neurofibromatosis
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NEUROFIBROMATOSIS
IMPORTANCIA DELDIAGNOSTICO GENETICO.
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NEUROFIBROMATOSIS
NF1 Y NF2
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TRASTORNOS GENETICOS QUE AFECTAN AL SNC CAUSANDO EL CRECIMIENTO DE TUMORES A LO LARGO DE LOS NERVIOS.
NF1 ES CAUSADA POR UNA ALTERACION DEL CR 17
NF2 POR UNA ALTERACION EN EL CR 22
AUTOSOMICA DOMINANTE
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Enfermedad de Von Recklinghausen,
DIFERENTES EXPRESIONES
DOMINANCIA
• LA EXISTENCIA DE UN SOLO GEN
ALTERADO PRODUCE LA ENFERMEDAD.
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La herencia autosómica dominante es de transmisión vertical de padres a hijos, no hay salto generacional.
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30/40% SURGE DE NOVO
Es una alteración genética que provoca en los afectados, crecimiento descontrolado de tumores en casi todo el organismo, de una forma irregular
Este crecimiento está provocado por la falta de un "supresor" de crecimiento tumoral.
CAUSA
En la NF 1 la mutación es en el cromosoma 17, mientras que en la NF 2 la mutación se da en el cromosoma 22. La herencia es autosómica dominante, lo que quiere decir que con tener un gen alterado de alguno de los padres aparecerá la enfermedad; asimismo, existe un riesgo del 50% de transmitir la enfermedad a cada uno de los hijos. Hasta el momento se han descrito más de 150 variaciones en la mutación del gen
CELULA-CROMOSOMA-GENES-DNA
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CROMOSOMAS
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DNA-GENES
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MUTACIONES DE NOVO
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50% de los casos diagnosticados de NF son de mutación espontánea
FRECUENCIA
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-NF1 - 1 de cada 3 000 nacidos, lo que indica una alta incidencia dentro de las- enfermedades hereditarias.
- NF2 - 1 de cada 40 000 nacidos.
Penetrancia y Expresividad. Genes Letales
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La penetrancia de las mutaciones patogénicas de la NF1 en el adulto es
completa o se aproxima a ello.
% de individuos con un genotipo determinado que muestran el fenotipo
Expresividad nos indica con que fuerza se manifiestael genotipo
Como se manifiestan los genes?
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Más del 80% de las nuevas mutaciones de la NF1 son de origen paterno.
Un 5% de deleciones submicroscópicas que sonmás de origen materno
Gen alterado . Proteina alterada
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Mutación genética en el cromosoma17q11.2 y la identificación de la
proteína involucrada en la producción de la enfermedad, la neurofibromina que permite su diferenciación de la NF2,
NF2
La transmisión de la NF2 se lleva a cabo a través de la disminución de la
expresión de la proteína, llamada merlina o schwannomina, que es un supresor del gen tumoral de los diversos procesos expansivos relacionados con la NF
PLEIOTROPISMO
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diversos fenotipos clínicos pueden deberse al alto pleiotropismo delgen que, dependiendo de su tipo de mutación, se va a manifestar clínicamenteafectando a determinadas estructuras o sistemas
La neurofibromina es la proteína codificada por el gende la NF1, que contiene 2818 aminoácidos
ALTERACIONES DEL GEN NF1
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Deleción completa del gen de la NF1:
Casos esporadicos Sintomas en edadtemprana
MOSAICISMO
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En ambas Neurofibromatosis se han descrito casos de mosaicismo. Un individuo mosaico es aquél que tiene dos o más tipos de célulasgenéticamente distintas. Esto puede alterar el patrón de herencia ymodificar la expresión de la enfermedad.
germinal somatico
GEN NF1
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q11.2 del cromosoma 17
60 exones
CROMOSOMA 17
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Espectro mutacional
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: (i) el tamaño del gen, de unas 335 kb, constituido por 60 exones, que hace muy laborioso su análisis; (ii) la existencia de múltiples pseudogenes localizados en distintos cromosomas, que complican la amplificación del locus NF1; (iii) la ausencia de hot spots de mutación(secuencias asociadas a una frecuencia de mutación anormalmente más elevada o mutaciones mayoritarias . (iv) la existencia de múltiples transcritosalternativos e ilegítimos que dificultan el análisis del mRNA
TECNICAS. SECUENCIACION
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(i) la mayoría de mutaciones descritas (60-70%) se prevé que generarán una proteína truncada, de acuerdo con lo que se esperaría para un gen supresor de tumores (TSG); (ii) Una buena parte de las mutaciones son pequeñasdeleciones/inserciones, que no interrumpen la pauta de lectura y, por tanto,codificarán para una hipotética neurofibromina de un tamaño ligeramentediferente a la auténtica (un 35% de las mutaciones)
MUTACIONES C. GERMINALES
. Clasificación de los diferentes tipos de mutaciones NF1 germinales reportadaspor nuestro grupo (Ars et al. 2000).Tipo de mutación Número %
*Microdeleción 1 4 32
*Microinserción 5 1*Mutación de terminación 6 14
*Mutación de splicing 14 32*Cambio de aminoácido 5 1
Total 44 100
MUTACIONES
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(iii) entre un 6-10% de las mutaciones son del tipo de cambiode sentido (missense);
(iv) las mutaciones situadas en regiones no codificadoras son muy raras;
(v) una gran parte de las mutaciones caracterizadas alteran el correcto splicing del gen NF1 . 50%
La mayoría de estas mutaciones no se producen en los dinucleótidos AG/GT altamente conservados, sino que incluso se han detectado mutaciones de cambio de amino-ácido, mutaciones de terminación y mutaciones de cambio de pauta de lectura
Relacion entre genotipo y fenotipo
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. Esta alta variabilidad ha dificultado el establecimiento de una relación entre una mutación concreta y una afectación clínica determinada
Mosaicismo somáticoEn pacientes con una mutación de novo, el mosaicismo somático podríaser una de las causas genéticas que explicara la presencia de un fenotipo leve
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La única correlación genotipo-fenotipo consistente descrita en la NF1 asocia
deleciones que eliminan todo el gen NF1 y sus regiones adyacentes con retraso
mental y/o dificultades en el aprendizaje, ligeras deformaciones faciales y un
gran número de neurofibromas dérmicos de aparición temprana.
Estas deleciones están presentes en aproximadamente el 5-10% de los pacientes con NF1
MUTACIONES SOMATICAS
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Un gen supresor de tumores (GST) está implicado en la inhibición y elcontrol de la división celular
Knudson, o del “doble impacto”, en la que se postula que en los síndromes decáncer hereditario, como la NF1, una de las copias de un GST está mutadagerminalmente.
ESTUDIO POR ARRAYS
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ARRAYS
tecnología array-CGH (cariotipo molecular) aplicada a la detección de microdeleciones o microduplicaciones en el genoma, permite diagnosticar de una forma precisa a pacientes con retraso mental idiopatico y/o malformaciones congénitas.
Plataforma de escaneo completo del genoma de 1 Mb, es la herramienta más potente para detección de alteraciones en el número de copias de ADN.
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ARRAYS
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NF1=335Kb………………….1Mb
SECUENCIACION MASIVA
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Cada pocillo contendrá un molde de ADN diferente, ofreciendo una secuenciación masiva en paralelo, con gran capacidad de escala.
Longitud de secuencia considerablemente más
larga (hasta 400 bases), resulta mucho más eficaz a la hora de
ensamblar secuencias de novo.
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DEDICADO A LOS PACIENTES CON NEUROFIBROMATOSISDE QUIENES APRENDEMOS DIA A DIA Y A LOS QUE DESEO PERSONALMENTE PRESTAR MI MEJOR SERVICIO.