Neželjena dejstva lekova

Prof. Zoran Todorović

Institut za farmakologiju, kliničku farmakologiju i toksikologijuMedicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu

Neželjene reakcije na lekove (NRL)

• Ne postoji farmakološki delotvoran lek koji je bez NRL

• Bezbednost leka – relativan pojam (bolest, terapijske alternative, individualna percepcija i prihvatanje rizika)

Neželjena reakcija na lek (SZO)

• “... štetan i nenameravan odgovor na lek,...• ...primenjen u uobičajenoj dozi za čoveka,

– radi profilakse, dijagnostike ili terapije bolesti ili...

– ...modifikacije fizioloških funkcija”

Neželjene reakcije – značaj

• NRL koje se mogu sprečiti ~ 50%

• NRL koje se ne mogu sprečiti ~ 50%

• Udvostručuju troškove i dužinu hospitalizacije, kao i rizik od smrtnog ishoda

• Prijavljuje se manje od 1% NRL

Farmakovigilanca (SZO)

• Nauka i skup aktivnosti koji su usmereni na– otkrivanje– procenu– razumevanje i– prevenciju...

• ...neželjenih efekata i drugih problema vezanih za lekove

Farmakovigilanca - zadaci

• Rana identifikacija problema• Brza procena pozitivnih i negativnih

posledica po pojedinca i zajednicu• Utvrđivanje uzročno-posledičnih veza

Sistem farmakovigilance

SZO(Upsala)

ALIMS

Zdravstveni radnici,proizvođači lekova...

Sumnja – Neželjeni događaj!

www.www.who-umc.org

www.alims.sr.gov.yu

Problemi vezani za upotrebu lekova

Tip A NRL(dejstva lekova)

Tip C NRL(statistički efekti)

Tip B NRL(reakcije bolesnika)

Predoziranje leka

Zloupotreba leka

Neodgovarajućaupotreba leka

Izostanak efikasnosti

Selektivno oštećenjeorgana

Odloženi efekti,kancerogenost

Rizične grupebolesnika

Interakcije

Dozno-zavisni problemi

Dozno-nezavisni problemi

Pogrešnaupotreba

Pravilnaupotreba

Mayboom et al., Drug Safety 2000; 22:415-23

Farmakovigilanca – najvažniji pojmovi(Zakon o lekovima, Pravilnik...)

• Neželjena reakcija na lek je svaka štetna i nenamerno izazvana reakcija na lek koja se pojavila posle primene uobičajene doze leka kod ljudi ili životinja (u svrhu lečenja, sprečavanja bolesti, postavljanja dijagnoze, obnove, poboljšanja ili promene fiziološke funkcije) ili pri primeni bilo koje doze leka u toku kliničkog ispitivanja

• Neželjeni događaj je neželjeno iskustvo nastalo u periodu primene leka i za koje uzročno - posledična veza sa primenom leka ne mora da bude dokazana. Neželjeno iskustvo predstavlja bilo koji nenameravani i neželjeni znak (npr. abnormalni laboratorijski nalaz), simptom ili bolest, vremenski povezan sa primenom leka;

Farmakovigilanca – najvažniji pojmovi(Zakon o lekovima, Pravilnik...)

• Ozbiljna neželjena reakcija je štetna i nenamerno izazvana reakcija na lek koja ima za posledicu smrt, neposrednu životnu ugroženost, invalidnost, bolničko lečenje (koje pre toga nije bilo potrebno), produžetak bolničkog lečenja ili kongenitalne anomalije, odnosno defekt otkriven rođenjem.

• Neočekivana neželjena reakcija je ona reakcija na lek koja nije opisana u Sažetku karakteristika leka ili u Brošuri za istraživača, odnosno, čija priroda, ozbiljnost, intenzitet ili ishod nisu poznati i ne mogu se očekivati na osnovu farmakoloških osobina leka.

Najčešće lokalizacije NRL

• Gastrointestinalni (35%)• Neuromuskularni (15%)• Endokrini (13%)• Kardiovaskularni (12%)• Koža, krv, bubrezi, pluća i ostale

lokalizacije...

Faktori koji utiču na ispoljavanje NRL

• Starost (podložniji deca i stariji)• Rod (ž > m, 1,5-1,7 x; razlog?)• Komorbiditet• Komedikacija• Farmakogenetika• Alergije na lekove• Farmaceutski faktori

Podele neželjenih reakcija

• Prema intenzitetu: blage, srednje teške, teške

• Prema posledicama: ozbiljne / nisu ozbiljne

• Prema učestalosti: veoma česte (> 10%), česte (1-10%), povremene (0,1-1%), retke (0,01-0,1%), veoma retke (< 0,01%)

• Prema mehanizmu nastanka: A, B i C

Podele neželjenih reakcija

• Tip A - 'dejstva leka' (česte, > 1%; dozno-zavisne; jasna vremenska povezanost između uzimanja leka i pojave neželjene reakcije; mogu se potvrditi u in vitro ili in vivo studijama - reproducibilne; otkrivanje - kliničke studije...; primeri - morfin/opstipacija, hipnotici/sedacija)

Podele neželjenih reakcija

• Tip B - 'reakcije bolesnika' (alergijske i pseudoalergijske reakcije, idiosinkrazije, urođeni enzimski defekti; retke, < 1%; neočekivane; teško utvrditi uzročno-posledičnu vezu i mehanizam; nema dozne zavisnosti; ne mogu se potvrditi u in vitro ili in vivo studijama - nisu reproducibilne; često - ozbiljne; jasna vremenska povezanost između uzimanja leka i pojave neželjene reakcije; poremećaji koji se inače retko se javljaju u populaciji bez uzimanja leka; otkrivanje - spontano prijavljivanje...; primeri - metamizol/agranulocitoza, sulfonamidi/kožne reakcije)

Podele neželjenih reakcija

• Tip C - 'statistički efekti' (povećana učestalost 'spontanih oboljenja' u populaciji - česta i bez leka; poremećaji koji su manje tipični za neželjene reakcije; manje jasna vremenska povezanost između uzimanja leka i pojave neželjene reakcije; često dug latentni period do pojave neželjene reakcije; teško utvrditi mehanizam; ne mogu se potvrditi u in vitro ili in vivo studijama - nisu reproducibilne; otkrivanje - kohortne studije...; primer – oralni kontraceptivi/tromboembolijske komplikacije)

Metode prikupljanja podataka zavise od vrste neželjenog dejstva

• tip A – klinička ispitivanja• tip B – spontano prijavljivanje • tip C – farmakoepidemiološke studije

Metode otkrivanja NRL• Spontano prijavljivanje suspektnih NRL/ND• Analiza podataka o potrošnji lekova• Periodični izveštaj o bezbednosti leka (PSUR)• Aktivno praćenje (registri obolelih - astma, maligniteti i

dr.)• Postregistracione studije bezbednosti

– PEM (prescription event monitoring) - postmarketinška opservaciona kohortna studija

• Ekspertiza podataka od strane stručnjaka za farmakovigilancu

NRL: Lek → poremećajND: Lek ??? poremećaj

Spontano prijavljivanje NRL/ND

• Sve NR/ND na novi lek (< 5 god./nova indikacija/nov način primene) (+/- recept)

• Sve ozbiljne NR/ND na stari lek (> 5 god.) (+/- recept)

• Sve ozbiljne NR/ND koje su neuobičajene i neočekivane (< 5 god. & > 5 god.) (+/- recept)

Obavezno prijavljivanje• ŠTA predstavlja?

– prijavljivanje ozbiljnih NRL, ispoljenih u toku kliničkih ispitivanja ili u periodu posle dobijanja dozvole

• KO je obavezan?– proizvođač leka, sponzor kliničkog ispitivanja,

istraživač, odnosno ugovorna organizacija koja vrši određene poslove u sprovođenju kliničkog ispitivanja (predlagač kliničkog ispitivanja), kao i nosilac dozvole

• obaveštava se– ALIMS– Etički odbor ustanove

NNH = 1: (Inc.Lek-Inc.K)

Upravljanje procesima vezanim za bezbednost lekova

2. Ispitivanje

5. Informacija(komunikacija)

1. Identifikacija

4. Delovanje(smanjenje

rizika)

3. Procena

Razmatranje uzročno-posledičnih veza (faktori) (1)

1. Vremenska povezanost uzimanja leka i neželjene reakcije na lek - NRL (vreme nastanka NRL)

2. Kliničke i patološke karakteristike događaja3. Verovatnoća sa farmakološkog aspekta4. Dostupne informacije5. Lekovi koji se istovremeno koriste;

interakcije

6. Druge bolesti (+ lična anamneza)7. Prekid uzimanja leka ili smanjenje doze8. Ponovno uzimanje leka ili povećanje doze9. Kvalitet informacije u prijavi

Razmatranje uzročno-posledičnih veza (faktori) (2)

Za postavljanje ispravne dijagnoze potrebni su...

• Dostupnost izvora informacija o NRL• Poznavanje lekova koje bolesnik uzima

– najvažnije NRL (+ ozbiljne NRL!)– farmakokinetika– farmakodinamija– interakcije

• Poznavanje odgovarajućih dijagnostičkih procedura (konc. leka u serumu, biopsije...)

• Poznavanje postupaka kod nejasnih slučajeva (posebna strategija – isključivanje/uključivanje pojedinih lekova)

Metode za procenu uzročno-posledičnih veza

• Globalna procena (evaluacija bez ograničenja)

• Strukturisani algoritmi sa ili bez skorova• Procena zasnovana na teoriji verovatnoće

(Bayesian probabilistic method)

WHO-UMC kategorije uzročno-posledičnih veza

• Nesumnjiva (certain)• Verovatna (probable)• Moguća (possible)• Nije verovatna (unlikely)• Uslovna/neklasifikovana

(conditional/unclassified)• Ne može se proceniti/klasifikovati

(unassessable/unclassifiable)

Kada se procenjuje uzročno-posledična veza?

• Kada se primeti NRL (ordinirajući lekar ili istraživač u kliničkom ispitivanju)

• Kada se informacija prvi put primi (agencije, farmaceutska kompanija)

• Pri kontrolnom pregledu (follow up)• Kada se stvara signal• Kada se ispituje bezbednost ili piše PSUR

Izvori informacija o uzročno-posledičnim vezama lek-NRL

• Pretklinička ispitivanja• Kliničko-farmakološka ispitivanja• Kliničke studije• Farmakoepidemiološke studije

Literatura

• Todorović Z, Prostran M, Janković S. Farmakovigilanca. U knjizi: Prostran M, Stanulović M, Marisavljević D, Đurić D (ur.). Farmaceutska medicina (1. izd.). Beograd, Vršac: Hemofarm a.d., 2009.