Neuroleptika: Was ist wirklich neu?

pharmaDAVOSMontag, 2. Februar 2015

Etzel Gysling

1

Plan

• Ein bisschen Neuroleptika-Geschichte• 20 Substanzen: die wichtigsten

Gemeinsamkeiten• Olanzapin exemplarisch• Erwünschte Wirkungen: neue besser?• Unerwünschte Wirkungen: neue besser?• Kurzportraits von 20 Substanzen• Bilanz / Take-home message

3

Largactil ein Klassiker

• Chlorpromazin (in der Schweiz: Largactil) wurde in den 1950er-Jahren eingeführt und war damals der grosse Fortschritt in der Psychiatrie

• Ein Phenothiazin, heute in der CH nicht mehr erhältlich, dessen Wirkungsweise nach wie vor der definitiven Klärung harrt

• Indikationen waren teilweise vage und zumeist ungenügend dokumentiert

In den letzten 20 Jahren

• … sind mindestens 16 Neuroleptika-Wirkstoffe vom Schweizer Markt verschwunden

• Darunter einige “prominente”, z.B.•Chlorpromazin (Largactil, 1954-1998)•Perphenazin (Trilafon, 1957-2013)•Thioridazin (Melleril, 1960-2005)•Promethazin (Phenergan, 1954-2001)

Gemeinsamkeiten (1)• Neuroleptika sind in der Regel

– Dopamin-Antagonisten (an verschiedenen Rezeptoren: D1, D2, D3, D4)

– Serotonin-Antagonisten (an verschiedenen 5HT-Rezeptoren, besonders 5HT-2)

• meistens auch– Adrenergische Antagonisten (an den alpha-Rezeptoren) – Histamin-Antagonisten (an H1-Rezeptoren)

• nicht selten zudem– Cholinergische Antagonisten (an den Muskarin-

Rezeptoren)

Gemeinsamkeiten (2)

• Neuroleptika können grösstenteils verwendet werden bei– Schizophrenie (akut / Rückfallprophylaxe)– Manischen Zuständen (bes. bei bipolarer Krankheit)

• sowie nicht selten bei– Erregungszuständen unterschiedlicher Ursache– Verhaltensstörungen unterschiedlicher Ursache

• und in einzelnen Fällen bei– ganz verschiedenen psychiatrischen und somatischen

Symptomen

«Atypische» Neuroleptika

• Weitere Bezeichnungen:– Zweitgenerations-Neuroleptika– Serotonin-Dopamin-Antagonisten

• Mögliche Merkmale:– Höheres Verhältnis des Serotonin-Dopamin-

Antagonismus– Dopamin-Antagonismus: Höhere Spezifität für das

mesolimbische System als im Striatum (letzteres, subkortikal im Vorderhirn gelegen, verantwortlich für willkürliche Körperbewegungen)

«Atypische» Neuroleptika: Varianten

• MARTA (multi acting receptor targeted antagonists)– Clozapin, Olanzapin, Quetiapin

• SDA (serotonin dopamine antagonists)– Risperidon, Sertindol

• Selektive D2-D3-Antagonisten– Amisulprid, Sulpirid

Olanzapin (Zyprexa u.a.)

• Chemisch ein Thienobenzodiazepin• Während Jahren umsatzstärkstes

Neuroleptikum• Zum Beispiel kosten 10-mg-Tabletten in der

Schweiz auch heute noch rund 4mal (Zyprexa) bzw. 2mal (Generika) mehr als in Deutschland

• Nach Gøtzsche für rund 200‘000 Todesfälle verantwortlich

Olanzapin als Beispiel

• In den letzten 20 Jahren haben die sogen. atypischen Neuroleptika die älteren Mittel wie Haloperidol verdrängt

• (Ausnahme: Clozapin ist eine relativ „alte“ Substanz, wird aber als atypisch betrachtet

• Olanzapin (Zyprexa und Generika) kann als ein „typisches“ Beispiel eines „atypischen“ Neuroleptikums gelten

• NB: Olanzapin und Clozapin sind chemisch sehr nahe verwandt

Was ist denn so atypisch?

• Gegenüber einigen älteren Neuroleptika binden sich „atypische“ stärker an 5-HT2-Rezeptoren, was eine geringere Auswirkung im Sinne von extrapyramidalen Symptomen haben soll

• Es ist zweifelhaft, dass dies zutrifft• Jedenfalls verursacht auch Olanzapin –

obwohl seltener als Haloperidol – extrapyramidale Symptome

Neurotransmitter-Antagonismus

• Olanzapin bindet sich an Dopamin-, 5-HT2-, alpha-adrenergische, Histamin-H1- und auch an muskarinische Rezeptoren

• Offiziell ist Olanzapin bei Schizophrenie (Akuttherapie, Schubprophylaxe) und bei der bipolaren Krankheit (manische Phasen, Schubprophylaxe) zugelassen

• Alle anderen Anwendungen sind „off label“!

Neuroleptika-Vergleich

Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drug in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysisLeucht S, Cipriani A, Spinelli L et al.Lancet 2013 (Sept 14); 382: 951-62

Eine gute Basis zum Vergleich älterer und neuer Neuroleptika, insbesondere auch hinsichtlich der unerwünschten Wirkungen

Wirksamkeit von Olanzapin

• In der akuten Phase einer Schizophrenie beeinflusst Olanzapin die Symptome signifikant stärker als ein Placebo, etwa ähnlich wie Risperidon (Risperdal u.a.), etwas weniger als Amisulprid (Solian u.a.) und deutlich weniger als Clozapin (Leponex u.a.)

Olanzapin: UW (1)

• Gewichtszunahme! (von allen 15 verglichenen Neuroleptika an erster Stelle)

• Sedation (überdurchschnittlich ausgeprägt)• Prolaktinanstieg (häufig) • QT-Verlängerung• Extrapyramidale Symptome, ähnlich wenig

wie Quetiapin (Seroquel u.a.) oder Aripiprazol (Abilify)

Olanzapin: UW (2)

• Anstieg der Blutlipide• Anstieg der Blutzuckerwerte• Leukopenie• Akathisie• Orthostatische Hypotonie• Anstieg der Leberenzyme• Arthralgie

Olanzapin: seltenere Probleme

• Allergische Reaktionen• Kammertachykardien• Todesfälle im Zusammenhang mit

Auswirkungen auf Herz und Stoffwechsel• Malignes neuroleptisches Syndrom• Entzugssymptome beim Absetzen

Olanzapin bei alten Leuten (off label!)

• Zusätzlich zu den bereits genannten Problemen:– Abnormer Gang, Stürze– Zerebrovaskuläre Ereignisse– Pneumonie– Harninkontinenz

Erwünschte Wirkungen

• Die Unterschiede zwischen den verschie-denen Neuroleptika sind nicht sehr gross – mindestens zum Teil eine Dosisfrage!

• Clozapin ist gemäss Studien und klinischer Erfahrung eindeutig die wirksamste Substanz

• Neue wie Asenapin (Sycrest) und Lurasidon (Latuda) kaum so wirksam wie Chlorpromazin

Unerwünschte Wirkungen (1)

• Gewichtszunahme• Alle führen zur Zunahme des Gewichts; am wenigsten

Haloperidol – Lurasidon, Aripiprazol (Abilify), Amisulprid (Solian) nur wenig stärker

• Olanzapin und Clozapin mit der stärksten Gewichtszunahme

• Extrapyramidale Symptome (ES)• Clozapin: praktisch keine ES• Sertindol (Serdolect), Olanzapin und Quetiapin

(Seroquel): wenig ES

Unerwünschte Wirkungen (2)

• Sedation, Schläfrigkeit• Alle Neuroleptika können sedieren (vereinzelt auch

anregen!) – Amisulprid, Paliperidon, Sertindol mit dme geringsten Sedationsrisiko

• Clozapin sediert sehr stark (wie Chlorpromazin)

• Anstieg der Prolaktinspiegel• Höchstes Risiko mit Risperidon/Paliperidon

• QT-Verlängerung• Fast alle können QT verlängern – Risiko mit Sertindol am

grössten

Seltenere Probleme

• Krampfanfälle• Malignes neuroleptisches Syndrom• Agranulozytose• Allergische Reaktionen• Suizidalität• Zerebrovaskuläre Ereignisse• Koronare Ereignisse• Plötzliche Todesfälle

Was sind alte, was sind neue Mittel?

• «Alte» Neuroleptika (eingeführt vor 1990)• Chlorprothixen, Clotiapin, Clozapin, Flupentixol,

Haloperidol, Levomepromazin, Pipamperon, Promazin, Sulpirid, Tiaprid, Zuclopenthixol

• «Mittleres» Alter (nach 1990)• Amisulprid, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol

• «Neuere» (aus den letzten Jahren)• Aripiprazol, Asenapin, Lurasidon, Paliperidon

Kurzportraits

• Markenname• Chemie• Vermuteter Wirkungsmechanismus• Anerkannte Indikationen• Wichtigste unerwünschte Wirkungen• Mutmasslicher Stellenwert

Abkürzungen • Neuroleptika sind in der Regel

– Dopamin-Antagonisten (an verschiedenen Rezeptoren: D1, D2, D3, D4) – Abkürzung D

– Serotonin-Antagonisten (an verschiedenen 5HT-Rezeptoren, besonders 5HT-2) – Abkürzung S

• meistens auch– Adrenergische Antagonisten (an den alpha-Rezeptoren) –

Abkürzung A– Histamin-Antagonisten (an H1-Rezeptoren) – Abk. H

• nicht selten zudem– Cholinergische Antagonisten (an den Muskarin-

Rezeptoren) – Abkürzung M

Chlorprothixen

• Truxal (Thioxanthen)• Antagonist an D, S, A, H, M• Schizophrenie, Manie, Angst/Unruhe bei

Alkoholkranken, Verhaltensstörungen, Neurosen, chronische Schmerzen

• Mehr oder weniger das ganze UW-Spektrum (Gewicht, Sedation, ES, QT…)

• Nirgends Mittel der Wahl; kleine Dosen allenfalls vereinzelt nützlich

Clotiapin

• Entumin (Dibenzothiazepin)• Antagonist an D, S, A, H, M• Schizophrenie, Manie, Angst, Panik,

Alkoholkrise, Depersonalisationssyndrom, Neurosen, Schlafstörungen

• UW: Im Kompendium äusserst summarisch beschrieben, wohl im üblichen Rahmen

• In Anbetracht der spärlichen Dokumentation wahrscheinlich obsolet

Clozapin

• Leponex (Dibenzodiazepin)• Antagonist bes. an D4 sowie an S, A, H, M• «Therapieresistente» Schizophrenie,

Parkinson-Psychosen• UW: Sedation & Gewichtszunahme sehr

ausgeprägt, keine ES, kein Prolaktin-Anstieg (?), QT? – Agranulozytose möglich!

• Hochwirksam, aber riskant – ein «gefährlicher Lebensretter»

Flupentixol

• Fluanxol (Thioxanthen)• Antagonist an D, S, A, H, M• Schizophrenie und verwandte Krankheiten

(bes. negative Symptomatik), «resistente» Fälle anderer Psychosen

• UW: Sedation häufiger als Schlaflosigkeit, Gewichtszunahme, BZ-Anstieg, QT, Entzugssymptome beim Absetzen

• Heute nirgends mehr Mittel der Wahl, kleine Dosen allenfalls vereinzelt nützlich

Haloperidol

• Haldol (Butyrophenon)• Antagonist bes. an D; weniger an S, A, H, M• Schizophrenie, Manie, Alterspatienten

(«Zerebralsklerose»), Oligophrenie, Alkoholkranke, Hyperkinesien, Nausea

• UW: ES vergleichsweise häufig, Sedation, Hypotonie, Prolaktinanstieg, relativ geringe Gewichtszunahme, BZ-Anstieg, QT-Verl.

• Klassiker mit abnehmender Bedeutung; kleine Dosen allenfalls vereinzelt nützlich

Levomepromazin

• Nozinan (Phenothiazin)• Antagonist an D, S, A, H, M• Schizophrenie, Manie, Erregungszustände,

Aggressivität bei Behinderten, Nausea, Schmerzzustände

• UW: ES, Sedation, Hypotonie, QT-Verlängerung, Prolaktinanstieg, relativ geringe Gewichtszunahme (?), BZ-Anstieg

• Nirgends Mittel der Wahl; kleine Dosen allenfalls vereinzelt nützlich

Pipamperon

• Dipiperon (Butyrophenon)• Wahrscheinlich Antagonist an D, S, A, H, M• «Chronische Psychosen»• UW: ES, Sedation, Hypotonie,

Prolaktinanstieg, QT-Verlängerung, Gewichtszunahme (gering?), BZ-Anstieg(?)

• Minimal dokumentiertes Medikament, wird vereinzelt in Kliniken verwendet

Promazin

• Prazine (Phenothiazin)• Antagonist an D, S, A, H, M• «Psychosen», manische Zustände, Nausea,

Alterspsychosen• ES, Sedation, Hypotonie, QT-Verlängerung,

Prolaktinanstieg, Gewichtszunahme, BZ-Anstieg, Agranulozytose möglich

• Nirgends Mittel der Wahl; kleine Dosen allenfalls vereinzelt nützlich

Sulpirid

• Dogmatil (Benzamid)• Antagonist an D, sonst wenig dokumentiert• Schizophrenie, Alkoholkranke, Neurosen,

Verhaltensstörungen bei Geistesschwäche• Sedation oder Schlaflosigkeit, ES,

Prolaktinanstieg (häufig), Hypotonie, QT-Verlängerung, Gewichtszunahme

• Stellenwert unbestimmt

Tiaprid

• Tiapridal (Benzamid)• Antagonist an D, sonst wenig dokumentiert• Chorea Huntigton, Ticstörung, «positive

Wirkung auf die Vigilanz älterer Personen»• Sedation oder Schlaflosigkeit, ES, Akathisie,

Prolaktinanstieg, Hypotonie, QT-Verlängerung, Gewichtszunahme

• Eine Option bei Hyperkinesien (Huntington)

Zuclopenthixol

• Clopixol (Thioxanthen)• Wahrscheinlich Antagonist an D, S, A, H, M• Schizophrenie, Manie, Konfusion bei

arteriosklerotischen Pat und Oligophrenen• Sedation oder Schlaflosigkeit, ES, Akathisie,

Prolaktinanstieg, Hypotonie, QT-Verlängerung, Gewichtszunahme

• Allenfalls noch in der Klinik nützlich (viele Darreichungsformen)

Amisulprid

• Solian (Benzamid, Sulpirid-Derivat)• Antagonist an D2 und D3; nicht an S, A, H, M• Akute/chronische Schizophrenie• Gewichtszunahme, Schlaflosigkeit, relativ

selten Sedation, ES, Prolaktinanstieg, BZ-Anstieg, Hypotonie, QT-Verlängerung häufig

• Wenig sedierendes Neuroleptikum, nur bei Schizophrenie

Olanzapin

• Zyprexa (Thienobenzodiazepin)• Antagonist an D, S, A, H, M• Schizophrenie (akut/Schubprophylaxe),

manische Phasen bei Bipolaren• Ausgeprägte Gewichtszunahme, Sedation,

relativ wenig ES, Prolaktinanstieg, BZ-Anstieg, Hypotonie, QT-Verlängerung

• Wahrscheinlich viel zu häufig auch «off label» eingesetztes Neuroleptikum

Quetiapin

• Seroquel (Dibenzothiazepin)• Antagonist an D, S, A, H, M• Schizophrenie, bipolare Krankheit (Manie,

Depression). Zulassung ab 10 Jahren• Gewichtszunahme, Sedation, relativ wenig

ES, wenig Prolaktinanstieg, BZ-Anstieg, Hypotonie, QT-Verlängerung, Akathisie, Linsentrübung (?)

• Eines der aktuellen «Standard-Neuro-leptika»

Risperidon

• Risperdal (Benzisoxazol)• Antagonist an D, S, A, H (nicht an M)• Schizophrenie, Manie bei bipolarer

Krankheit; Aggressivität bei Demenz, Autismus, gestörtes Sozialverhalten (ab 5 J)

• Gewichtszunahme, Sedation (seltener Schlaflosigkeit), ES, ausgeprägter Prolaktinanstieg, BZ-Anstieg, Hypotonie, QT-Verlängerung, Akathisie

• «Standard-Neuroleptikum», viele UW

Sertindol

• Serdolect (Indolderivat)• Antagonist an D, S, A; nicht an H und M• Schizophrenie («zweite Wahl»)• QT-Verlängerung ein häufiges Problem!

Gewichtszunahme, Sedation, Prolaktinanstieg, Hypotonie, BZ-Anstieg, kaum ES.

• Arrhythmiegefahr von Sertindol aus kritischer Warte zu hoch

Aripiprazol

• Abilify (Indolderivat)• Antagonist an D, S, A, H; nicht an M• Schizophrenie (ab 13 Jahren); manische

Episoden bei bipolarer Krankheit• Gewichtszunahme, Sedation, aber auch

Schlaflosigkeit; Akathisie, Hypotonie, BZ-Anstieg, eher wenig ES, kaum QT-Verlängerung, kein Prolaktinanstieg

• «Gut verträgliches» Neuroleptikum mit unabsehbaren metabolischen Folgen

Aripiprazol: Studien

• Wirksamer als Placebo• Ungefähr gleich wirksam wie Risperidon und

andere Neuroleptika (z.B. Olanzapin, Quetiapin)

• Gemäss Cochrane-Review: «quality of evidence is low or very low», «long-term data sparse, considerable scope for update as new data emerge from independent trials»

Asenapin

• Sycrest (Mianserinderivat)• Antagonist an D, S, A, H, M• Manische Episoden bei Bipolar-I-Krankheit• Gewichtszunahme, Sedation relativ

ausgeprägt; Akathisie, Hypotonie, BZ-Anstieg, ES, QT-Verlängerung teilweise markant, Prolaktinanstieg, allerg. Reakt.

• Nebenwirkungsprofil ähnlich wie Risperidon, relativ viele UW

Asenapin: Studien

• Obwohl auch bei Schizophrenie wirksam, ist Asenapin bisher nur bei Manie zugelassen

• In erster Linie Vergleich mit Placebo• Manie: In einer Studie wurde auch eine

Gruppe mit Olanzapin behandelt – bei dieser besserten die Symptome stärker als mit Asenapin

• Schizo-Studien: Gegenüber Olanzapin oder Risperidon keine Überlegenheit

Lurasidon

• Latuda (Indolderivat)• Antagonist an D, S, A; wenig an H, M (?)• Schizophrenie• Geringe Gewichtszunahme; Sedation,

Unruhe, Akathisie, ES, Hypotonie möglich, BZ-Anstieg, Prolaktinanstieg, keine QT-Verlängerung (?)

• Eine weitere neuroleptische «Variation» mit noch ungenügend dokumentierten Vorteilen

Lurasidon: Studien

• In erster Linie gegen Placebo geprüft• In «Parallel-Vergleichen» mit Olanzapin,

Quetiapin und Risperidon war Lurasidon ungefähr gleich wirksam

• Eine Studie – Vergleich mit Placebo und Haloperidol – gilt als «missraten», da sich weder Haloperidol noch Lurasidol signi-fikant von Placebo unterschieden

Paliperidon

• Invega, Xeplion (Metabolit von Risperidon)• Antagonist an D, S, A, H, nicht an M• Schizophrenie• Gewichtszunahme; Sedation, ES,

ausgeprägter Prolaktinanstieg, Unruhe, Akathisie, Hypotonie, BZ-Anstieg, QT-Verlängerung (selten?)

• Nachfolge-Präparat, wahrscheinlich mehr oder weniger gleichwertig mit Risperidon

Paliperidon: Studien

• Wirksamer als Placebo• Ähnlich wirksam wie Haloperidol,

Risperidon – bezüglich Wirksamkeit nicht überlegen

• Gegenüber Risperidon («Muttersubstanz») UW-Unterschiede marginal

• Gegenüber Haloperidol weniger extrapyramidale Symptome

Was kommt noch?

• Auch heute noch werden fortwährend neue Neuroleptika entwickelt, z.B.

•Blonanserin•Brexpiprazol•Cariprazin• Iloperidon• Zicronapin

• Für jedes dieser Mittel werden erneut bestimmte Vorteile propagiert

Vorteile neuer Neuroleptika?

• Keines der neueren Neuroleptika ist bezüglich der erwünschten Wirkung entscheidend besser als die älteren

• Unterschiede bestehen, wie auch schon zwischen älteren Substanzen, in Bezug auf bestimmte unerwünschte Wirkungen

• Bezeichnungen wie «atypisch» oder «Zweitgeneration» nicht sinnvoll – jede Substanz hat ein eigenes UW-Profil

Unterschiedliche UW-Profile

• Zwischen den verschiedenen Neuroleptika sind tatsächlich Unterschiede in Bezug auf bestimmte Probleme (z.B. extrapyramidale Symptome, QT-Verlängerung) nachweisbar

• Aus dem veränderten Profil ergeben sich jedoch regelmässig wiederum klinisch relevante Probleme – praktisch werden also einfach die Probleme «ausgetauscht»

Individualisieren?

• Ob es gelingt, durch die Auswahl bestimmter Neuroleptika verschiedene UW-Profile an bestimmte Charakteristika der Kranken «anzupassen», ist fraglich

• Da die UW grossenteils dosisabhängig sind, ist die Dosisminimierung die wichtigste Massnahme im Interesse der Kranken