Neue Therapieansätze bei

fortgeschrittenem

Prostatakarzinom

Peter Hammerer

Prostatakrebs

Die Lage der Prostata

Diagnose Prostatakrebs

Krebs:

Siechtum, Schmerzen, Leiden, Tod

Ängste, Bewusstwerden der Endlichkeit

Diagnose Prostatakrebs –

Was nun?

Welche Fragen müssen geklärt werden?

Wie weit ist der Krebs fortgeschritten?

Wie aggressiv ist der Krebs?

Welche Therapie ist für mich die richtige?

Tumorstadium nach dem TNM-System

bezeichnet die Tumorausbreitung in der Prostata und ihrer direkten Umgebung

steht für Zahl und Ort der befallenen Lymphknoten

benennt Auftreten und Ort von Fernmetastasen in anderen Organen

T

N

M

Wie aggressiv ist der Krebs?

Wie weit unterscheiden sich die Krebszellen von

den normalen Zellen?

Untersuchung der Gewebeprobe

Wichtig ! Gleason-Grad

Gleason -

Grad

1 2 3 4 5

Kirby, 1999

wenig aggressiv

sehr aggressiv

S3-Leitlinie 2009

Patienten mit einem lokal begrenzten, klinisch

nichtmetastasiertem PCa sollen über

zeitnahe lokale Therapie mit kurativer Intention,

verzögertes Vorgehen (Active-Surveillance)

und eine palliative Therapie aufgeklärt werden.

Gesamtabstimmung: 94 %

S3-Leitlinie 2009

Die radikale Prostatektomie ist eine primäre Therapie-

option bei klinisch lokal begrenztem Prostatakarzinom

aller RisikogruppenGesamtabstimmung: 90 %

Die radikale Prostatektomie sollte vor allem bei Prostata-

karzinomen eingesetzt werden, bei denen mit hoher

Wahrscheinlichkeit eine R0-Resektion erreicht werden kann.

Gesamtabstimmung: 91%

Operative Therapieverfahren

Offene retropubische Operation

Offene perineale Operation

Laparoskopische Operation

Roboter-assistierte OperationMinimal-Invasiv?

Bessere Ergebnisse??

Best Case Scenario

35 gr. Prostata

schlanker Patient

Keine Vor-Op

Breites Becken

Keine periprostatisch Fibrose

Mittwoch morgens 10.30h

Die netteste Op-Schwester

Worst Case Scenario

<10 gr Prostata nach TURP oder Hormonen

Adipöser Patient 120kg 1.60m

Nach offener Enukleation oder akuter Prostatitis

Lap. Netz-Einlage bds

Nach Bestrahlung

Schmales Becken

Montag morgen 7.30h

OP-Schwester …

Qualität nach radikaler

Prostatektomie?

-Tumorkontrolle

-Funktionelle Ergebnisse

(Kontinenz und Potenz)

-Perioperative Morbidität

-Quality of Life

Qualität nach radikaler

Prostatektomie?

-Tumorkontrolle

-Funktionelle Ergebnisse

(Kontinenz und Potenz)

-Perioperative Morbidität

-Quality of Life

Porter et al, Journal of Urology, 2006

Outcome 5 Yr

CI

[# Pts]

10 Yr

CI

[# Pts]

15 Yr

CI

[# Pts]

20 Yr

CI

[# Pts]

25 Yr

CI

[# Pts]

PCa-

Specific

Survival

0.99

.98-.99

[630]

0.96

.96-.97

[444]

0.91

.86-.93

[203]

0.86

.80-.90

[84]

0.82

.73-.88

[16]

Tumor spezifisches Überleben

nach offener RP

Qualität nach radikaler

Prostatektomie?

-Tumorkontrolle

-Funktionelle Ergebnisse

(Kontinenz und Potenz)

-Perioperative Morbidität

-Quality of Life

nerves

nerves

urethra

Parasympatische Nerven um die Urethra

2 mm distal des Apex

Kontinenz nach RRP

(Fragebogen)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

continent <1 pad >1 Pad

non nervesparing

nerve sparing

%

n = 133

n = 109

Michl, Graefen, Hammerer, 2001

Apex der Prostata variiert!

Funktionelles outcome nach offener,

laparoskopischer und Roboter assist. RP

Continence (%)

8690

84

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Funktionelles outcome nach offener,

laparoskopischer und Roboter assist. RP

Continence (%) - Potency (%):

8690

84

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60 6159

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

open

laparoscopic

roboter

Walz et al., 2007

Nerv-schonende rad.

Prostatektomie

Patientenselektion:-Pat. alter-präop. erektile Funktion (IIEF)

Tumorselektion:

-Gleason Grad

-Tumorausdehnung und Lokalisation

Multiple parasympatische Nerven

Surg. dilemma: Margins vs. erectile function

Ca

BPH

Transition Zone

Peripheral

Zone

margin

capsule

Posterior

resection or preservation of NVB?

PCa

Nerv

Prostatakapsel

Periprostatisches Fett

Präparation des NVB

Gefäss-Nervenstrang

Erektile Funktion nach

rad. Prostatektomien=524, follow-up>12 Monate

beidseitige NervschonungErektion GV

<55 Jahre: 96% 69%

55-65 Jahre: 91% 53%

>65 Jahre: 84% 37%

Michl, Hammerer et al. Urologe A 2003

NVB und BPH

Falsche Schicht!!!

Prädiktive Faktoren für

Potenzerhaltung bei

rad. Prostatektomie

Faktoren: Alter, Koronare Herzerkrankung, Diab. mellitus,

Präop Erektion, Hypertonus, Erhalt des Neurovaskulären

Bündels

Marien et al. J Urol 2009

1110 Männer operiert zwischen 2000 - 2005

Multivariat. Analyse : Nerverhalt, Alter und Diab. mellitus

Heilung nach Radikaler Prostatektomie:

Epstein et al, 1996

Patienten ohne

Fortschreiten

der Erkrankung

(%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

lokalbegrenzt

gesicherterKapsel-

durchbruch

Befallder Samen-

blase

Lymphknoten-metastasen

fokalKapsel-

durchbruch

p 0,0001

p = 0,001

Schlussfolgerung

Radikale Prostatektomie ist gute Therapieoption

für viele Männer mit lokalisiertem PCa

Mit adäquater Patienten-Selektion

-Langzeit Heilungsraten gut

-Kontinenzraten >90%

-bei jungen Männern mit beidseitigem nerve-sparing, Erhaltung der Potenz möglich

Eigene Qualitätskontrolle wichtig, da nicht alle Patienten optimales Outcome haben.

Figure: 3-08

Klinische Relevanz des

HRPCa

Morbidität

Knochenschmerz 85%

Pathologische Fraktur 15%

Anämie 60%

subvesikale Obstruktion 50%

Ureterobstruktion 30%

Mortalität

Ø Mortalität beträgt 100%

Ø ca. 165.000 Todesfälle

jährlich

1 Todesfall alle

3 Minuten

Scher H et al., Urology 46: 142 - 148, 1995

hormonnaives PCA

hormonsensitives PCA

hormonrefraktäres PCA

empfindlich auf Androgendeprivation

empfindlich auf sekundäre hormonelle ManipulationAndrogenentzug, Kortikoide, Östrogene

resistent gegenüber allen hormonellen Maßnahmen

Was ist das hormonrefraktäre PCA?

Definition des HRPC

• Serum Kastrations Spiegel

(Testosteron < 50 ng/dL, oder < 1.7 nmol/L)

• 3x PSA-Anstiege, bei PSA > 2 ng/mL

• Anti-Androgen withdrawal für mind. 4 Wochen

• PSA Progression, unabhängig von sek. hormoneller Manipulation

• Progress der ossären Läasion oder Weichteilläsionen

EAU Guideline 2009

Docetaxel Monotherapy

TAX 327: Overall survival

Berthold DR et al. J Clin Oncol 2008;26:242–245

Median OS

Hazard

ratio

Pvalue

Doc q3w 19.2 0.79 0.004

Doc weekly 17.8 0.87 0.086

Mitoxantrone

16.3 – –

0

Time (years)

0.2

0.6

3

0.4

0.8

1.0

5 6 7

Docetaxel q3w

Docetaxel q1w

Pro

po

rtio

n a

live

0

Mitoxantrone

1 42

TAX 327:

Hämatologische Toxizität

% of treated patientsDocetaxel

q3w (n=332)

Docetaxel

weekly (n=330)

Mitoxantrone

(n=335)

Anaemia 4.9 4.6 1.8

Neutropenia 32.0 1.5 21.7

Neutropenic infection 3.0 0 0.9

Febrile neutropenia 2.7 0 1.8

Septic death 0 0.3 0.3

TAX 327:

Nicht- Hämatologische Toxizität

S3-Leitlinie 2009Die Therapie des progredienten, androgenunabhängigen

oder kastrationsresistenten Prostatakarzinoms ist

palliativ. Änderung der antihormonellen Therapie oder

eine zusätzliche Chemo- oder Steroidtherapie kann

Symptome lindern; die Überlebenszeit wird dadurch nicht

oder nur gering verlängert.

Gesamtabstimmung: 94 %

Bei Patienten mit progredienter Erkrankung unter

chirurgischer oder medikamentöser Kastrationstherapie soll

der Serumtestosteronspiegel kontrolliert werden.Gesamtabstimmung: 93%

S3-Leitlinie 2009Aufklärung vor Therapieentscheidung bei

asymptomatischer progredienter Erkrankung unter

medikamentöser Kastration

-palliative Therapiesituation;

-kombinierte Androgendeprivation ist mit zusätzlichen

-Nebenwirkungen verbunden;

-Bei sekundärer Hormonmanipulation Verlängerung des

Überlebens nicht nachgewiesen.

Gesamtabstimmung: 96 %

S3-Leitlinie 2009Patienten mit asymptomatischer progredienter Erkrankung

unter Androgendeprivation kann Chemotherapie

angeboten werden bei

-raschem PSA-Anstieg (PSAD < 3 Monate):

-Progression in der Bildgebung;

-PSA-Anstieg und Therapiewunsch.

Gesamtabstimmung: 80 %

S3-Leitlinie 2009

Bei symptomatischer progredienter Erkrankung

unter medikamentöser Kastration können je nach

Manifestation der Erkrankung folgende

therapeutischeKonzepte angeboten werden:

-systemische Gabe von Steroiden (Dexamethason,

Prednisolon, Prednison);

- systemische Gabe von Bisphosphonaten;

- systemische zytostatische Chemotherapie;

- lokale perkutane Strahlentherapie;

- Radionuklidtherapie;

- symptombezogene Supportivtherapie.- Gesamtabstimmung: 98 %

S3-Leitlinie 2009Patienten mit symptomatischer progredienter Erkrankung

unter medikamentöser Kastration und in gutem

Allgemeinzustand sollte die Gabe einer zytostatischen

Therapie mit Docetaxel 75 mg/m2 Körperoberfläche alle

drei Wochen in Kombination mit Prednisolon 5 mg zweimal

täglich angeboten werden.

Gesamtabstimmung: 96 %

Hat sich der Patient gegen zytostatische Therapie

entschieden, soll ihm bei symptomatischer progredienter

Erkrankung die Gabe von Steroiden (Prednisolon/Prednison

oder Dexamethason) angeboten werden.Gesamtabstimmung: 100 %

Schlussfolgerung

Hormonrefraktäres Prostatakarzinom:

Heterogene Gruppe mit heterogenem

medianen Überleben von 9-30 Monaten

Neue Therapieansätze:

Abiraterone Acetat, CYP17 Hemmer der

Androgen Synthese

MDV 3100- hemmt Androgenrezeptor