NeurotransmisoresÁcido γ-aminobutirico (GABA)

Distribución anatómica y función

GABA

Neurotransmisor inhibitorio más

importante del SNC

Media impulsos inhibidores.

Regulación de excitabilidad cortical.

Existe en neuronas de los circuitos locales

inhibitorios.

Se encuentra en el páncreas y el sistema

nervioso entérico.

Biosíntesis almacenamie

nto liberación captura y

metabolismo.

Glutamina

Glutamato

GABA

VGAT

GABA

GABAGABA

Glutamato

Glutamina

GAT 1GAT 3

ASTROCITO

α- KG

SSA

SSASSA

SSA

α- KG

SSADHSSADH

NH3

Glutaminasa

GADPAL-P

Glutamina sintetasa

GAD: Descarboxilasa del ácido glutámicoPAL-P: Fosfato de piridoxalGABA: Ácido γ-aminobutiricoVGAT: Transportador vesicular de aminoácidos inhibitorioGAT 1 y GAT 3: Transportador de GABA

SSA: Semialdehído succínicoSSADH: Deshidrogenasa del SSAα- KG: α-cetoglutarato

GABA-TGABA-

T

GABA-T: Transaminasa del GABA

Perspectiva general de la neurotransmisión gabaérgica. Benarroch EE. Basic neurosciences with Clinical Applications. Philadelphia, Elsevier, 2005, Fig 11-1.

Receptores GABAALos receptores median la inhibición presináptica y postsináptica.

Canales del ión cloruro.

Gran variedad de subtipos de receptores (propiedades cinéticas, farmacológicas y ubicaciones distintas).

Combinaciones de subunidades.

• Se agrupan en varias familias: α (α1-α6), β(β1-β3), γ(γ1-γ3), δ, ε, π, θ, ρ(ρ1-ρ3).

Canales heterómeros pentaméricos.

• Cerebro: dos subunidades α1-, dos β2-, y una γ2.

Unión de GABA.

• Interfase de las subunidades α- y β-

Apertura de canal

intrínseco de Cl⁻

Flujo rápido de Cl⁻ hacia el interior celular.

• Hiperpolarización o despolarización.

La concentración intracelular de Cl⁻ la

regula un cotransportador neuronal K⁺/Cl⁻

SENSIBLES• Subunidades γ2 asociadas

a subunidades α1 a α3, y dos subunidades β2 tienen sitio de unión.

• Fármaco: aumenta la frecuencia de apertura del canal de Cl⁻.

• Subunidades α4 a α6 y combinan subunidades δ en vez de γ.

• Pero son sensibles a modulación por esteroides y neuroesteroides derivados de astrocitos, alcohol y anestésicos generales.

INSENSIBLES

Receptores GABAA

Benzodiazepinas

Esquema de un receptor GABAA

Jacob et al. Nature Reviews Neuroscience. 2008

Receptores GABAB

• Forman una clase independiente de GPCR.

• Subunidad GABABR1 y otra GABABR2• Interactúan a través de sus dominios C-

terminales.• Se acoplan a mecanismos de

traducción Gi/o.

Receptores GABAB

Activación

Receptor postsináptico

Elevación de conductancia del K⁺

Potenciales postsinápticos

fásicos inhibitorios (PPSI) lentos

Receptor presináptico

Disminuyen conductancia de los

canales N y P/Q

Inhiben la liberación de glutamato, monoaminas y neuropéptido.

Receptores GABAA y GABAB

Disminución de liberación del neurotransmisor

Inhibición sináptica rápida

Disminución de la excitabilidad

Benzodiazepina

Perspectiva general de la neurotransmisión gabaérgica. Benarroch EE. Basic neurosciences with Clinical Applications. Philadelphia, Elsevier, 2005, Fig 11-1.

Neurotransmisión gabaérgica como blanco terapéutico

Blanco Fármaco Mecanismo de acción

Uso terapéutico

Transportador presináptico del

GABA

Valproato Bloqueo Convulsiones

Tiagibina Bloqueo ConvulsionesMigraña

GABA-TVigabatrina Bloqueo Convulsiones

Receptor GABAA

Diazepam, Lorazepam

Activación alostérica de

subunidades γ2 de los receptores

AnsiedadConvulsiones

ClonazepamMidazolam

Activación alostérica de

subunidades α1 de los receptores

ConvulsionesAnestesia General, Estado epiléptico

ZolpidemZaleplona

Activación alostérica de

subunidades δ de los receptores

Insomnio

Eszopliclona Activadores alostéricos

Insomnio

PropofolAlcohol

Barbitúricos

Antagonista del sitio de las

benzodiazepinas

Anestesia General, Estado epiléptico

Encefalopatía hepática

Receptor GABAB

Baclofén Agonista Espasticidad, dolor, distonía

Fármacos que afectan la transmisión gabaérgica.