nİkotİnİn farmakolojİsİ

NİKOTİNİN FARMAKOLOJİSİ

Dr. Zeynep Aytemur SolakEge Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs

Hastalıkları AD

Nikotin• Kimyası

• Farmakokinetiği ve metabolizması

• Farmakodinamiği - Santral etkileri ve bağımlılık - Diğer etkileri Kardiyovasküler Endokrin Metabolik İmmun sistem Koruyucu etki

Nikotin

Nikotinin kimyası

• “Nicotiana tabacum” bitkisinin yapraklarından elde edilen bir alkaloid

• Renksiz, uçucu, sıvı• Piridin ve pirolidin halkası içeren tersiyer

amin

N CH3 I N

Nikotinin kimyası

• İki steroizomeri vardır:

- (S)-nikotin: aktif izomer, nikotinik kolinerjik

reseptörlere bağlanır - (R)-nikotin: zayıf kolinerjik reseptör agonisti

Nikotinin farmakokinetiği ve metabolizması

• Bir sigara 0.8 g tütün, 9-20 mg nikotin içerir

• Sigara içici %10’nu (1-2 mg) absorbe eder: - yanarak ayrışma ve tahrip - dumanın kısmi inhalasyonu• Ufak moleküllü ve lipofilik - kolay emilim• Zayıf baz• Hücre membranından geçişi pH’ya bağlı


• Alkali ortamda non-iyonize kolay emilim

• Asit ortamda iyonize güç emilim

• Bronşiyol ve alveollerde - toplam yüzey büyüklüğü - fizyolojik pH

• 10-20 sn içinde SSS’ne ulaşır

Kolay emilim


• Yarı ömrü 2 saat • Düzenli içenlerde plazma nikotin düzeyi 20-40 ng/mL• Başlıca metabolize olduğu yer karaciğer

4% 70-80%

P-450

2-35%

(Clin Dermatol, 1998; 16: 557-64)


Kotinin

• 14-20 saat yarı ömür• Nikotin kullanımını saptamada bir belirteç

Nikotinin farmakodinamiği

• Nikotinin etkileri; beyin, otonomik gangliyon ve nöromusküler bileşkedeki nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChRs) aracılığıyla gerçekleşir

• İki tip nikotinik reseptör: - nöromüsküler (2β veya 2β) - nöronal ( ve β subgrupları)


Nikotinik reseptörlerin özelliği

Farklı beyin bölgelerindefarklı nikotinik reseptörler yapısal farklılık

Agonist bağlama affinitesi veuyaranlara elektrofizyolojik yanıttadeğişkenlik fonksiyonel farklılık

Nikotinin etkilerindeki çeşitlilik


Nikotinik reseptör aktivasyonu

Nörotransmitter salınımı Asetilkolin Norepinefrin Dopamin

Serotoninβ endorfinGlutamat

ACTHBüyüme hormonu

(kolay salınım)


Nikotinin farmakodinamiğinin anlaşılmasında 2

önemli özellik:

• Kompleks doz-yanıt ilişkisi Etkileri çok ve karmaşık, toksik, terapotik

değeri sınırlı• Kısa süreli maruziyet ile tolerans


Düşük doz nikotin

Parasempatik gangliyon ve kalpte sempatik gangliyon uyarımı

Bradikardi ve hipotansiyon

Doz-yanıt ilişkisi-1:



Yüksek doz nikotin

Kromafin hücre uyarımı

(katekolamin salınımı)

Taşikardi Kan basıncında yükselme

Sempatik gangliyon

uyarımı

Karotik ve aortik kemoreseptör ile

vazomotor merkez uyarımı

Adrenerjik sinir uçlarından

noradrenalin salınımı

Kalple ilgili parasempatik gangliyon felci



Artan dozda nikotin

Gangliyonik blokaj

Bradikardihipotansiyon


Doz yanıt ilişkisi-4:

Kronik sigara içenlerde kan basınçları içmeyenlerden daha

yüksek değildir:

1. Tolerans2. Kotininin etkisi ?


Tolerans-1: Tekrarlanan dozlarda, ilk dozdan daha az etki

Artan dozda nikotin

Periferik gangliyon depolarizasyonu ve blokajı

Nikotinik asetilkolin reseptör desensitizasyonu

Gangliyon blokajı ve tolerans


• Ağır içicilerde kronik nikotin alımı ile beyindeki nikotinik reseptör sayısı artar (“upregulation”)

Tolerans-2:

Nikotinin farmakodinamiğiSantral etkiler ve bağımlılık

Nikotinin bağımlılık özelliğindeki yeri:Tip Örnek Bağımlılık etkisiNarkotik analjezikler Morfin Çok güçlüSSS depresanları Barbitürat Güçlü Etanol Güçlü Anestezikler OrtaAnksiyolitikler Benzodiazepin OrtaPsikomotor uyaranlar Amfetamin Güçlü Kokain Çok güçlü Kafein Zayıf Nikotin Çok güçlü

Pharmacology 4. ed;1999:614-32

Nikotin ve bağımlılık.

‘yoksunluk semptomları’yolu

Yüksek kortikal aktivasyon(“locus coeruleus”) Norepinefrin

Beyindeki ‘ödüllendirme’

yolu psikostimulan ve

pozitif pekiştirici etki (mezolimbik sistem)

Dopamin


Pozitif güçlendirici etki

Zevk alma dopamin norepinefrin β endorfin İş performansında artma asetilkolin norepinefrinHafızada iyileşme

asetilkolin norepinefrin vazopressin

Negatif güçlendirici etkiAnksiyete ve gerginlikte

azalma β endorfinKilo almaktan kaçınma dopamin norepinefrinYoksunluk belirtilerinde

iyileşme asetilkolin nonkolinerjik nikotinik

aktivite?

Santral etkiler ve bağımlılıkNikotinin SSS’de güçlendirici etki yeri mezolimbik bölge:

Nikotinin farmakodinamiğiKardiyovasküler etkileri

Santral etki -Periferik kemoreseptörler-Beyinde doğrudan etki -Spinal kord kaudal kısmına etki-İntrapulmoner kemoreseptörler (?)

Periferik etki-Adrenal bezlerden katekolamin salınımı-Vasküler sinir uçlarından katekolamin salınımı

Sempatoadrenal aktivasyon

(Prev Med 1997; 26: 412-17)


• ACTH ve kortizol salınımında artma

Ruhsal duruma etki• Artmış kortizol salınımı Osteoporoz gelişimine

katkı (?)

• β endorfin salınımı

• Osteoporoz

Endokrin etkileri

I. Vücut ağırlığı üzerine etki (içenler ~4 kg daha zayıf)

Metabolik hızda artma Mekanizma? - Olasılıkla katekolamin salınımı ile ilişkili (metabolik hız artışı β bloker ile inhibe) - Yağ oksidasyonunda artma - Leptin düzeyinde azalma (leptin, yiyecek alımının negatif, enerji

harcanmasının pozitif regülatörü)


Metabolik etkileri


I. Vücut ağırlığı üzerine etki

İştahta azalma Metabolik hızdaki artışa rağmen beklenen

kompansatuvar kalori alımı yoktur

Metabolik etkileri


II. Yağ metabolizması üzerine etki LipolizSerbest yağ asitlerinde artma LDL ve VLDL’de artma

Metabolik etkileri


• Hedef hücre lizisinde azalma• T supresör hücre aktivitesinde indüklenme • Periferik lökositlerin mitojenik yanıtları üzerine

bifazik etki• Akut maruziyetle lökosit fonksiyonunda bozulma

İmmun sistem üzerine etkileri

ÖZET

• Renksiz, uçucu, alkaloid sıvı• Başlıca KC’de metabolize olur (2-3 saatte)• İnaktif metaboliti kotinin - yarı ömrü daha uzun• Psikomotor uyaran• Hücresel düzeyde, santral ve periferdeki farklı

nAChRs üzerinden nöronal uyarı• Santral etki ile güçlü psikolojik ve zayıf fiziksel

bağımlılık • Periferik etki ile gangliyon uyarımı: taşikardi,

artmış kan basıncı. Bu etkilere hızlı tolerans

nİkotİnİn farmakolojİsİ

Documents