NİKOTİNİN FARMAKOLOJİSİ

Doç Dr Zeynep Ayfer Aytemurİnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

AMAÇ

Nikotini tanıtmak (etyo-patogenez)

Hekimlerin sigara içenlere bakışaçısını değiştirmek

MÖ Mısır mumyaları

MS 1492 Amerika Kızılderilileri

Nikotinin farmakolojisiKimyası

Farmakokinetiği ve metabolizması

Farmakodinamiği - Santral etkileri ve bağımlılık- Diğer etkileri

KardiyovaskülerEndokrinMetabolikİmmun sistemGastrointestinal

Nikotinin kimyası

“Nicotiana tabacum” bitkisinin yapraklarından elde edilen bir alkaloidRenksiz, uçucu, sıvıPiridin ve pirolidin halkası içeren tersiyer amin

N CH3IN

Nikotinin farmakokinetiği ve metabolizması

Bir sigara 0.8 g tütün, 9-20 mg nikotin içerir

Sigara içici %10’nu (1-2 mg) absorbe eder:- yanarak ayrışma ve tahrip- dumanın kısmi inhalasyonu

Ufak moleküllü ve lipofilik - kolay emilim

Zayıf baz

Hücre membranından geçişi pH’ya bağlı

Nikotinin farmakokinetiği ve metabolizması

Alkali ortamda non-iyonize kolay emilimAsit ortamda iyonize güç emilim

Bronşiyol ve alveollerde - toplam yüzey büyüklüğü- fizyolojik pH

10-20 sn içinde SSS’ne ulaşır

Kolay emilim

Nikotinin farmakokinetiği ve metabolizması

Yarı ömrü 2 saat

Düzenli içenlerde plazma nikotin düzeyi 20-40 ng/mL

Başlıca metabolize olduğu yer karaciğer

Metaboliti kotinin. Yarılanma ömrü 14-20 saat

Fatal doz 40 mg ya da saf maddenin bir damlası (iki sigarada bulunan nikotin miktarına eşdeğer)

Nikotinin farmakodinamiği

Nikotinin etkileri;Beyin, otonomik gangliyon ve nöromuskülerbileşkedeki nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChRs) aracılığıyla gerçekleşir

İki tip nikotinik reseptör:- nöromüsküler (α2βεδ veya α2βγδ)- nöronal (α ve β subgrupları)

Nikotinin farmakodinamiği

Nikotinik reseptörlerin özelliği

Farklı beyin bölgelerindefarklı nikotinik reseptörler

yapısal farklılık

Agonist bağlama affinitesi veuyaranlara elektrofizyolojikyanıtta değişkenlik

fonksiyonel farklılık

Nikotinin etkilerindeki çeşitlilik

Nikotinin farmakodinamiği

Nikotin

Reseptör uyarımı

Reseptör depolarizasyonu

Reseptör desensitizasyonu ve bunun sonucunda inhibisyon

Nikotinin farmakodinamiği

Nikotinin farmakodinamiğinin anlaşılmasında 2 önemli özellik:

Kompleks doz-yanıt ilişkisiEtkileri çok ve karmaşık, toksik, selektifetki yok, terapotik değeri çok sınırlı

Kısa süreli maruziyet ile tolerans

Nikotinin farmakodinamiği

IV düşük doz nikotin (akut etki)

Kardiyak nabız Kan basıncı

Doz-yanıt ilişkisi-1:

Parasempatik gangliyon uyarımı

Nikotinin farmakodinamiğiDoz-yanıt ilişkisi-2:

IV yüksek doz nikotin (akut etki)

Sempatik gangliyonAdrenal medulla

Adrenerjik sinir uçlarıKarotik-aortik glomus uyarımıParasempatik gangliyon blokajı

Kardiyak nabızKan basıncı

Nikotinin farmakodinamiğiTolerans: Tekrarlanan dozlarda, ilk dozdan daha az etki

Artan dozda nikotin

Periferik gangliyon depolarizasyonu ve blokajı

Nikotinik asetilkolin reseptör desensitizasyonu

Gangliyon blokajı ve tolerans

Nikotinin farmakodinamiği

Ağır içicilerde kronik nikotin alımı ile SSS’de nikotinik reseptör sayısı artar (“upregulation”)

Tolerans-2:

Nikotinin farmakodinamiğiSantral etkiler ve bağımlılık

TipNarkotik analjezikler

SSS depresanları

AnksiyolitiklerPsikomotor uyaranlar

Örnek Bağımlılık etkisiMorfin Çok güçlüEroin Çok güçlüBarbitürat GüçlüEtanol GüçlüAnestezikler OrtaBenzodiazepin OrtaAmfetamin GüçlüKokain Çok güçlüKafein ZayıfNikotin Çok güçlü

.

‘yoksunluk semptomları’yolu,Yüksek kortikal aktivasyon

(“locus coeruleus”)Norepinefrin

Beyindeki‘ödüllendirme’

yolupsikostimulan ve

pozitif pekiştirici etki(mezolimbik sistem)

Dopamin

Nikotinin farmakodinamiğiSantral etkiler ve bağımlılık

Nikotinin farmakodinamiği

Pozitif güçlendirici etkiZevk alma↑ dopamin↑ norepinefrin↑ β endorfinİş performansında artma↑ asetilkolin ↑ norepinefrinHafızada iyileşme↑ asetilkolin↑ norepinefrin↑ vazopressin

Negatif güçlendirici etkiAnksiyete ve gerginlikte azalma↑ β endorfin↑ γ-aminobütirik asit (GABA)İştahın baskılanması↑ dopamin↑ norepinefrin↑ serotoninYoksunluk belirtilerinde iyileşme↑ asetilkolin↑ nonkolinerjik nikotinik aktivite?

Santral etkiler ve bağımlılık

Nikotinin SSS’de güçlendirici etki yeri mezolimbik bölge

Tütün kullanımı bilinç dışı öğrenilen ve yaşanan bir davranış şekli

Deneme dönemi dışında her gün tekrarlanan madde kullanımı

İçme isteğinin engellenemediği düzenli kullanma (kompulsif kullanım)

Düşük dozdaÇizgili kaslarda gevşemeSolunum merkezini uyarma, taşipneBulantı, kusmaTremorAnaljezi

Yüksek dozdaSolunum merkezi üzerinden felçPeriferik etki ile solunum kas blokajıKonvülziyonEntoksikasyonda ölüm nedeni solunum kas felci

Nikotinin farmakodinamiğiDiğer santral ve periferik etkiler

Nikotinin farmakodinamiğiKardiyovasküler etkileri

Santral etki -Periferik kemoreseptörler-Beyinde doğrudan etki -Spinal kord kaudal kısmına etki

-İntrapulmonerkemoreseptörler (?)

Periferik etki-Adrenal bezlerden katekolamin salınımı

-Vasküler sinir uçlarındankatekolamin salınımı

Sempatoadrenal aktivasyon

Nikotinin farmakodinamiği

ACTH salınımında artma

Ruhsal duruma etkiKortizol salınımında artma

Osteoporoz ?

İnsülin salınımı, insülin direnci ve Tip II diabetriskinde artma

β endorfin salınımı

Osteoporoz

Endokrin etkileri

I. Vücut ağırlığı üzerine etki (içenler ~4 kg daha zayıf)

Metabolik hızda artmaMekanizma ?- Olasılıkla katekolamin salınımı ile ilişkili(metabolik hız artışı β bloker ile inhibe)

- Yağ oksidasyonunda artma - Leptin düzeyinde artma(leptin, yiyecek alımının negatif, enerji harcanmasının pozitif regülatörü)

Nikotinin farmakodinamiğiMetabolik etkileri

Nikotinin farmakodinamiği

I. Vücut ağırlığı üzerine etki

İştahta azalmaMetabolik hızdaki artışa rağmen beklenen kompansatuvar kalori alımı yoktur

Metabolik etkileri

Nikotinin farmakodinamiği

II. Yağ metabolizması üzerine etki

Adrenal korteks uyarımı sonucu lipolizSerbest yağ asitlerinde artma LDL ve VLDL’de artmaHDL düzeyinde azalma

Metabolik etkileri

Nikotinin farmakodinamiği

Hedef hücre lizisinde azalmaT supresör hücre aktivitesinde indüklenme Periferik lökositlerin mitojenik yanıtları üzerine bifazik etkiAkut maruziyetle lökosit fonksiyonunda bozulma

İmmun sistem üzerine etkileri

Nikotinin farmakodinamiği

Peptik ülser gelişimiGecikmiş yara iyileşmesiGİS kanserlerinin gelişmesi üzerinde promotoretkiÜlseratif kolitin progresyonu

Gastrointestinal sistem üzerine etkileri

ÖZET

Renksiz, uçucu, alkaloid sıvıÇok güçlü psikomotor uyaranHücresel düzeyde, santral ve periferdeki farklınAChRs üzerinden nöronal uyarıReseptörlerinin yaygınlığı ve kan beyin bariyerini kolay geçme nedeniyle çok sayıda farmakolojik etkiKompleks doz-yanıt ilişkisi ve tolerans gelişmesi nedeniyle etkileri karışık Selektif etkisinin olmaması ve toksik olmasınedeniyle terapotik değeri yok

Nikotin