New Acceptance Limits for Dissolution Performance Verification of USP Prednisone Tablets Reference Standard

เยาวลกษณ วรรธนะพศษฎ

สานกยาและวตถเสพตด

กรมวทยาศาสตรการแพทย

14 มถนายน 2554

Dissolution (การละลายของตวยา) ยาสาเรจรปทเปนรปแบบของแขง เชน ยาเมด

ยาแคปซล

ทดสอบอตราเรวในการละลายของตวยาสาคญ

in vitro สาหรบ non-solution solid dosage forms

ในการควบคมคณภาพของผลตภณฑยา ความสมาเสมอของการผลต

in vitro ใชในการคาดการณประสทธภาพของผลตภณฑยาในรางกายมนษย โดยการเปรยบเทยบ IVIVC

2BDN

การกาหนดมาตรฐาน Dissolution

ค.ศ. 1970 USP XVIII : 12 monograph

ค.ศ. 2006 USP 29 : เปลยนแปลง Drug release

เปน Dissolution

ค.ศ. 2011 USP34 : monograph เกอบทงหมดกาหนด

Dissolution

3BDN

Dissolution Immediate – release◦ Single point specification คาเดยว◦ Sampling time ระบเวลาเดยว

Delayed – release (enteric coated)◦ Acid stage◦ Buffer stage

Extended release (prolonged/ sustained)o Specification/ sampling time 3 ระยะขนไป

4BDN

Dissolution TestDissolution apparatus

o type

o rpm

Dissolution procedureo medium : type, volume

o time

Analytical procedureo UV – absorption

o HPLC etc.

5BDN

Dissolution Test (cont.)

แทน Disintegration time

ทดสอบ 6, 12 and 24 units

การทดสอบทางกายภาพ

ไมสามารถทดสอบซาตวอยางเดม (destructive

method)

6BDN

Dissolution Apparatus

เครองมอ◦water-bath ทควบคมอณหภม 37±0.5 ºC

◦ vessel ขนาดตามมาตรฐานตารายาฯ

◦ shaft : basket/ paddle ตามมาตรฐาน

◦motor ควบคมความเรวรอบ

manual / automatic sampling

on-line ตอกบ UV-VIS Spectrophotometer

7BDN

Dissolution Apparatus (cont.)การสอบเทยบ (calibration)

ดานกายภาพ (physical parameters/mechanical calibration)

◦ อณหภมของ dissolution medium

◦ ความเรวรอบการหมน

◦ การแกวงของ shaft (wobble) เปนตน

ดานเคม (chemical parameters)

◦ ยาเมดมาตรฐาน (reference tablets)

◦ Apparatus suitability test/Performance Verification Test8BDN

ระบบคณภาพของเครองมอ Instrument Qualification : IQ

Operational Qualification : OQการสอบเทยบดานกายภาพ (physical parameters)

หรอทางกลศาสตร (mechanical calibration)

Performance Qualification : PQการทวนสอบสมรรถนะเครองมอ

(Performance Verification Test) ดวยยาเมดมาตรฐาน

(USP Reference Tablets)

9BDN

Performance Verification Test(PVT)

USP XX - NF XV◦Apparatus suitability test

USP 30 – NF 25◦ Performance Verification Test

◦ทดสอบดวย Reference Tablets

◦Dissolution apparatus ผานเกณฑยอมรบดาน mechanical calibration

10BDN

Performance Verification Test (cont.)

ประเมน

เครองมอ Dissolution Apparatus

◦ parameters ทไมครอบคลมใน mechanical calibration ไดแก การไลอากาศ (degassing) และ vessel dimension

ประสทธภาพของนกวเคราะห

◦ มความชานาญดานการทดสอบการละลายของตวยา

วธวเคราะห

◦ ถกตองเหมาะสม

11BDN

Reference Tablets

USP

◦Apparatus 1 และ 2

Disintegrating Type : Prednisone tablets

Non-disintegrating Type : Salicylic acid tablets

(ยกเลกไปเมอ ค.ศ. 2009)

12BDN

USP Prednisone Tablets Reference Standard Apparatus 1 และ 2

Prednisone 10 mg/เมด

ขนาดบรรจ 30 เมด/ขวด

USP จดจาหนายพรอม certificate ระบข นตอน

การทดสอบและเกณฑยอมรบ (acceptance

limits/ acceptance criteria)

13BDN

ความเปนมาPharm Res 2008; 25(5) : 1100-1109

The USPC performance verification test, part I: quality attributes and experimental variables contributing to dissolution variance

Pharm Res 2008; 25(5) : 1110 – 1115The USPC performance verification test, part II:

collaborative study of USPC’s Lot P Prednisone Tablets

14BDN

Acceptance limits

ไดจาก collaborative Study ของหองปฏบตการ

ตางๆ ทไดรบการคดเลอกจาก USP

USP สงตวอยาง USP Reference Tablets พรอม

ดวย protocol

USP ประเมนผลวเคราะหดวยวธการทางสถต

15BDN

Collaborative Study Acceptance limits แบบใหมPrednisone Tablets lot P0E203◦ June 2005 ◦ 28 laboratories จาก 8 ประเทศ

Acceptance criteria : based on single tablet

ทกเมดของ 6 เมด ผานเกณฑยอมรบ◦ Apparatus 1 : 47 - 82%◦ Apparatus 2 : 37 - 70% (certificate ระบ 30 - 57%)

16BDN

การเปลยนเกณฑยอมรบ(Acceptance limits)

แบบเดม individual tablets

(per tablet, all six tablets)

แบบใหม geometric mean +

percent coefficient of variation (%CV)

(set of tablets)

17BDN

ความเปนมาPharm Forum 33(3) May-June 2007 : 574-579

Proposed change to acceptance criteria for

dissolution performance verification testing

Pharm Forum 34(2) Mar.-Apr. 2008 : 474-476

USP Responses to comments on stimuli article, “proposed change to acceptance criteria for

dissolution performance verification testing”

18BDN

เหตผล Acceptance criteria ของ PVT ไดจาก collaborative

study

PVT จดเปน Proficiency testing ตามหลกเกณฑ ISO Guide 43-1 (Proficiency testing by InterlaboratoryComparisons-Development and Operation of Proficiency Testing Schemes)

PVT เปน Interlaboratory level โดยแตละหองปฏบตการทดสอบ PVT เปรยบเทยบกบผล assigned value ของหองปฏบตการทรวม Collaborative Study

19BDN

ความจาเปนของ Proficiency Testing ของ Dissolution

วธทดสอบการละลายของตวยา (Dissolution

procedure) มความไวกบความแปรปรวนของ

ปจจยตางๆ

Dissolution procedure ทาใหมความมนใจใน

ประสทธภาพของผลตภณฑยาตลอดอายการใชยา

20BDN

ISO 5725-6 : Accuracy(Trueness and Precision of measurement Methods

and Results)

USP พจารณาเลอก ISO 5725-6 เปนพนฐาน

Variation เปน within-laboratory 95% tolerance โดยคา Standard distribution ตาม chi-square distribution

Acceptance limits เปน one-side limits

Criteria กาหนดคา mean และ standard deviation เพอลดปญหาทพบบอยคอ ผลทดสอบยาเมด 1 เมด ไมอยในชวงเกณฑยอมรบ

21BDN

Collaborative StudyAcceptance limits แบบใหม Prednisone Tablets lot P1I300◦ mid 2009◦ 31 laboratories จาก 16 ประเทศ

Acceptance criteria◦ Geometric mean (GM) และ % Coefficient variation

(% CV)◦ ประเมนผลการทดสอบตามจานวนเมดททดสอบ 6, 7, 8 เมด

(set of tablets) และสามารถทดสอบซาไดเปน stage 1 และ stage 2

22BDN

Geometric mean,

lower

60 56 27 25

Geometric mean,

upper

71 75 38 41

%CV, upper 7.7 10 5.1 6.7

Apparatus 1 Apparatus 2

Stage 1 Stage 2 Stage 1 Stage 2

Acceptance limits แบบใหม

23BDN

USP Reference Tablets

1 December 2009

ยกเลกการทดสอบดวย Salicylic acid tablet RS

(non-disintegrating type)

◦ความแปรปรวนทเกดจากปจจยตางๆ เชน อณหภม

ของ dissolution medium, dissolved air, vessel

มผลนอยกวา Prednisone tablets

◦ ลดภาระงานของการทดสอบ PVT ของหองปฏบตการ

24BDN

Stability of USPC Prednisone Tablets RS

ผลตโดยผผลตท USP จดหา เกบไวในโกดง (warehouse) ควบคมอณหภม 20 ºC

โดยไมควบคมความชนผลการทดสอบ disslution ของยาเมดทเกบไวท

อณหภม 25 ºC, 50%RH เปนเวลา 40 เดอน ต งแต 15 ตลาคม ค.ศ. 2005

Apparatus 1 : stable

Apparatus 2 : % dissolution ลดลง ประมาณ 2-3%

25BDN

ปจจยสาคญทมผลตอการละลายของตวยา Prednisone

การไลฟองอากาศ (deareation) เนองจากฟองอากาศ

ในตวทาละลายจะมผลตอการทดสอบ อาจทาใหไดคา

การละลายของตวยาสงหรอตากวาความเปนจรง

PVT result of non-degassed medium :

Apparatus 2 : GM = 67 (fail); %CV = 4.9

Acceptance limits : GM = 27-38; %CV nmt 5.1

26BDN

ปจจยสาคญทมผลตอการละลายของตวยา Prednisone

โถแกวกนกลม (vessel) ควรมคณสมบตตามมาตรฐาน

USP ทกใบและมความสมดลของความโคงมน

(symmetry) ไมมรอยขดขวน รอยราว หรอรอยตอท

ไมเสมอกน

PVT result of variable dimension vessel:

Apparatus 2 : GM = 37; %CV = 6.5 (fail)

Acceptance limits : GM = 27-38; %CV nmt 5.1

27BDN

สรป Acceptance limits แบบใหม

Geometric mean

◦ ชวงยงคงกวางเกดจาก inter-laboratory variability

◦App.2 ปรบคาเฉลยของ %dissolved ของตวยาลดลง

% Coefficient variation

◦ คายงคงทตลอดเวลา

28BDN

ประโยชนของ Performance Verification Test

ตองทาควบคกบการสอบเทยบเครองมอดานกายภาพ เพอเปนการประกนผลการทดสอบการละลายของตวยาของผลตภณฑ

เพอประเมนการเปรยบเทยบผลการทดสอบระหวางหองปฏบตการ (interlaboratory comparisons) สนบสนนวาหองปฏบตการแหงหนงมความสามารถเทาเทยมกบหองปฏบตการตางๆ ทเขารวมได

ใชเปนวธประเมนประสทธภาพการปฏบตงานดานการทดสอบการละลายของตวยา ในการฝกอบรมนกวเคราะหใหมของหองปฏบตการ

29BDN

Deaeration : heat water 41-45 ºC

30BDN

Vacuum filter 0.45-µm membrane

31BDN

Stir under reduced pressure 5 min.

32BDN

Cone shape appearance of granules

33BDN

34BDN