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NITRITOS Y OTROS VASODILATADORES Cardiopatía isquémica Óscar Prada Delgado. MIR II Cardiología Tutor: Guillermo Aldama

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NITRITOS Y OTROS VASODILATADORES Cardiopatía isquémica. Óscar Prada Delgado. MIR II Cardiología Tutor: Guillermo Aldama. Nitritos y otros vasodilatadores. HISTORIA. 1846. Ascanio Sobrero sintetiza la nitroglicerina. 1867. - T. Lauder Brunton utiliza el nitrito de amilo inh. - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: NITRITOS Y OTROS VASODILATADORES  Cardiopatía isquémica

NITRITOS Y OTROS VASODILATADORES

Cardiopatía isquémica

Óscar Prada Delgado. MIR II CardiologíaTutor: Guillermo Aldama

Page 2: NITRITOS Y OTROS VASODILATADORES  Cardiopatía isquémica

Nitritos y otros vasodilatadores

HISTORIA

1846. Ascanio Sobrero sintetiza la nitroglicerina.

1867. - T. Lauder Brunton utiliza el nitrito de

amilo inh.

- Alfred Nobel patenta la dinamita.

1879 William Murrel describe el uso de la nitroglicerina sl. en la crisis de angina. Lancet 1879;I:80-1 Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6:41A-50A.

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Nitritos y otros vasodilatadores.

MECANISMO DE ACCION

Donan ON

Metabolismo mitocondrial. ALDH2

Grupos sulfidrilo (S-nitrosotioles)

GMPc Ca RELAJACIÓN.

Mayor efecto si disfunción endotelial.

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Nitritos y otros vasodilatadores.

EFECTOS HEMODINÁMICOS

Vasodilatación arterial y venosa

No uniforme y dosis dependiente

Dosis bajas Vasodilatador venoso

• Precarga demanda O2.

• PA no se modifica o ligeramente

• FC no se modifica o ligeramente.

• RVP y el GC ligeramente.

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Nitritos y otros vasodilatadores.

EFECTOS HEMODINÁMICOS

Dosis mayores Vasodilatador arterial.

• Postcarga consumo de O2

• Dilatación coronaria aporte de O2.

Dosis superiores

• Hipo TA taquicardia refleja aumento consumo de O2.

• Disminución flujo coronario disminución aporte O2.

• Excesiva venodilatación Bezold Jarisch.

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Nitritos y otros vasodilatadores.

HEMODINÁMICA CORONARIA

Nitratos vasodilatación coronaria. Estudios en animales y humanos. (Circulation 1981;64:1089. Circulation 1996;94:2871).

Importancia clínica incierta.

Vasodilatación basal arterias con estenosis significativas.

Efecto vasodilatador sistémico principal mecanismo antiisquémico a través de disminuir la demanda de O2.

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Nitritos y otros vasodilatadores.

HEMODINÁMICA CORONARIA

Efectos con repercusión clínica

1.Reducen o revierten el espasmo coronario Am Heart J. 1982;103:44

- Angina vasoespástica

- Componente vasoconstrictor importante

2. Favorecen el flujo coronario epicardio endocardio

3. Flujo a través de colaterales J. Clin Invest 1975:55:1219. J. Clin Invest 1973; 52:2836

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Nitritos y otros vasodilatadores.

EFECTO ANTIPLAQUETARIO

AMPc

AMP

FOSFODIESTERASA

GMPc

-AMPc

AMP

GMPc inhibe Fibrinógeno-GP IIb/IIIa

Circulation 1997;95:125

Am J Cardiol 1992;70:16B

NG TD en pacientes con angina.

Am J Cardiol 1994;73:1058

Importancia clínica incierta

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Nitritos y otros vasodilatadores.

DEMANDA DEMANDA MIOCÁRDICA MIOCÁRDICA

DE O2DE O2

APORTE APORTE MIOCÁRDICO MIOCÁRDICO

DE O2DE O2

VASODILATADOR VENOSOVASODILATADOR VENOSO

-Reduce la precarga-Reduce la precarga

VASODILATADOR ARTERIALVASODILATADOR ARTERIAL

-Disminuye la postcarga-Disminuye la postcarga

*TAQUICARDIA REFLEJA*TAQUICARDIA REFLEJA

VASODILATADOR CORONARIOVASODILATADOR CORONARIO

-Epicárdicas.-Epicárdicas.

-microcirculación.-microcirculación.

*REDISTRIBUCIÓN*REDISTRIBUCIÓN FLUJO FLUJO SANGUÍNEOSANGUÍNEO

ADEMÁS EFECTO ADEMÁS EFECTO ANTIAGREGANTEANTIAGREGANTE

EFECTOS ANTIISQUEMICOS

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Nitritos y otros vasodilatadores.

FORMULACIONES

Rev Esp Cardiol Supl.2006;6:41A-50A

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Nitritos y otros vasodilatadores.

NITRATOS EN LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

1. ANGINA ESTABLE

2. SINDROME CORONARIO AGUDO

- SCASEST.

- SCACEST

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Nitritos y otros vasodilatadores.

ANGINA CRÓNICA ESTABLE

Alivio de las crisis anginosas

Prevención de angina

No hay ensayos clínicos

Avalado por 100 años de experiencia clínica

No mejoría supervivencia ni disminución eventos graves

Mejora tolerancia al ejercicio y tiempo hasta angina o descenso ST

Efecto añadido a betabloqueantes y calcioantagonistas. Bassan et alCirculation 1983;68:568-75

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Nitritos y otros vasodilatadores.

Efectividad nitratos VS betabloqueantes/ calcioantagonistas prevención de angina

No suficientes estudios JAMA 1999;281:1927-36 Lancet 1991;338:1036-9

Tolerancia/angina de rebote

Segunda línea

ANGINA CRÓNICA ESTABLE

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Nitritos y otros vasodilatadores

NITROGLICERINA SUBLINGUAL

Tratamiento de elección Crisis anginosa

Profiláctico

Recomendación tradicional Tres dosis/5’ antes de solicitar asistencia

Retrasos en la atención. Heart 2000;84:137

Inicio de acción 2-5’ (evita paso hepático). Duración 15-30’.

Dosis recomendada 0,3-0,4 mg. ½ dosis si hipo TA o efectos adversos.

No tolerancia

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Nitritos y otros vasodilatadores

NITROGLICERINA SUBLINGUAL

TABLETATABLETA SPRAYSPRAY

Grageas de 0,4 mg 200 dosis de 0,4 mg

Sensibles a la luz y al calor

Recipiente opaco. Nevera. No requirere refrigerador

Renovar cada 3-6 meses 2-3 años de vida media

Importancia educación del pacienteBMJ 1988;297:32 12% dosis máxima.

28% almacenamiento 52% efectos adversos

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Nitritos y otros vasodilatadores

NITRATOS ORALES

DINITRATO DE DINITRATO DE ISOSORBIDAISOSORBIDA

MONONITRATO DE MONONITRATO DE ISOSORBIDAISOSORBIDA

Baja biodisponibilidad por metabolismo hepático

Metabolito activo con acción más prolongada

Inicio Acción 15-30 min 30-60 min

Duración 2-6 h 3-6 h

Posología 10-60 mg 2-3 veces día 20-40 mg 2 veces día

Retard 80-120 mg/24h (10-14h) 60-120 mg/24h (10-14h)

No evidencia de ventajas.Mayor coste

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Titulo de la diapositiva

NITRATOS ORALES. Resultados

DINITRATO DE ISOSORBIDE STANDARD

Eficacia antianginosa sin tolerancia si 2-3 c/día (período libre 14 h) Efecto benecicioso dosis única

• Mejoría capacidad de ejercicio 8 h (15-30mg)

• Reducción PAS dosis dep. 8 h

Am J Cardiol 1978;41:82

Tolerancia limita beneficio

• DNI 4/día durante 2 semanas

• Atenuación del efecto. 2h.

Am J Cardiol 1982;49:411

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Nitritos y otros vasodilatadores.

NITRATOS ORALES. Resultados

Regímenes para prevenir tolerancia

• 2-3-4 dosis/24h vs placebo

• Capacidad de ejercicio 1ª dosis (1-2-3-5h)

• Dosis simple beneficio 5h.

• 1 semana: • Pautas de 2-3 dosis beneficio vs placebo (tolerancia parcial)• No con 4 dosis.

• Pauta de tres dosis: 3 h beneficio tras 1ª y 2ª dosis. Parker et al N Engl J Med 1987;316:1440

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Nitritos y otros vasodilatadores

NITRATOS ORALES. Resultados

MONONITRATO DE ISOSORBIDE STANDARD Eficacia antianginosa 2 cp al día de forma excéntrica (separados por 7 horas).20-40 mg.

Parker et al. Am J Cardiol 1995;72:871-6

Thadami. Ann Intern Med 1994;120:353-9

MONONITRATO DE ISOSORBIDE RETARD

Efectivo en mejorar la capacidad de ejercicio sin desarrollo de tolerancia si se consigue un periodo libre de 12 h.

Chrysant et al.Am J Cardiol1995;72:1249-56

DINITRATO DE ISOSORBIDE LIB. RETARDADA

Eficaz con periodo libre de 12h.Kohli. Am J Cardiol 1986;58:727

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Nitritos y otros vasodilatadores.

NITRATOS TRANSDERMICOS

Aprobado su uso FDA 1981.

Matriz o gel de silicona (NG) + membrana semipermeable Liberación continuada

Inicio 30 min. Duración 10-14 h. Dosis 0,2-0,8 mg/h.

- Beneficio antianginoso

- Terapia continuada se asocia a tolerancia

Parker et al Am J Cardiol 1984;54:471:NTG TD continuada. 1ª día eficacia antianginosa a la 2-4h. No

24h. 2 semanas No diferencias con placebo

Ensayo multicentrico randomizado Am J Cardiol 1991:68:1263 NTG TD continuada 526 pacientes AEE no diferencia con placebo.

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Nitritos y otros vasodilatadores.

Nitratos transdérmicos. TERPIA INTERMITENTE

Terapia intermitente (12h) se asocia beneficio antianginoso (tiempo hasta la angina y depresión del ST)

Dosis dependiente.

Se atenúa a lo largo de12 horas pero que se mantiene a largo plazo Parker et al. Circulation 1995;91:1368

- Frecuencia de angina e isquemia silente aumenta un 14% durante los periodos sin parche

Am J Cardiol 1997;30:955

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Nitritos y otros vasodilatadores.

NITRATOS orales VS transdermicos

Ensayo clínico randomizado, aleatorizado, de diseño cruzado de 12 semanas de duración para comparar NTG TD 10 mg y mononitrato de isosorbide 40 mg/día

Mejoría significativa y similar en la calidad de vida de pacientes.< episodios anginosos y consumo de NTG. No diferencias significativas en cuanto a eficacia y tolerabilidad

Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2001 Oct;50(6):340-50

Estudio comparativo

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Nitritos y otros vasodilatadores.

Nitratos en la ANGINA ESTABLE

Tratamiento sintomático prevención de angina.

Pauta correcta para prevención de tolerancia. Intervalo libre suficiente (10-12 h).

Día: Angina de esfuerzo pautados. Noche: Angina nocturna/congestión

No diferencias de eficacia oral y TD

Tolerancia/Angina de rebote Segunda línea

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Nitritos y otros vasodilatadores.

SINDROME CORONARIO AGUDO

60s: Contraindicados en el IAM. Hoy en día se considera razonable su uso

Efectos hemodinamicos• Disminución Consumo de O2• Disminución Precarga (PTDVI /PCP)• Disminución postcarga

• Aumento aporte de O2 •Vasodilatación coronaria•Circulación colateral

• Angina vasoespástica

• Reducción tamaño infarto en modelos animales.

J Am Coll Cardiol 2002;39:923. Mayo Clin Proc 2004;79:1284

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Nitritos y otros vasodilatadores

SCACEST. Resultados mortalidad.

ERA PRETOMBOLITICA

Yusuf et al. Lancet 1988; 1:1088-1092

Nitratos IV precozmente Nitratos IV precozmente reducción reducción significativa del 35% del significativa del 35% del riesgo de muerte.riesgo de muerte.

Nitratos v.o. iniciados precozmente No reducción mortalidad

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Nitritos y otros vasodilatadores

SCACEST. Resultados mortalidad.

ERA REPERFUSIÓN

GISSI-3Lancet 1994; 343: 1115-1122.

- 51% control nitratos- Beneficio de Lisinopril + Nitratos- Menos angina postinfarto y Shock- Escasa incidencia de efectos adversos

MORTALIDAD:No se objetivaron diferencias significativas a

las 6 semanas entre nitratos y placebo

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Nitritos y otros vasodilatadores

ERA REPERFUSIÓN

ISIS-4Lancet 1995; 345: 669-85.

- 55% control nitratos- Mayor incidencia hipoTA severa y EF 2os.- Captopril reduce mortalidad.

MORTALIDAD:No se objetivaron diferencias significativas a

los 35 días y a un año

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Nitritos y otros vasodilatadores

SCACEST. Resultados mortalidad.

METAANALISIS

• Ensayos clínicos de nitratos en IAM.

• 80.000 pacientes

• Reducción significativa mortalidad 7,7 7,4%.

• 3-4 muertes/1000 tratados.Circulation

2004;110:588-636

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Nitritos y otros vasodilatadores

SCA. Beneficio sintomático.

Uso extendido. Poca información sobre eficacia NTG IV en el SCA

Basado en fisiopatología y experiencia clínica

Pequeños estudios han evaluado el beneficio sintomático

Tampoco datos objetivos sobre dosis y duración del tratamiento

No evidencia de beneficio superior que con nitratos orales o TD

Registro PEPA (4115 SCASEST) 67% NitratosRev Esp Cardiol 2003:56:346-53

Karlberg et al disminucion de frecuencia y duración anginaJ Intern Med 1998;243:25

Ensayo NTG oral-TD-IV en 40 pacientes SCA No diferencias.Circulation 1983;67:276

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Nitritos y otros vasodilatadores

RECOMENDACIONES ACTUALES

OBJETIVO TERAPEUTICO

- Alivio sintomático. Reducción PAm 10 % (25% HTA)- Nunca PAS < 90mmHg. Reducción paulatina. - 5-10 mcgr/min 5-20 mcgr/min (5-10 min). Max 400 mcgr/min- Desarrollo tolerancia 24h (GISSI-3)

Heart J 2002:23:1809-40Figueras et al. Eur Heart J 1991; 12:405..

NO SUSPENSIÓN BRUSCA

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Nitritos y otros vasodilatadores

RECOMENDACIONES ACTUALES

Nitratos en el SCACEST Nitratos en el SCASEST

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Nitritos y otros vasodilatadores

RESUMEN nitratos en el SCA

Importante papel en SCA a pesar de no beneficio en la supervivencia.

Mejoría sinomática:- Angina- Congestión pulmonar - Control HTA- Dx y tto vasoespasmo

Parte del tratamiento. Nunca en lugar de medidas que mejoran supervivencia.

Evitar efectos secundariosHipoTA agrava la isquemiaIAM VD. Deplección volumen. Sildenafilo.

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TOLERANCIA Atenuación de efectos farmacológicos con el uso continuado

- Antianginosos/TA

Depende de dosis y frecuencia. Todas las formulaciones.

Rápida aparición (24h). También rápida recuperación.

Time zero effect/Angina de rebote - supersensibilidad a vasoconstrictores por disfucción

endotelial J Am Coll Cardiol 2000;36:2311

MECANISMOS POSTULADOS

1- Deplección intracelular de grupos sulfidrilo ALDH Circulation 2000;102:2810.

2- Reducción bioactividad del ON J Clin Invest 1998;102:2061

3- Aumento sensibilidad periférica a vasoconstrictores

J Am Coll Cardiol 1998;32:1969.

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TOLERANCIA

Dosis mínima eficaz

REGIMEN INTERMITENTE (intervalo libre de nitratos 12h)

Medidas farmacológicas

- Acido fólico. Revierte disfunción endotelial Circulation 2001;104:1119.

- L-Arginina. Sustrato síntesis de ON. J Am Coll Cardiol 2002:39:1199

- Hidralazina. Radicales superóxido.J Am Coll Cardiol

1995;26:1575- Carvedilol. Antioxidante.

J Am Coll Cardiol 1998;32:1194IECA, Diuréticos. Vit C. VitE

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Nitritos y otros vasodilatadores

Efectos secundarios

Contraindicaciones

Cefalea.- 25%. Disminuye a lo largo del tratamiento.- Analgesia y reducción de dosis. Retirar si no se tolera.

Hipotensión- Ancianos y deplección volumen- Bezold-Jarisch.

MCHO Inhibidores fosfodiesterasa hipoTA severa

Sildenafilo 24h. Tadalafilo 48h. Vardenafilo 24h?

Infarto de VD Deplección de volumen y EAo severa

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NICORANDIL

Ester nicotinamida. Vasodilatador sistémico y coronario. - Actúa sobre canales de K.

- Posee una parte nitrato.

Antianginoso- Disminución pre/postcarga y aumento flujo coronario- Eficacia similar a betabloq/nitratos/Ca.antag

Efecto cardioprotector - Mediado por canales de K precondicionamiento isquémico

Resultados - IONA Lancet 2002;359:1269. 5126 ACE. 20 mg/12h. 1,6. - Reducción de muerte cardíaca, IAM, hospitalización por angina

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Nitritos y otros vasodilatadores

COMPUESTOS METABÓLICOS

TRIMETACIDINA Y RANOLACINA

Inhiben oxidación de ac.grasos.- Desplazan el metabolismo miocárdico hacía vías de mayor eficiencia de consumo de O2.

No efectos hemodinámicos

Resultados - TRIMPOL II Eur Heart J 2001;22:2267 ACE. 20 mg/8h. 12 semanas. - Incremento tolerancia ejercicio. Reducción frecuencia angina - Metanalisis 2005 (Cochrane Database).

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GRACIAS POR VUESTRA ATENCION