Nitrat Organik

Nitrat organik bermanfaat sebagai antiangina telah dikenal sejak 1867. Brunto

menggunakan aminitrit untuk mengatasi nyeri angina. Pengalaman menggunakan

nitrat organik, dua masalah utama muncul, yaitu toleransi dan penurunan tekanan

darah secara nyata sehingga berbahaya pada infark jantung akut (IJA). Nitrat organik

merupakan obat yang penting hingga kini untuk pengobatan penyakit jantung

iskemik, dan efektifitasnya telah ditunjukkan dalam studi klinis menurunkan

mortalitas, mengurangi cedera iskemik dan luas infark.

KIMIA

Nitrat organik adalah ester alkohol polivalen dengan asam nitrat, sedangkan

nitrit organik adalah ester asam nitrit. Ester nitrat (-C-O-NO2) dan nitrit (-C-O-NO)

berbeda dengan senyawa nitro (C-NO2). Jadi nama nitrogliserin adalah salah untuk

senyawa gliseril trinitrat tetapi nama ini telah diterima secara luas dan resmi.

Amilnitrit, ester asam nitrit dengan alkohol, merupakan cairan yang mudah

menguap dan biasa diberikan melalui inhalasi. Nitrat organik dengan berat molekul

rendah (misalnya nitrogliserin) berbentuk seperti minyak, relatif mudah menguap.

Sedangkan ester nitrat lainnya yang berat molekulnya tinggi (misalnya eritritil

tetranitrat, pentaeritritol tetranitrat dan isosorbid dinitrat) berbentuk padat. Golongan

nitrat mudah larut dalam lemak, sedangkan metabolitnya lebih mudah larut dalam air.

Nitrat dan nitrit organik serta senyawa lain yang dapat berubah dalam tubuh menjadi

nitrogen oksida (NO) secara kolektif disebut nitrovasodilator.

FARMAKODINAMIK

Mekanisme kerja

Secara in vivo nitrat organik merupakan prodrug yaitu menjadi aktif setelah

dimetabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida (NO, endothelial derived

relaxing factor /EDRF). Biotransformasi nitrat organik yang berlangsung intraseluler

ini agaknya dipengaruhi oleh adanya reduktase ekstrasel dan reduced tiol (glutation)

intrasel. NO akan membentuk kompleks nitrosoheme dengan guanilat siklase dan

menstimulasi enzim ini sehingga kadar Cgmp meningkat. Selanjutnya cGMP akan

menyebabkan defosforilasi miosin, sehingga terjadi relaksasi otot polos.

Mekanisme kedua nitrat organik adalah bersifat endothelium-dependent,

dimana akibat pemberian obat ini akan dilepaskan prostasiklin (PGI2) dari

endothelium yang bersifat vasodilator. Pada keadaan dimana endothelium mengalami

kerusakan seperti aterosklerosis dan iskemia, efek ini hilang.

Atas dasar kedua hal ini maka nitrat organik dapat menimbulkan vasodilatasi

dan mempunyai efek antiagregasi trombosit.

Efek Kardiovaskular

Nitrat organik menurunkan kebutuhan dan meningkatkan suplai oksigen

dengan cara mempengaruhi tonus vaskular.

Nitrat organik menimbulkan vasodilatasi semua sistem vaskular. Pada dosis

rendah nitrat organik menimbulkan venodilatasi sehingga terjadi pengumpulan darah

pada vena perifer dan dalam splanknikus. Venous pooling ini menyebabkan

berkurangnya alir balik darah ke dalam jantung, sehingga tekanan pengisian ventrikel

kiri dan kanan (preload) menurun. Dengan cara ini, maka kebutuhan oksigen miokard

akan menurun.

Efek lain

Nitrovasodilator menimbulkan relaksasi otot polos bronkus, saluran empedu,

saluran cerna dan saluran kemih. Tetapi karena efeknya hanya selintas, maka tidak

bermakna secara klinis. Peningkatan cGMP oleh nitrat organik dapat menurunkan

agregasi trombosit tetapi sejumlah studi prospektif tidak menunjukkan manfaat dalam

meningkatkan survival pasien dengan infark jantung akut.

FARMAKOKINETIK

Nitrat organik diabsorbsi dengan baik lewat kulit, mukosa sublingual dan oral.

Metabolisme obat-obat ini dilakukan oleh nitrat organik larut lemak menjadi

metabolitnya yang larut air yang tidak aktif atau mempunyai efek vasodilatasi lemah.

Efek lintas pertama dalam hati ini menyebabkan bioavaibilitas nitrat organik oral

sangat kecil (nitro-gliserin dan isosorbid dinitrat < 20%). Oleh karena itu, untuk

meningkatkan kadar obat dalam darah secara cepat, serangan akut angina diatasi

dengan preparat sublingual. Contoh nitrat organik sub-lingual yang banyak di pasar

adalah nitrogliserin dan isosorbid dinitrat. Pada pemberian sublingual, kadar puncak

plasma nitrogliserin tercapai dalam 4 menit, waktu paruh 1-3 menit. Metabolit

dinitratnya yang mempunyai efek vasodilatasi 10 x kurang kuat, mempunyai waktu

paruh kira-kira 40 menit.

Sediaan lain nitrat organik adalh preparat transdermal, seperti salep atau

plester. Plester nitrogliserin dirancang untuk penggunaan 24 jam dan melepaskan 0.2

mg-0.8 mg obat tiap jam. Mula kerja lama dengan puncak efek tercapai dalam 1-2

jam. Salep nitrogliserin (2%) diletakkan pada kulit 2.5-5 cm2, dosisnya disesuaikan

untuk tiap pasien. Efek terapi muncul dalam 30-60 menit dan bertahan selama 4-6

jam. Bentuk salep biasanya digunakan untuk mencegah angina yang timbul malam

hari. Preparat transdermal sering menimbulkan toleransi, sehingga terapi perlu

dihentikan selama 8-12 jam.

SEDIAAN DAN POSOLOGI

Untuk mengatasi serangan angina akut, maka digunakan dalam formula kerja

cepat seperti preparat sublingual. Mula kerja terjadi dalam 1-2 menit, tetapi efeknya

menghilang setelah 1 jam. Gunakan dosis terkecil yang masih efektif. Pasien

seharusnya menghubunhi dokter atau rumah sakit bila serangan angina tidak

menghilang setelah mendapat 3 tablet dalam 15 menit, karena ada kemungkinan

mengalami infark jantung atau nyeri sebab lain. Tablet sublingual mungkin juga

digunakan sebagai profilaksis jangka pendek, yaitu misalnya sebelum melakukan

aktivitas fisik.

Untuk pencegahan serangan angina pada angina kronik, digunakan sediaan

nitrat organik oral. Dosis obat harus disesuaikan agar kadar plasma efektif tercapai

setelah mengalami efek lintas pertama di hati. Isosorbid dinitrat 10-30 mg, 2-3 kali

sehari atau preparat nitrogliserin lepas lambat biasanya digunakan untuk mengurangi

frekuensi serangan angina. Efek obat tercapai dalam 60-90 menit dan berakhir dalam

3-6 jam. Efek terapi mungkin ditunjang oleh efek antiangina yang lemah dan

metabolitnya. Untuk mencegah timbulnya toleransi, obat dihentikan selama 8-12 jam

biasanya malam hari. Nitrogliserin intravena mempunyai mula kerja yang cepat,

tetapi efeknya juga cepat hilang jika infus dihentikan. Oleh karena itu, pemberian

nitrogliserin IV dibatasi untuk pengobatan angina berat dan angina berulang saat

istirahat.

EFEK SAMPING, PERHATIAN DAN KONTRAINDIKASI

Efek samping

Efek samping nitrat organik umumnya berhubungan dengan efek

vasodilatasinya. Pada awal terapi sering ditemukan sakit kepala, flushing karena

dilatasi arteri serebral. Sakit kepala biasanya berkurang setelah beberapa kali

pemakaian atau pengurangan dosis obat. Parasetamol dapat membantu mengurangi

sakit kepala. Dapat terjadi hipotensi postural. Oleh sebab itu pasien diminta duduk

sebelum mendapat nitrat organik dengan mula kerja cepat. Bila hipotensi berat terjadi

bersama refleks takikardia, hal ini dapat memperburuk angina.

Ketergantungan nitrat organik dapat terjadi, sehingga pada pasien yang

mendapat nitrat organik dosis tinggi dan lama, penghentian obat harus dilakukan

secara bertahap. Pernah dilaporkan penghentian obat secara mendadak menimbulkan

gejala rebound angina. Nitrat organik terutama pentaeritritol tetranitrat dapat

menimbulkan rash. Untuk mengurangi eritema pada penggunaan plester nitrat

organik, daerah kulit tempat aplikasi obat perlu diubah-ubah.

INDIKASI

Angina Pektoris

Nitrat organik digunakan untuk pengobatan berbagai jenis pektoris. Walaupun

data yang ada tidak menunjukkan bahwa nitrat organik menurunkan mortalitas atau

nitrat organik menurunkan mortalitas atau kejadian infark jantung baru, obat ini

digunakan secara luas untuk angina tidak stabil.

Infark jantung

Dalam beberapa laporan awal penggunaan nitrat organik pada infark jantung

akut dapat mengurangi luas infark dan memperbaiki fungsi jantung, tetapi data

selanjutnya menunjukkan hasil yang kontradiktif sehingga tidak direkomendasikan.

Gagal jantung kongestif

Penggunaan nitrat organik untuk gagal jantung kongestif biasanya dalam

bentuk kombinasi. Kombinasi nitrat organik dan hidralazin dilaporkan memperbaiki

survival pasien gagal jantung. Penelitian lain menunjukkan kemungkinan penggunaan

pengahmbat EKA dalam pertama terapi gagal jantung dengan vasodilator, diikuti oleh

lini kedua penghambat reseptor angiotensin atau kombinasi nitrat organik-hidralazin.

Referensi:

Departemen Farmakologi dan Terapeutik UI. 2007. Farmakologi dan Terapi.

Edisi 5. Jakarta: Fakultas Kedokteran UI.

Stringer, Janet L. 2008. Konsep Dasar Farmakologi Panduan untuk

Mahasiswa. Edisi 3. Jakarta: EGC.