Neuroimmunolgiai betegsgek

Dr.Sim Magdolna

Klinikai Immunolgiai s Allergolgiai szakvizsga-elkszt ktelez tanfolyam II.

Budapest, 2018.oktber 17.

Neuroimmunolgiai betegsgek kp-i idegrendszer

Sclerosis multiplex NMOSD, MOG-AT medilt krkpek Vasculitisek AT medilt encephalitisek

Neuroimmunolgiai betegsgek perifris idegrendszer

Acut gyulladsos polyneuropathik:

Guillain-Barre syndroma, PTS Krnikus gyulladsos polyneuropathik:

CIDP, MMN, NSVN Myasthenia gravis, Lambert-Eaton

syndroma Myositis

Sclerosis multiplex

2-3 milli beteg Magyarorszg: 8-10.000 beteg A kp.ir. multifaktorilis, krnikus,

progressziv, gyulladsos megbetegedse Autoimmun mechanismus

Prevalencia, incidencia vltozsa Klinikai kezdet: 20-40 ves korban (23 v) N/frfi arny: 2-3:1

1970-es vek (Kurtzke): SM prevalencia fldrajzi eloszlsa: 3 zna

0-5/100.000: egyenlt krli orszgokban 5-30/100.000: Dl-Eurpa, USA dli llamai, India 30-80/100.000: szak-Eurpa, USA szaki llamai, Dl-Kanada

SM epidemiolgiai tanulmnyok (1990.01.01-2012.12.31. 101 vizsglat) alapjn:

SM becslt incidencia: 5.2 (range: 0.520.6) / 100,000) SM becslt prevalencia: 112.0 (with a range of 5.2335) / 100,000 SM tlagos tartama: 20.2 v (range: 7.636.2).

(Mario O. Melcon et al, 2014. J Neurol Sci)

Prevalencia

https://www.msif.org

Aetiolgia Fogkonysg: genetikailag meghatrozott

Csald-ikervizsglatok: SM betegek 20%-nak van SM-es rokona SM-es csaldtag esetben: 2-4% (0,1% - tlag populci) a

rizik MS concordancia monozygotkban: 30-35%, Dizygota ikrekben: 5% tbb mint 200 gn varici, HLADRB1*1501 haplotpus

Kezdet: krnyezeti faktorok indukljk napfny, D vitamin hiny, dita, vrusok: EBV; dohnyzs, elhzs

Patogenezis Demyelinisatio axon krosods, pusztuls Demyelinisatio - Ranvier befzdsek, fesz.fgg Na

csatornk, kondukcis blokk Axonlaesio acut gyulladsos plakkokban is! Plakkok:

aktv:vr-agygt zavar, perivascularis (plakk kzepn venula) lymphocyts-plasmasejtes beszrds, primer segmentalis demyelinisatio

krnikus: asztrocyta proliferci, sclerosis Predilekcis helyek: kamrk krli, juxtacorticalis fehrllomny, n.opticus, corpus callosum, (krgi gcok)

Mononuclearis fagocytosis, parenchymalis s perivascularis T sejt infiltratio

25%: oligodendrocyta apoptosis + dying back oligo-dendrogliopathia

Pathologia

B sejt s komplement medilt

Egy betegen bell egy altpus jellemz az sszes plakkra

Krlefolys

Relapszl-remittl (80-85%)

Relapsus: 24 rn t, lz nlkl, 1 hnapos remisszi

Secunder progresszv Primer progresszv (10-15%)

Benignus krlefolys

Krlefolys

Primer progressziv Relapszl-remittl Secunder progressziv

85% 10-15%

Klinikai tnetek N.opticus laesio (els tnet:30%)

Sensoros tnetek (els tnet:40%) Motoros tnetek

Agytrzsi, cerebellaris tnetek (szemmozgszavar,

nystagmus, INO, ataxia, tremor, stb.)

Autonom tnetek (trolsi zavar (detrusor hyperreflexia): incontinentia, detrusor-sphincter dyssinergia)

Cognitiv functiocskkens Paroxismalis tnetek Fatigue

Diagnosztika

MR Kivltott vlasz vizsglatok (VEP, SEP, MEP),

OCT Liquor vizsglat

McDonalds fle kritriumrendszer, 2017.

Koponya-MR, kontrasztanyag halmozs

Nervus opticus

Koponya-MR T1

T1 kpeken Black hole

Axonlaesio jele

A gerincvel vastagsga normlis vagy minimlisan nagyobb

T2 , T1

tmr 3 mm

< 2 szegmentum

A gerincvel harntmetszetnek csak egy rsze rintett

MR gerincveli elvltozsok

Kivltott vlasz vizsglatok

Visualis kivltott vlasz potential (VEP) Somatosensoros kivltott vlasz Agytrzsi kivltott vlasz Motoros kivltott vlasz

Stimulls: sakktbla mintavlts, nagy ill. kis kocka mrettel

Elvezets: O1, Oz, O2 Vlasz: 3 komponens

P100 latencia Prechiasmalis lesik

VEP

VEP: jobb oldali neuritis retrobulbaris

P100: 104 ms P100: 124 ms

OCT = optical coherence tomography Macula s a vitreoretinalis hatr vizsglatra Non-invazv (UH optikai analgja) Reproduklhat, terpia kvetsre

OCT

Egszsges Sec.chr.progr.SM

Liquor vizsglat

Szenzitivits: 90% Rutin vizsglat: sejtszm, szfehrje Liquor IgG emelkeds? li IgG/se IgG

(serumbl vagy intrathecalisan termeldik) Kvantitativ vizsglat: IgG index (Link index) : IgG hnyados/albumin hnyados Kvalitativ vizsglat: ELFO, isoelektromos fkuszls, OGP

SM diagnosztikai kritriumok (McDonald), 2017

Alan J Thompson et al, The Lancet Neurology, Dec, 2017

A McDonald kritriumrendszer nem alkalmas az SM differencildiagnzisra Alkalmas: - SM dg megllaptsra / a betegsg valsznsgnek igazolsra, tipikus, CIS-es betegekben ha egyb dg-ok nem tnnek valsznnek

Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Adapted from Kurtzke J.F. Neurology 1983; 33:1444-1452.

Normal neurological

exam

Minimal disability

Increased limitation in walking ability

Need for walking assistance

Restriction to wheelchair Helpless bed

patient Death

Kezels

Relapsus

Tneti kezels

Krnikus immunmodull kezels

Kezels

Relapsus kezels: steroid, plazmaferezis Tneti kezels:

spazmus : tizanidin, baclofen autonom tnetek: detrusor hyperreflexia:

anticholinerg szerek (oxybutinin), tricikl.AD detrusor-spinchter dyssinergia (spasmoliticum,

cholinerg szerek) fatigue: amantadine paroxismalis tnetek: carbamazepine, gabapentine,

lamotrigin

Immunmodull kezels

Els vonalbeli (?) INJECTIK: Interferon-beta (5) Glatiramere acetate

PER OS SZEREK: Teriflunamide Dimethylfumarate

Msodik vonalbeli (?) Natalizumab Fingolimod Alemtuzumab

Ocrelizumab (PPSM is) Mavenclad

DMD, hatsmechanizmus

Interferon-beta: Aktivlt T sejtek szmnak cskkentse Antiinflammatoros Th2 vlasz kialaktsa T sejtek kp.ir-be val bejutsnak gtlsa

Copolymer:

T sejtek aktivitsnak megvltoztatsa a perifrin, APC-n keresztl

Elsegti a T sejtek differencildst a Th2 irnyba anti inflammatoros hats a kp.ir-ben

DMD, hatsmechanizmus

Teriflunamide: leflunomide szrmazk (RA kezels): dihydro-orotatedehydrogenase (DHO-DH)-hoz ktdik pyrimidine szintzis gtlsa a gyorsan osztd sejtekben, mint a T s B lymphocytk

DMF: anti-inflammatoros hats: pro- inflammatoros cytokinek felszabadulsnak gtlsa

DMD, hatsmechanizmus

Gilenya sphingosine-1-phosphate (S1P) receptorokat modullja A lymphocytk S1P1 receptornak internalizcija T s B

lympocytk nycsomkbl val kilpsnek gtlsa A kering T memria sejtek szma cskken, tbbek kztt a IL-

17-termel T sejtek is, tbb mint 90%-kal

Natalizumab

Gtolja a lymphocytk adhesijt az endothel membrnhoz cskkenti a kp.ir-be belp aktivlt T sejtek szmt

Alemtuzumab, Ocrelizumab, Cladribine

Alemtuzumab: CD52 ellenes szelektv monoklonlis antitest; A kering B s T limfocitk deplcijt okozza s akut anti-

inflammatorikus hatst fejt ki Limfocita repopulci azonnal megkezddik s szmuk folyamatosan

emelkedik az id elrehaladtval Ocrelizumab: recombinns humanizlt anti-human monoclonalis antitest,

szelektiv target: CD20-expresszl B sejtek CD20 (sejtfelszni anign): pre-B cells, mature B cells, and memory B

cells, de nincs expresszlva a lymphoid ssejteken, a plazmasejteken, T sejtek nem rintettek

Cladribine: deoxyadenosine nucleosid analgja kladribin (ksbbi) foszforilcija az aktv 2-klr-dezoxi-adenozin

(Cd-ATP) trifoszft formv T s B sejtek deplcija

Immunmodulns kezels

Elny: relapsus rta cskkentse Korai kezels, CIS kezelse Escalatio indukci krdse Kezels kezdete, lelltsa

j prognosis rossz prognosis

Prognosztikai tnyezk

Ebers G. Natural history of Multiple Sclerosis in Mc Alpines Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

n frfi

kezdet: RR polysymptoms, motoros tn.

maradvnytnet nincs maradvnytnetek

hossz id a relapsusok kzt rvid id a relapsusok kzt

alacsony relapsus frekvencia a betegsg kezdetn

magas relapsus frekvencia a betegsg kezdetn

hossz id EDSS 3-ig rvid id EDSS 3-ig

fiatal letkor idsebb kor

Specilis krdsek

Terhessg, szls Lz, infekci (pseudorelapsus) Vdoltsok (influenza, hepatitis) Immunmod. kezels elkezdse, elhagysa,

terpia vlts

Neuromyelitis optica (NMO, NMOSD)

Gyulladssal, demyelinisatioval jr Tnettan: optikus neuritis (gyakran rekurrl ill. ktoldali) +

myelitis (+ egyb KIR tnetek) Relapsus gyakori, 3 ven bell 90%-ban SM-nl slyosabb Slyos maradvnytnetek: ON: vaksg,

myelitis: paraplegia Mielbbi kezels fontossga Gyakorisg: incidencia:0.6-1/1000000/v

(Seplyeda, 2017) spanyol adat

1894

Dg-i kritriumrendszer: 1999, 2006, 2015. (Wingerchuk)

2004: AQP4 ioncsatorna ellen termelt IgG autoantitestek felfedezse

- - astrocytk perivascularis talpainak membrnjn

- - intra- s extracellularis vzterek szablyozsa

ltideg s a gerincvel hajszlereinek felsznn, illetve subpialisan s subependymalisan

- - macrophag- s granulocyta-infiltrci, astrocyta-degradci, demyelinisatio, necrosis

NMO, NMOSD

NMOSD Core clinical characteristics

1., Opticus neuritis 2., Acut myelitis 3., Area postrema syndroma (csukls vagy

hnyinger/hnys) 4., Acut agytrzsi syndroma 5., Symptoms narcolepsia vagy acut diencephalon syndroma

(jellegzetes MR eltrssel) 6., Szimptms fltekei szindrma (MR!)

International consensus diagnostic criteria for NMOSD. Neurology, 2015; 85: 177189.

NMOSD, diagnosztikai kritriumok

AQP4-IgG pozitiv

Legalbb 1 core clinical characteristics

Pozitiv AQP4-IgG teszt (cell-based assay)

Alternativ dignzisok kizrsa

AQP4-IgG negativ /nem ismert

Legalbb 2 core clinical characteristics - ebbl egy: ON, LETM, area postrema - trbeli disszeminci teljeslse - MRI kritriumk teljeslse

Alternativ dignzisok kizrsa

International consensus diagnostic criteria for NMOSD. Neurology, 2015; 85: 177189.

Opticus neuritis

International consensus diagnostic criteria for NMOSD. Neurology, 2015; 85: 177189.

1 v. 2 oldali (gyakran) relative hossz laesio: Orbita-chiasma tvolsg felnl hosszabb ON hts rsze, ill. chiasma rintettsg

Slyosabb, mint SM-ben Prognzisa rosszabb (60%-ban vaksg!!)

LETM

International consensus diagnostic criteria for NMOSD. Neurology, 2015; 85: 177189.

3 csigolya, folytonos laesio (T2 hyperintens, T1 Gad halmozs), centrlis lokalizci, oedema, cervicalis laesio beterjed az agytrzsbe

Rvidebb laesio is lehet: korai / v. remissziban kszlt MR, ksbb eltnhet ill. aprbb laesikra oszlik, atrophit okozhat

Diagnzis: NMO, NMOSD

Klinikai kp Serum AP4AT meghatrozs MR Liquor: - relapsus alatt pleiocytosis (>50/l) lehet, vegyes

sejtkppel neutrophil vagy eosinophil granulocytk OGP a betegek kb 15%-ban mutathat ki, s

ksbbi kontrollon eltnhet (Jarius S, 2011)

NMO + egyb autoimmun betegsgek

szervspecifikus autoimmunits: hypothyreosis 19%, anaemia perniciosa 6%, myasthenia gravis 2%, colitis ulcerosa 2%, primer sclerotisalo cholangitis 2%, ITP 2%

Nem szervspecifikus autoimmunits: Sjgren (SSA:8%, SSB:4%), sarcoidosis, APLS, SLE (ANA:53%, anti-dsDNS: 11.5%-ban +) dg-i kritriumok ritkn teljeslnek

NMOSD (AT -) betegek 1/3-ban anti-MOG AT pozitivits

(Freitas, 2015)

NMO, NMOSD, kezels Relapsus: iv steroid; plasmapheresis (5-7x) Fenntart kezels: azathioprin / micophenolat

mofetil (750-3000 mg/nap), / rituximab (6-8 havonta 1000mg),

Eculizumab (complement gtls), tocilizumab (IL rec. gtls)

Kis esetszm vizsglatok: methotrexat, mitoxantron, IVIg

seronegativ NMOSD (relapszl): tarts kezels belltsa javasolt

Myelin Oligodendrocyta Glycoprotein

MOG 218 aminosavbl ll myelin alkotelem (az sszes myelin alkotelem kevesebb mint 0.5%-t adja)

Kizrlag a kp-i ir-ben expresszldik Elhelyezkeds: myelin kls felsznn ill. az oligodendrocytk plazma

membrnjnak kls felsznn Funkcija: ? - oligodendrocyta microtubulusok stabilizcijnak

szablyozsa, -myelin s az immunrendszer kzti klcsnhats szablyozsa (komplementen keresztl)

(Ramanathan et al, 2016, GR dos Passos, 2018)

MOG-AT kimutatsa elszr NMO-AT negativ NMO, ill HR-NMO

(high risk) betegekben, ill. ADEM-ben (Mader, 2011)

MOG + betegek

Klinikai spektrum: ADEM recurrl s bilateralis ON transvers myelitis (nllan ritkbb), ON+myelitis gyakoribb

Ms autoimmun betegsggel val trsuls ritka Gyors vlasz steroidra s plazmaferezisre Steroid felfggesztst kveten relapsus kezels fenntartsa! Javuls: (visualis s motoros) kedvezbb, mint az AP4+ esetekben, ritkn

maradvnytnetek (visualis, autonom) CBA-t hasznlva, a ketts pozitiv betegek arnya igen alacsony

GR dos Passos, Fujihara, Sato 2018,Apr

Dysimmun neuropathik: ttekints

Csak a peripheris idegrendszert rinti Szisztms immunolgiai betegsg rszjelensge

CIDP s varinsok (pl. MADSAM)

Primer szisztms vasculitisek (pl. PAN, ANCA-asszocilt vasculitisek)

Multifocalis motoros neuropathia (MMN)

Szekunder szisztms vasculitisek (pl. infekcik, gygyszerek)

Nem-szisztms vasculitises neuropathia (NSVN)

Ktszveti betegsgek (pl. Sjgren syndroma, SLE)

Guillain-Barr syndroma s varinsok (pl. Miller Fisher syndroma, AMAN)

Plasma sejt dyscrasik egyes formi / dysproteinemis neuropathik (pl. anti-MAG neuropathia, CANOMAD)

Parsonage-Turner syndroma (neuralgis amyotrophia, idiopathis plexitis)

Szolid tumorokohoz tsul paraneoplasis neuropathik / ganglionopathik (pl. anti-Hu pozitv sensoros neuropathia)

Bell paresis? Izollt szemmozgat ideg laesio? Vestibularis neuritis?

Krnikus

Acut, monofzisos

Chronicus inflammatoros demyelinisatis polyneuropathia (CIDP) s varinsok

Klasszikus CIDP

Tisztn motoros CIDP

Tisztn sensoros CIDP (+ subklinikus motoros demyelinisatio) Multifocalis szerzett demyelinisatis sensoros s motoros polyneuropathia (MADSAM, Lewis-Sumner syndroma)

A CIDP ltalnos jellemzi

Autoimmun neuropathia, oka ismeretlen

Dyck P s mtsai. Ann Neurol 1982; 11:136141.

EMG-vel igazolt segmentalis (inhomogn) demyelinisatio

Kedvez vlasz immunmodulns kezelsre

Prevalencia: 1-9 / 100 000

15 publiklt diagnosztikai kritriumrendszer

Klasszikus CIDP: diagnosztikai kritriumok

EFNS / PNS (2006) diagnosztikai kritriumrendszer:

a hangsly a klinikai s elektrofiziolgiai kritriumokon van szupportv kritrium pl. a liquor s a kpalkot kizr kritriumok (pl. anti-MAG antitest poz.) kategrik: definitv, valszn s lehetsges CIDP

Hughes RA s mtsai. Eur J Neurol 2006; 13:326-332.

Min. 2 hnapja fennll tnetek

Klasszikus CIDP: klinikai tnetek

Proximalis s distalis paresis / rzszavar

Szimmetrikus vagy aszimmetrikus tnetek NEM hosszsgfgg

polyneuropathia

Agyideg tnetek elfordulhatnak

Lefolys: chronicus progresszv lpcszetes relapszl-remittl

EMG: inhomogn demyelinisatio jelei 2 motoros idegen cskkent vezetsi sebessg / megnylt

distalis motoros latencia / megnylt F hullm latencia

temporalis dispersio vezetsi blokk

Klasszikus CIDP: laboratriumi jelek

Nem specifikus: egyb szerzett vagy ritkn herediter demyelinisatis polyneuropathikban is hasonl kp

Kezelsre cskken a demyelinisatio Secunder axonveszts nehezti a

demyelinisatio kimutatst

Liquor: emelkedett sszfehrje (tlag: 135 mg/dl), normlis sejtszm

UH / MRI: megnagyobbodott / kros szerkezet spinalis gykk s peripheris idegek

Vrt eltrsek Nehzsgek

Csak szupportv kritrium, 85-90%-ban fordul el, nem specifikus

Csak szupportv kritrium, nem specifikus

CIDP: EMG 1 mV 5 ms

200 V 10 ms

N.medianus

N.tibialis posterior

N.ulnaris

CSA: 12.5 mm2

CSA: 28.4 mm2

A

Art

Art

CSA: 45.2 mm2

A

CSA: 22 mm2

A

CSA: 39 mm2

A

Csukl

Knyk

Knyk felett

Axilla

A bal n. medianus keresztmetszeti kpei

CSA: cross-sectional area (keresztmetszeti terlet), norm.

IVIG / szteroid / plasmapheresis: randomizlt, kontrolllt vizsglatok alapjn egyenl mrtkben hatkonyak az egyik hatstalansga nem zrja ki a msik hatstalansgt a betegek kb. 80%-a reagl valamelyik kezelsre egyb: ciklofoszfamid, ciklosporin, mikofenolt mofetil, ssejt transzplantci

Klasszikus CIDP: kezels

Van den bergh PY s mtsai. J Peripher Nerv Syst 2010; 15:1-9.

Kit kell kezelni? nem minden beteg ignyel kezelst mrlegelend a klinikai tnetek slyossga versus a kezels kockzata pl. tisztn sensoros, az letminsget jelentsen nem befolysol tneteknl lehet

vrni

Consensus ajnls: IVIG az els vlasztand kezels

Inhomogn demyelinisatival jr egyb polyneuropathik: CIDP differencildiagnzisa

IgM monoclonalis gammopathival jr krkpek: MGUS (nem meghatrozott jelentsg monoclonalis gammopathia) Myeloma multiplex (plasmocytoma) POEMS syndroma (osteoscleroticus myeloma) Lymphomk (pl. Waldenstrm-f. macroglobulinemia lymphoplasmocyts

lymphoma)

Guillain-Barr syndroma: CIDP az esetek kb. 18%-ban acutan indul sokszor csak hosszmetszeti kvetssel klnthet el

Egyb: SLE, HIV, gygyszerek (TNF gtl szerek, cyclosporin, tacrolimus,

chloroquin)

Herediter Charcot-Marie-Tooth-f. polyneuropathia I. tpus a klinikai tnetek s a genetikai vizsglat irnyad

Legfontosabb differencildiagnzis: paraproteinmival jr hematolgiai betegsgekhez trsul polyneuropathia

serum elfo minden CIDP gyans esetben ktelez