nieuwe therapieën bij ms - msvereniging.nl · pathway moa, mechanism of action; dhodh,...
TRANSCRIPT
(klassieke) eerste lijn medicatie
• Interferonen
(avonex®, betaferon®, rebif®)
• Glitiramer acetaat (copaxone®)
• Annual relapse rate ( aantal schubs) �
• EDSS progression (invaliditeit) �
• Freedom from disease (geen ziekte act) �
• Freedom of relaps (geen schubs) �
• Freedom of disease progression (geen �
toename)
INF-β en glatirameeracetaat 33% exacerbatie reductie
(klassieke) eerste lijn medicatie
effectiviteit
Eerste lijn medicatie
bijwerkingen
• Relatief veilig
• Al lang op de markt
• Echter september 2014 werd melding
gemaakt van trombotische microangiopathie
bij interferon.
Nieuwe en 2e lijn medicatie
• Natalizumab (Tysabri)
• Fingolimod (Gylenia)
• Teriflunomide (Aubagio)
• BG 12 (Tecfidera)
• Alemtuzumab (Lemtrada)
1e lijn
Natalizumab
Werkingsmechanisme
• Ontstekingscellen kunnen niet in de hersenen komen
door onmogelijkheid bloedvaten in de hersenen te
verlaten.
Natalizumab
Effectiviteit
• 68% reductie aantal exacerbaties
• 42% reductie ziekte progressie
• Afname aantal laesies op MRI
Natalizumab
Nadelen
• Hoge kosten (injectieflacon 300mg/15ml €1650)
• Bijwerkingen:
�infecties, urticaria, hoofdpijn, duizeligheid,
misselijkheid, braken, artralgie, infusiegerelateerde
bijwerkingen, anafylactische reacties
• Verhoogd risico progressieve multifocale
leukoencefalopathie (PML)
Nieuwe en 2e lijn medicatie
• Natalizumab (Tysabri)
• Fingolimod (Gylenia)
• Teriflunomide (Aubagio)
• BG 12 (Tecfidera)
• Alemtuzumab (Lemtrada)
Fingolimod voorkomt dat lymfocyten de lymfeknoop verlaten
CZS, centraal zenuwstelsel; S1P, sfingosine 1-fosfaat
Brinkmann V et al. Am J Transplant 2004
Door fingolimod reageert de S1P receptor op de lymfo-cytenonvoldoende. Specifiekelymfocyten blijven daardoor in de lymfeknoop.
Oraal fingolimodAuto-reactievelymfocyten blijven in de lymfeknopen en bereiken daardoorhet CZS niet.
S1Pgradient
Afvoerende lymfeAfvoerende lymfeBloedBloed
LymfeknopenLymfeknopen
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0
0,1
0,2
0,3
0,4
TRANSFORMS 1-jaars resultaten1TRANSFORMS 1-jaars resultaten1 FREEDOMS 2-jaars resultaten2FREEDOMS 2-jaars resultaten2
1. Cohen JA et al. N Engl J Med 2010;362:402–15. 2. Kappos L et al. N Engl J Med. 2010;362:387–401.
52%
afname
52%
afname
54%
afname
54%
afname
p < 0.001 fingolimod versus IFNβ-1a IM p < 0.001 fingolimod versus placebo
IFNβ-1a IM
(n = 431)
Fingolimod 0.5 mg
(n = 429)
Placebo
(n = 418)
Fingolimod 0.5 mg
(n = 425)
0.33
0.16
0.40
0.18
Jaa
rlij
ksa
an
tal
rela
pse
n
Jaarlijks aantal relapsen / schubs (ARR) :
IFN, interferon; IM, intramusculair
Jaa
rlij
ksa
an
tal
rela
pse
n
*O.a. verhoogde waarden van alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma-glutamyltransferase, hepatic
enzyme, aminotransferases en abnormale lever functie test of γ-glutamyltransferase waarden
Gebeurtenis, n (%) Placebo Oraal fingolimod
(n = 418)
0.5 mg
(n = 429)
1.25 mg
(n = 420)
Hoofdpijn 96 (23.0) 107 (25.2) 114 (26.6)
Abnormale leverfunctie test* 21 (5.0) 67 (15.8) 80 (18.6)
Griep 41 (9.8) 55 (12.9) 40 (9.3)
Rugpijn 29 (6.9) 50 (11.8) 45 (10.5)
Diarree 31 (7.4) 50 (11.8) 40 (9.3)
Hoest 34 (8.1) 43 (10.1) 37 (8.6)
Bronchitis 15 (3.6) 34 (8.0) 39 (9.1)
Kortademigheid 19 (4.5) 30 (7.1) 23 (5.4)
Bijholteontsteking 19 (4.5) 28 (6.6) 27 (6.3)
Hoge bloeddruk 16 (3.8) 26 (6.1) 27 (6.3)
Laag aantal leukocyten 1 (0.2) 12 (2.8) 27 (6.3)
Meest voorkomende bijwerkingen
Nieuwe en 2e lijn medicatie
• Natalizumab (Tysabri)
• Fingolimod (Gylenia)
• Teriflunomide (Aubagio)
• BG 12 (Tecfidera)
• Alemtuzumab (Lemtrada)
Teriflunomide (Aubagio)werkingsmechanisme
• Sneldelende lymfocytenhebben het enzyme DHODH nodig omvoldoende pyrimidine temaken
• Langzaamdelende en rustende lymfocytenhebben voldoendepyrimidine via de ‘salvage pathway’
Geactiveerde lymfocyten
Pyrimidine
behoefte
Langzaamdelende
of rustende
lymfocyten
DHODH
Salvage
pathway
MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotate dehydrogenaseGold and Wolinsky. Acta Neurol Scand. 2011;124:75-84; Warnke C, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:333-40.
TERIFLUNOMIDE
XX
Aubagio
effectiviteit
31% 36%
AUBAGIO (teriflunomide) Samenvatting van de productkenmerken. Sanofi-Aventis Group; december 2013. O’Connor et al. N Engl J Med 2011;365:1293–303.
Confravreux C. et al. Lancet Neurol. 2014 Mar;13(3):247-56
No. of Relapses per Patient per Year
No. of Relapses per Patient per Year
(P<0.001)1 (P=0.0001)2,3
TEMSO: Reduction in ARR1 TOWER: Reduction in ARR2,3
Meest voorkomende bijwerkingen
(TEMSO)Bijwerkingen, n (%) Aubagio 14 mg
(n=368)
Placebo
(n=360)
Nasofaryngitis 93 (26,0) 98 (27,2)
Hoofdpijn 67 (18,7) 64 (17,8)
Diarree 64 (17,9) 32 (8,9)
Vermoeidheid 52 (14,5) 51 (14,2)
Verhoogde leverfunctie 51 (14,2) 24 (6,7)
Misselijkheid 49 (13,7) 26 (7,2)
Verminderde haardichtheid 47 (13,1) 12 (3,3)
Griep 43 (12,0) 36 (10,0)
Rugpijn 41 (11,5) 47 (13,1)
Urineweginfecties 37 (10,3) 35 (9,7)
Pijn in de extremiteiten 33 (9,2) 47 (13,1)
AUBAGIO (teriflunomide) Samenvatting van de productkenmerken. Sanofi-Aventis Group; december 2013. O’Connor et al. N Engl J Med 2011;365:1293–303.
Verminderde haardichtheid: vervroegd loslaten van dode haren
Figuur aangepast uit Harrison S and Bergfeld W. Cleve Clin J Med. 2009;76:361-7. Freedman MS et al, ACTRIMS 2012 P7.
Teriflunomide (Aubagio)
• Zwangerschap
• Alvorens zwanger te worden moet teriflunomide 2 jaar
gestaakt zijn.
• Eventueel versnelde uitwas procedure met 3 dd 8 mg
colestyramine (Questran)
Nieuwe en 2e lijn medicatie
• Natalizumab (Tysabri)
• Fingolimod (Gylenia)
• Teriflunomide (Aubagio)
• BG 12 (Tecfidera)
• Alemtuzumab (Lemtrada)
BG12 (Tecfidera)
Reactieve zuurstof radicalen (ROS) dragen bij aan verschillendeprocessen in de pathogenese van MS
21
TF
-NE
D-0
09
5
MS pathologie
VLA4=very large antigen 4; ROS=reactive oxygen species; TCR=T cell receptor; VCAM=vascular cell adhesion molecule;
MHC=major histocompatibility complex; APC=antigen-presenting cell; CNS=central nervous system.
Adapted from Steinman L. J Clin Invest. 2008;118:3557-3563. 22
TF
-NE
D-0
09
5
Nieuwe en 2e lijn medicatie
• Natalizumab (Tysabri)
• Fingolimod (Gylenia)
• Teriflunomide (Aubagio)
• BG 12 (Tecfidera)
• Alemtuzumab (Lemtrada)
Alemtuzumab (Lemtrada)Bijwerkingen
Infecties 71% alemtuzumab en 51 % bij interferon: Verkouden,
UWI, BLW
Infusie reacties 90-98 % : hoofdpijn koorts, huiduitslag, jeuk
Auto immuun reacties36 % schildklierafwijkingen
2% ITP
0,3 % glomerulonefritis
Nieuwe en 2e lijn medicatie
• Natalizumab (Tysabri)
• Fingolimod (Gylenia)
• Teriflunomide (Aubagio)
• BG 12 (Tecfidera)
• Alemtuzumab (Lemtrada)