NEINVAZINĖ UROTELINĖ KARCINOMAInga GudinavičienėLSMUL KK2014 01 31Druskininkai

Liang Cheng, Shaobo Zhang, Gregory T. MacLennan, Sean R. Williamson, Antonio Lopez-Beltran, Rodolfo Montironi, FRCPath, IFCAP. Bladder cancer: translating molecular genetic insights into clinical practice. Human Pathology (2011) 42, 455–481

Urotelinės karcinomos molekuliniai pokyčiai FGFR3 (fibroblast growth factor

receptor 3) – aktyvuojanti mutacija Dažniausiai randama

uroteliniuose navikuose Randama žemo piktybiškumo

navikuose Susijusi su žema stadija ir

maža recidyvavimo rizika Gera prognozė

TP53 geno mutacija – geno funkcijos praradimas Susijusi su aukštesniu laipsniu,

aukštesne stadija, didesne recidyvavimo rizika, blogesne prognoze

Neinvaziniai uroteliniai navikaiPSO 2004

• Urotelinė karcinoma in situ• Neinvazinė papilinė urotelinė karcinoma, aukšto laipsnio

• Neinvazinė papilinė urotelinė karcinoma, žemo laipsnio

• Žemo piktybinio potencialo neinvazinis urotelinis navikas

• Urotelinė papiloma• Invertuojanti urotelinė papiloma

Neinvazinių papilinių urotelinių navikų prognozės faktoriai

• Navikų skaičius• Naviko dydis• Ankstesnių recidyvų dažnis• Lygiagreti CIS• Naviko piktybiškumo laipsnis

Patologo diagnozė

• Pagal EAU 2013 rekomendacijas patologo atsakyme turi būti:• Naviko lokalizacija (mapping)• Kiekvieno naviko laipsnis

• Naviko invazijos gylis• CIS• Raumeninio sluoksnio buvimas• Limfovaskulinė invazija• Aberantinė histologija

pT1 LG/G2 + pTa HG/G3 = pT1 HG/G3

Žemo piktybinio potencialo papilinis urotelinis navikas (PUNLMP)

• Atipija ir mitozės nebūdingos

• Nuo žemo laipsnio papilinės Uca skiriasi branduolių hiperchromijos ir aukštesnių mitozių nebuvimu

• Gali recidyvuoti, progresavimo rizika nedidelė

Žemo piktybinio potencialo papilinis urotelinis navikas (PUNLMP)

• 27,3% Europos patologų PUNLMP nediagnozuoja, 51,7% diagnozuoja labai retai (ENUP duomenimis, 2011)

• PUNLMP klinikinė reikšmė neįrodyta, nepatvirtintas ryškus recidyvavimo ir progresavimo rizikos skirtumas palyginus su žemo laipsnio papiline uroteline karcinoma

• Gydymo/ sekimo taktika paprastai tokia pati kaip žemo laipsnio papilinės urotelinės karcinomos

• Sutarimas tarp patologų• 39-74% PSO 2004• 39-64% PSO 1973

• Patologai suskirstyti į „žemo vidutinio laipsnio“ ir „aukšto vidutinio laipsnio“

Patologas IG

G1 G2 G3 Viso

LMP

LG 10 21 31

HG 44 26 70

Viso 10 65 26 101

Patologo vidutinis laipsnis (mean grade)

WHO 1973 ar ISUP 1998/ WHO 2004 • Nei viena sistema neleidžia patikimai prognozuoti recidyvavimo tikimybės

• Nenustatytas ISUP 1998/ WHO 2004 sistemos geresnis atkuriamumas palyginus su WHO 1973

• Europos urologų asociacija rekomenduoja naudoti abi sistemas (2013)

Piktybiškumo laipsnio ateitis

• Kombinuota sistema – 4 laipsnių?• LG/G1, LG/G2, HG/G2,

HG/G3• Molekulinis klasifikavimas?

• Daug žada kombinuotas FGFR3 geno mutacijos statusas ir MIB-1 – 3 skirtingos prognozės grupės

• Van Rhijn BW, Zuiverloon TC, Vis AN et al. Molecular grade (FGFR3/MIB-1) and EORTC risk scores are predictive in primary non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol. 2010 Sep;58(3):433-41.

Urotelinė karcinoma in situ

• Pirminė, antrinė, lygiagreti• Pirminė sudaro mažiau kaip

3% urotelinių navikų • Randama greta 45%

invazinių Uca• Reta greta žemo laipsnio

navikų (mažiau 2%)

54% CIS progresuoja į pT2

Urotelinė karcinoma in situ

• Lygiagreti urotelinė CIS yra papilinių navikų progresavimo rizikos faktorius

• Turi atsispindėti patologijos tyrimo atsakyme• Turi būti imamos šaltos biopsijos iš kiekvienos įtartinos gleivinės vietos į atskirus konteinerius (EAU rekomendacija)• ENUP apklausos duomenimis Europoje šias biopsijas

atskiruose konteineriuose kartais gauna 82,6% patologų

• CIS diagnostikoje svarbus citologinis tyrimas• Fluorescentinė cistoskopija

Plokštieji urotelio pakitimai

• Urotelio hiperplazija• Reakcinė urotelio atipija• Neaiškios reikšmės urotelio atipija (AUS)• Urotelio displazija (žemo laipsnio urotelio displazija)

• Urotelinė karcinoma in situ (aukšto laipsnio urotelio displazija)

• 9 uropatologai, 23 plokšti pažeidimai

• Tik 2 atvejais (9%, CIS) diagnozės sutapo

• 30% atvejų ryškus diagnozių nesutapimas

• Daugiau kaip 2 aberantiniai imunohistocheminiai žymenys (CK20, HMW-CK, Ki-67, p53, p16INK4a) ar FISH analizės (CEP3, CEP7, CEP17, 9p21) gali padėti atskirti navikinius pakitimus nuo nenavikinių

• Nepadeda diferencijuojant tarp atskirų plokščių pažeidimų

2013 ISUP Conference on Best Practices Recommendations in the Application of Immunohistochemistry in Diagnostic Urologic Pathology

BLADDER PATHOLOGY

Mahul B. Amin, Antonio Lopez-Beltran, Kiril Trpkov, David J. Grignon

Normalus urotelis

Reakcinė atipija Karcinoma in situ

CK20 Skėtinėse ląstelėse, retai viršutiniame urotelio 1/3 (100%)

Skėtinėse ląstelėse*(100%, kai matomos skėtinės ląstelės)

Teigiamas 2/3 ar visame urotelyje (73-100%), visose atipinėse ląstelėse;

CD44 Bazalinėse ląstelėse (100%)

Padidėjęs reaktyvumas – 96-100%; 60-96% visame storyje; 4-40% židininis tarpinėse ląstelėse

Neigiamas navikinėse ląstelėse 96-100%; likę bazalinės ląstelės 4-44% (židininis)

p53 Neigiamas ar silpnai teigiamas, židininis (100%); Difuzinis ir stipriai teigiamas (0%)

Neigiamas ar silpnai teigiamas 48-85%; vidutiniškai teigiamas 15-52%; stipriai teigiamas 0%

Būtinas ryškus teigiamumas navikinėse ląstelėse. Dažnai per visus sluoksnius (57%); neigiamas ar silpnai teigiamas 0-27%; vidutiniškai teigiamas 14%

* Occasionally experts have seen CK20 positivity in a full thickness pattern and diffuse p53 positivity in reactive urothelium

p53

CK20

Neinvaziniai uroteliniai navikai

• Uca patogenezėje FGFR3 mutacija atvirkščiai koreliuoja su TP53 geno mutacija: FGFR3 mutacija randama žemo piktybiškumo ir stadijos navikuose, TP53 geno mutacija – aukšto piktybiškumo ir stadijos navikuose

• Bendras urotelinių navikų stadijos ir laipsnio atitikimas tarp patologų žemas (50-60%)

• PUNLMP klinikinė reikšmė abejotina

• Kiekvienam šlapimo pūslės papiliniam ar plokščiam navikui – atskiras konteineris su lokalizacijos žyma

Neinvaziniai uroteliniai navikai

• Piktybiškumo laipsnis ir lygiagreti CIS susiję su naviko progresijos, bet ne recidyvavimo rizika

• ISUP rekomeduoja CK20, p53, CD44 diferencijuojant tarp nenavikinių ir navikinių plokščių urotelio pažeidimų

• ISUP 1998/ PSO 2004 piktybiškumo laipsnio nustatymo sistemos pranašumas prieš PSO 1973 sistemą per 10 metų nebuvo patvirtintas, praktikoje rekomenduojama naudoti abi sistemas

Allegro Andante

M.K. Čiurlionis. Žvaigždžių sonata. 1908