���� D �/ ������

J+ / D <J %& >7 ��������� ������ &% ������6��� ��

�� +- D *+J -& %(

.#!�1 .&(DJ+1 .*<JD*-J1 .<%D7J1 .*D<+1

'�5� ���� ������� ��������� 4�� ������� ��������

���� %

4� �� ������ ������

'!�

.���1

:�� ����

���!��

.� 1

����

2��!��

.�!1

���

2��!��

.!1

0��� ��

����

��� ��

������

.���1

"��� ����

���

.�����1

/���

"�����

.���1

�� �6������ ������

� ��� ��

����� .*(71

�������

� ��� ��

����� .*(71

&> � *J* -7 *%&( ������!

.�� �����1

(�% J 7 @ *�J7 &�-J

<< � *-> -- **+( '�5 + -% J @ *�<> &�(7

<- � *J( 7% *&7( '�5 (�* %> + @ *�%7 %�<7

+> / *<> <( *%>( '�5 (�* %> -�< # *�J< &�-(

+< � *-& J< *>%( '�5 (�* %> <�< # *�+> &�%J

-* � *-< -J *&J( '�5 (�* >J * # %�(7 >�*7

-J � *<+ <& *%(( '��� ����� (�* >J + @ *�<> &�(7

J( / *+% >- 7-( 5�� �� ������� ( *% J @ (�7J *�7<

J* / *<- <* *(7( '�5 - %> J @ *�*7 %�&J

J< / *<7 &7 **J( '�5 *> %> ** # *�<% &�(>

�� +- *+- +< *%%+ - &�**

.#!�1 .&>DJ<1 .*<+D*J*1 .&7D7%1 .7-(D*>%(1 .*D**1 .*�7<D>�*71

'�5� ���� ������� ��������� 5�� �� ������� ��� ������ �������

���� &

"���6 ���� �� �� ��� ������������ ������

���

2��!��

.!1

��� ��

������

.���1

"���6 ����

����$�

.�����1

/�����

������

.����1

�� �������

� ����

������

� ��� ��

����� .*(71

�������

� ��� ��

����� .*(71

*>%( (�* +( -�< # *�J+ &�-*

*&%( & -% *(�< # *�>& %�J+

*>-( % %> *& @ *�%7 %�<7

*%%( & %> & # *�%J %�<+

*&%< ( %> *< @ *�&- %�->

**(( * %> < @ *�*- %�&>

**7J - &+ %�< @ *�&* %�+%

**(( *J >J *(�< # *�&< %�+7

�� *%-( J�< %�-+

.#!�1 .**((D*>-(1 .&D*<1 .%�&>D&�-*1

././ %���� �� ��/ 0 .����� )���������� �������� 12 345567 62846 *-

Page 4: No deficit in total number of neurons in the prefrontal cortex in schizophrenics

������ ���� ������ � ��� "/0 2� ���� ��� ���!��� ������ �������� ����� .B������ �� ��� *7JJ1� '������ �������� �� �����6�� ����� ����!��������! ����� � ��� �������!��� ������� ������ 2����������� ���� � �� ����� �� �������!��� ���6���� ���� � ��� ���� �� ������ ���� � ���� �� ������� ������� ������ $������ ��������� � ��������!������� � ��� ��=����� � ���� �������!� � $�6���� ������� ����� 2� ��� ��� ���������� � ������������� �� ���$���� ��������� �P��� �� ��� ������ �������� �����! ��������

�� ��6% ,�� ��� ��������� 2��� ��!� � ������������ .�'9*�&<1� *((� ���6� ����� ��3����$�� �������� ��!�� � ��������� ������� ����6���� 2��� ��!��� ������ ��� �����! �$� ��� ���� 96�������� 2��� �������� �� (�< � � ��! ���0':�6B#54 "06���!� .,�� ���� 4� ��1� ����������� ������� ��!�� 2� �������� � !��6���� �� +>� � ������ ��������� 2��� ����� �� ���� �� ������ ����� � ��� �������� ��!�� � �� !������ �� &*J(�� 5 ���� ����� ��� �� �6���� �� ��� ������ �������� ����� 2��� &%�( � >-�-< � .*<%J � %1 2��� ���!�� �� *< � � ���� � ���!2��� ��� ������ �������� 2� ������ �� �$��� ������ ���� ������� "�� ��� $��!� �� *&- �������������� .-(D%>%1 2��� � ���� 2��� $��!� � ����� *<> ����� .J<D%&J1 ������ ���$���! � 0?�� (�(J ��� ����� ������� ��� �������� �� �������� ������� 2� ������ � �$��� ����� �����������2�! � ������ �������� �� >(�< � .&>�JD><�>1 2��� � 0? �� (�(<� ��� � �$���� 0? ����� ���$���� ���� ���� � ��� � ��� ����� "/02� (�*(� ������� ���� � ��� 2� ���� ��� � ���������� � ��� �� �� �� �2� 2���� �� ���2�� 2����� �� �������� �� � ���� ����� ������ ��� �� ��P�� ��������� � �� �� ��� �� ��� ����� �� � ���6�� ��� ��=����� ���2�� ��� �2� �� ���������

� ����������

��� ��=������ ���2�� �� 2��� ����� 2��� ������ �2�6����� :�����Q� �6���� � ��� $������������ ��� �2� !����� 2��� �� ���� ���! /6����� ���)6$���� �� ��=������ ���2�� �� �� �������� ��2�6����� ������������� 8�������� �� ���2 � �������� ���M���� �� $�������� .089:�4�; �1 �����2�!��� ��������$� ���

� �������

/�!� * ���2� ��� ��� � ���� � ��� �� ������ ��� ������� "/0 2� %�-+�*(7 .(�*<1 ��� ��� ������6������ ������ � &�**�*(7 .(�%%1 ��� ��� ������!���� ���$���! ����������� �6��!���� ��=�����

�� **E� )9(�%&� ��� ��=����� � �������$����$�������� ���2�� ���� !����� 2� �� ��!�����)9(�*(� ������ ���� ������ � ��� "/0 � ������6������� .>-�<�*(+ �����;� & .(�*-11 2� �� ��!6������ ��=���� ��� ��� ������ $��� �� <(�%�*(+�����;� & .(�(71� )9(�>% ./�!� %1� ��� ��=����� �$�������� � �������$���� ����� ���� ���������2�� ��� �2� !����� 2� �� ��!����� )9(�*(���� � ���� "/0 $��� � � ������������� 2� ����!������ ��=����� )9(�>7� ��� ��� �������$����$�������� 2� ��!����� )9(�(*- ./�!� &1� ����� 2���� ��!���� ��=������ � ���� � ��� ���2�� ������� � ��!�� "/0 � ������������� � ��������

/�!� *� ���� � ��� �� ������� ����� � ��� �������� ������ �

������� � �������������� ��� � ���� � ��� �� ����� � ���

������� "/0 2� %�-+�*(7 .(�*<1 ��� ��� ������������ ������ �&�**�*(7 .(�%%1 ��� ��� ������ !�����

/�!� %� �� ��� �� ����� ��� � & � ��� �������� ������ � �������

� �������������� ������ ������ � ��� "/0 2� ���� ��� � �

2��� >-�<�*(+ �����;� & .(�*-1 � ������������� � <(�%�*(+�����;� & .(�(71 � ��������

*J ././ %���� �� ��/ 0 .����� )���������� �������� 12 345567 62846

Page 5: No deficit in total number of neurons in the prefrontal cortex in schizophrenics

� ����������

��� ���� � ��� �� ����� � ��� "/0 2� �� ��6��������� ��=���� � ���� ��� ������������ �������� ���� 2��� �������� ���� �� � !��� �� 2��� ������$������ �������� �� � ���� � ��� �� ����� ����� ��� ����� ����� 2���� ������� ��� "/0� � ���� ����� �������� ."������!� *77&�1� 5 ��� �������� ����� ���� ������ -�-�*(7 ����� ��� ������6������� �� ���� 2��� J�*�*(7 ����� ��� �������2���� ��� 2���� �������� �� %%�*�*(7 ����� ������� !����� .)9(�7-1� ��� ���� ��� ���� � ��� ������� � ��� "/0 � ��� ������ ����� �� ����������� ���� .�+%E1 �� ��� ���$������ �������� ����� ��� �� ����� � ��� ����� ����� ����� ���� ����� ���� ��� �� ��� ��$������ � ���� $��� � �� ���"/0 2���� �� <(D<<E �� ��� $��� � �� ��� ����� ����������� .�2 ���������� ��1� /������ ���� ��� ����� ��� ������ ����� 2��� ��� ������ 2�� 2��� ������ ������� ��� �� ���� ���� ��� � �� �� ���$���� ����� ."������! � B������� *77-1 2�2���� �$� �������� ���� � ��� �� ����� � ���"/0 �� �&�>�*(7 ��� ��� ������ !���� �� ������������ $��� �� 2���� ��� �����$�� $�������� � 0?�!� �� ��� ������ ������ ���, ��� ���� �� ���� � ��� $���� ��� ��� 2����

"/0 �� ��� �� ������� �� �������� �� ������� ������� ���� ���� ���� � ���� � ������������ �� ���6��!��� �� ��� "/0� ��!� � �������� ���� ����� ������� ������� ������ 5 ������� �������� ����� ������ � ��� "/0 �P�� �� ��� �>(E ������� ���� � ��� �� ����� � �4 2���� 2� �-&(�(((������ 2���� ������ � ��� (�(<E ������ � ����� ��� �� �������� ������ ���� �� �� ����2 ����������� ��$�� �� ��� ������ ������ 4�� �� ��� ��!������!��� $����� .08 (�*< � (�%%1 �� �� ��$���� ���

��!�� � ��� �� ���� �� ���� � ���� ����� 2������ ������� �� ����� ������� ��� ����� � �������� � ��� ��� 2� � ������� ��� � 3���$���� ������ �� ������ � ��� ������������ ���� '�������� ������ � �������� ���2�� ��� �4 ���� "/0� 2���� ����� �� �����$�� � ��� ��������������� ������ ���� � ������ � � ��� �� �������RR ��2���!QQ� �� ������� � ����� ���� � ������������� .#3��2�� �� ��� *77J1� � ���� ����� 2�������$�! ��!���� � ��� � ��� ���� � ��� �� ��6��� � ��� "/0� ' ���� �� �� ��� ���� � ��� ������� � ������� ������� ����� ���� � ��������������� �� �$�� ��� ��������� ������� ������ ����P����� �� ���� ����� ����! .��� ������� ��� "�6�����! � B������� *77&1�,�� ����� ��� �� �� � ������ ����� ������ � ���

2���� "/0 � �������������� 2���� ������� � ������ !��� � ����� �������� ������ ��=������������� � �������� � ��� ���������� � ������6����� ������ .#3��2�� �� ��� *7771� ��� ������� �������� ����� ������ � �����!��� �� ��� "/0.���� �� ��� *7J+� *77*� :��� � �� ��� *77<1 �� ������������ �� �� � �� �� ��$���� ��� ������ ��������� � ����� ������ � ������� �����!�� �� ���"/0 � �� �� �������� 2�� ��� �$���� ����� ��6���� �� ���� ���� 5� �� � ������ ��2�$��� �� ��� � ����� ������� �� ����� ������ �!�� �� ��M���� ���������� ��� �� �������� ������ ��!��� ��������� � ��6M ������� .B������� *77%1� 4���! � �����! ���M 2� ��� $��� � �� ��� ��� ������ �� ������� ���>(E .�����$ � B������ *7+J1� A� � ��������� ���� ��� ����� ���� �������� ���2�� !����� ������� ����� � ������ � ��=���� � �����! ���� �� �� ��� ��� ���$���� �������� ������ ��� ��� ����� ���� ���! ������ � �����! .������6�������H >&�%�*(+ �;� &� �������H &J�%�*(+ �;� &)"������!� *77&�1 2��� �������� ������ ���! ��6M � �����!�A� ���� � ��!���� ��!� � ��� $��� � �� ���

��M6� ������ �������� ������ � ��� ������6������� �� ���� 2��� �������� "��$���� �#5 ��������� ������������ ������ $����� ������� �$� ���2��!���� ��!�� � ��� ��� �� �������� $��� � ����� ����� ����� ���� !�� � 2���� ���� .'���6�� �� ��� *77>�1 � �������� $��� � �� ��� ���6����� ������ .:����$ �� ��� *77J1� ��� ���� ��� ������=����� ���2�� ���! ������� � ��� ����� �!���� ��!�� � ������ $��� � ����! ��� �������!��� ���6����� 2���� 2���� =��� ��� ���� �� �� $��� � ������ ������ ��� �� �� ��� ���� � ��� �� ��6���� A� ���� �������$���� $�������� �� ��������������� $��� � �� �� ��!������ ��2�� � ��� ������6������ ���� �� ���� 2��� �������� ���� �� ��6������ 2��� ���!� �� ���$���� ������� � ����� � ��� ���� �� ��$������ � ������������ ��������� �� 6���� 2��� ��������

/�!� &� 8��� � �� ��� �������� ������ � ������� � �������������

���� ��� ��� �������!��� �������� ��� � ���� $��� � 2� <J�-

� & .(�**1 ��� ������������� � +%�< � & .(�%>1 ��� ��������

././ %���� �� ��/ 0 .����� )���������� �������� 12 345567 62846 *7

Page 6: No deficit in total number of neurons in the prefrontal cortex in schizophrenics

5� �� ��$���� ��� ����� !�! � ����������!���������� ��� ��� ������������ ��� ���2� ��!�����$���� � �� ���� ������!�� ��� ���!� � ��� �4�$� �2 ��� ��������� �� ��$��� !������ ��� �������!��� ������� ��� �4� 2���� �� �$��$�� � ��� ���6����� ������ ���� � ��� �� ���!�� ���� !��������������� � ������� 2���� ����� � �����$����� ����� "/0 .��!� ��� ���������� "/01� ������ ��� ����������� � ��!��� ��� P������$� �$����!�����/������ ���� ������ ������� � ������ 2���� ��� ������� �� ����;�� ��$������� ��$�� �������� �������� ������� ����� ����� �� � ������ 2������ ���������� ���� � ��� � ��� �4 �� ������� ��� ������6����� �� � �� ���� � ����� ��� ������� � 2����

�������� �������

��� ���� ������� �� ��� ��� ��������Q/������ � ��� 0����!� ������� 0��������#������ 0����� �� !�������� ���2���!��� '����$���� ��� ���� ?����� 0� ����� ���� S/ (*6(-7;7<�

�� �������

'����� �0� '��� :� :2��� 8� 0����� �� /�� �� ,Q@��� 4�

?������ �0� F�� A�� ��� �� ��� ������ � �����������

$�������� �����!� !���� ������ � !� $��!�!� :�����

*77>)%++H%7>DJ�

'����� �0� /��� @� /�� �� '��� :� :2��� 8� ,Q@���

4:� ?������ �0� F�� A�� #�!��� ��� ��� ������ � ����6

������� ������ 2��� !���� ������ � !�!� ����� ��

��� ' ���� ������ '�������� *77>�)%-%H*-+&D7�

'����� �0� ,Q@��� 4:� /�� �� �������� "� A���� B@�

����� "@� ����2 #4� ������������ � �����������H �����������

���������� �������� � ����������6�$� ������� @���

*77-)&>7H*-&(D>�

'����� �0� #��� S� '���!�� #� :2��� 8A� /�� �� S������

"� 0��� B� ,Q@��� 4:� ������������ � ����������6�$�

������ � � ������ 2��� ������ ������������ '����� ��

2��� ��� *&& ��!��6����� � ����� �� ����� �� �!���� �

��� ��2�� �� @���� '����$�� �� B���� "�������� *77%)>7H7>&D

<J�

���� /�� 4$���� �� ���� ?4� T������$� ��������������� ���6

���� �� ��� ������� ������ �� �������������� '����$�� �� B����

"�������� *7J+)>&H&*D<�

���� /�� ��:���� �� ���� ?4� :B��$� �"� 8���� :@�

4������ � � �� ��������� � �������� � ��!���� �������� ��

������������ � ������=����$� ������� '����$�� �� B����

"�������� *77*)>JH77+D*((*�

���� /�� 8���� :@� ���� '� S� F� �6��!����� �� B'�''

�������� ����! � ����� �� ��� �������� ������ � ������6

������ ���3����� ����������� *77+)-<H*(%*D&*�

��� S/� A�����!�� 4#� ��� �������� ������ � �����������

� ����� �������������� �������H � $�$� ��������!��� ���������

�� ��!���$� �������� "��!���� � ��� #������ *77()J<H<%*D&+�

�����$ ��� B����� 55� ��� �� ��� � �!���� � ������ '

P������$� ������� ��2 F���H "��� "����� *7+J�

������� �:� :� �� �� ��! 0F� '��� @� 0�� :� �3� '� ����

#�� A� �� ���� A?�� "?� � �#5 �� ��� ��� �� � �$��6

������� ������ 2��� ������������ ' ���� ����� �� "��6

������ *77+)*<&H*7*D7�

0��� '�� "����� ?� @� � /�� ������ �� "$� �� #�� 4�

:���� �� B�����6������ ?� "������� � �� ���� ����� C�2

� �����������H �����! � ���$��� �������� 677 6��"',

:"?0� ������ � ���! ����������6�$� ������ 2��� ���� ���6

���� ����� �� ������ ������� *77>)&<H7&<D>*�

/��� A� A��� �A� #����!��� ��!������ �� ��� ��� �� ���6

��2�! �������� ������ �� ����� �� 0� ����$� �������!�

*7>-)J+H+<D7&�

/����� ��� ��� �������� ������� "���������H @��������6#$��

*77-�

B��� 6#��� ":� A����! � ��� ��������� � ������������

����� �� �������������� � 0����� ������������ *77>)+H&>JD

<-�

B��� 6#��� ":� :��� � @4� /������ � �� ��� ������

�� �������� ������!� � ������������ :���������� �������

*77-)%&H>&-D<J�

B����2�!� ��� A��!�� 05� ���!� ���� ��� �� ��� ���6

�������� �� ��� �������� ������ 2��� �� ��� ���������� � ���

��� !!��� ����� �� "�������� ����!� *77-)**H77D*(+�

B������ ��B� :�������!�H ��� ��� �� ���2�� ������ � �

��� ������D�� ����� ��� ��!������U '�� �������!�� :���6

$�� :����� ��� *77%)*&-HJD*&J6*&�

B������ ��B� �!!�� "� ������ �/� ?$� :�� S���� @� ��6

����� �� ������ '� ������ S� ���!�� �#� "������! �� ���

�2 ��������!��� �����H ��������� ���������� ������� � ����

� ���� ��������� � ����� ��� � ������!��� ������� � ��!6

����� V#�$��2W� '�� "�����!��� ����������!�� �� 5 ����!��

:���$��H '"�5: *7JJ)7+HJ<-DJ*�

B������ ��B� ���� ?�� ��� �M����� �� ����� ��� � ���! �

��������!� � ��� ���������� V#�$��2W� ����� �� ����������

*7J-)*>-H%%7D+&�

������ "�� ��� ����������!� �� ������������ ' ������� ��$��2

�� ��� �� � ����� ������������ V#�$��2W� ��� *777)*%%H<7&D

+%>�

������ ?'� ������� �:� ��� A� A�� �0� :���!��60��� ��

B��$� 0� S���������� #� ����� ��� :�������� @� :��$��

@�� �����6�� ����� ����� 2��� �#5 � "?� �� ��� �����

����� � ������ �� ��� ��� �� � ��� ����������� ������� �

' ���� ����� �� "�������� *777)*<+H**7(D7�

������� :� �����������!� �� �����������H ������� ��� ��� ���

!!��� � ������� �����6������� ���3����� ����� �� :�����6

����� ������� *77-)%&H>(&D%*�

@�2�� 4'� B�����6���!�� B� 5������ ��������� �������� � ���

�������� ������ � ��� ������������!� �� ������������

%((()<%H&(7D&*-�

"������! �� "������� �������� �� ���� ���� � ��� �

��������� ��� �� ������ � ������ ��� ��� � ������6

�������� '����$�� �� B���� "�������� *77()>-H*(%&DJ�

"������! �� @������ ���� ������������� ���� ����� � ��� ��6

������� ��� �� ������� �����������!� � '������ �����6

�����!� *77&)*7H&-&DJ(�

"������! �� ���� ��$� ���� � ��� � �������� � ������ ����6

��������� � ������� ���� ��� ���! ������ ���������� �����!���

"�������� *77&�)&>H-+JD-%�

"������! �� B������ ��B� ���� � ��� �� ����� � �������

������� ����� � ��� �� ���� '�� :�������!�� *77&)*%H%-*D+�

"������! �� B������ ��B� ���������� ���� � ��� �

�� �H �=��� �� ��� � !�� ����� �� 0� ����$� �������!�

*77-)&J>H&*%D%(�

"���� B�� ���� A?�� "���� :B� ���� ?B� :��������6�������

���� �� ����� � ���� ��� �� �� �������������� "�������!�

�� ��� ����� '��� � �� :����� �� ��� ���� :���� �� ' ����

%((()7-H7%-+DJ(�

#3��2�� B� :��� � @4� B��� 6#��� ":� ������ � !���

�� � ���� � ��� �������� ������H ���� ���� ����� �����

����� �� ����������� � ����!�� ������� '����$�� �� B����

"�������� *77J)<<H%*<D%>�

%( ././ %���� �� ��/ 0 .����� )���������� �������� 12 345567 62846

Page 7: No deficit in total number of neurons in the prefrontal cortex in schizophrenics

#3��2�� B� A�� �� ��!���6����!� ��� :���� ���� 0'� B��� �

����� ������!� � ������ ����������� ������ � ������������

���� ���� ���� :���������� #������� :����� ����� 855�� 5�

0�!���� � :���������� #������HJ>

#��� "� ��� :� /�����! @� 8������� "� '����� �:� ����� ���

:��� �� �� @��� �S� @��� �'� �� �!�� #� '������ ��6

����� �� �������� � ���������� ��� ���$��� � �2�� ��!6

���� ����������� � �������������� ��������� ' ��!���

������� ����� C�2 ������ '����$�� �� B���� "��������

*77*)>JH7J-D7<�

#��� "� ��� :� ���� "@� /�����! @� 8������� "� '����� �:�

����� ��� :��� �� �� @��� �S� @��� �'� #�!��� �������

����� C�2 ����������� � �2�� ��!���� ����������� � ����6

���������� ��������� "�������� #������ *77>)<&H<-D-<�

:��� � @4� B��� 6#��� ":� ��� ������� ������� ����������H

������� ���� ���� �� ������������ �����!��� "��������

*777)><H*-D%<�

:��� � @4� #3��2�� B� B��� 6#��� ":� '��� ��� ��!�

����� ������ � ��� ������������ ������� ' ����� ����� 6

����� �� �������� �� 7 � �������� �� *-� '����$�� �� B����

"�������� *77<)<%HJ(<D*J�

:��� � @4� #3��2�� B� B��� 6#��� ":� ?��$��� �����

������ � �������� �� >+ � ���� ��� ������������ ������H

�������� �� �����6�� ������ ��������!�� �����! ������

����� �� 0� ����$� �������!� *77J)&7%H>(%D*%�

:����$ ?8������4�� @� S,����� @� "��=���� '� "�����

�� ��!��� ������� ��� �������!� �����!�����! ����������� �

������ �������� � �����!��� "�������� *77J)>&H**JD&*�

���!� ���� $ ?�� 0B� T������$� � P������$� �� ��6

��� �� ��� �������� ������ � �� � � ��� ���� ������!

�� �� "��!���� � ��� #������ *77()J<H&*D+%�

A�����!�� 4#� , �������! ������������ ����������!�� :�����6

����� ������� *77-)%&H<&-D>(�

F��! S'� ��� S/� @�! 0� ����� "�� B�� 40� #������

� ��� �� ��������� � ������ ��� �� ����� � ������6

������ �����!��� "�������� %((()>-H7>>D<&�

././ %���� �� ��/ 0 .����� )���������� �������� 12 345567 62846 %*