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Obesidad y Litiasis Renal

Prof. Armando Luis NegriInstituto de Investigaciones Metabolicas

Universidad del SalvadorBuenos Aires, Argentina.

Epidemiología

• En décadas recientes se ha producido una prevalencia creciente de litiasis renal en muchos países

• Al mismo tiempo se ha producido un incremento epidémico en la prevalencia de sobrepeso/ epidémico en la prevalencia de sobrepeso/ obesidad alrededor del mundo.

• Este paralelismo temporal entre el incremento en la prevalencia de la urolitiasis y el incremento de la población con sobrepeso/ obesidad sugiere la existencia de una posible relación entre ambos fenómenos

↑37 %

PREVALENCIA DE LITIASIS RENAL Y OBESIDADPREVALENCIA DE LITIASIS RENAL Y OBESIDAD

LITIASIS RENAL OBESIDAD

30.9 %

5.2%

1976-80 1988-94

Stamatelou K et al. Kidney Int. 2003; 63(5):1817-23

1974 1980 1994 2000

Flegal K JAMA. 2002 288:1723-1727

% 14.5 %% 3.8%

Tendencias crecientes de obesidad en las bases NHANES y BRFSS

Incremento epidémico de sobrepeso/OB

• Globalmente, el BMI femenino se ha incrementado en 0,5 kg/m2 por década entre 1980 y 2008.

• El mayor incremento en el BMI femenino ha ocurrido en Oceanía (1,8 kg/m2 por década), seguido por el incremento del BMI de 1,3 –1,4 ocurrido en Oceanía (1,8 kg/m2 por década), seguido por el incremento del BMI de 1,3 –1,4 kg/m2 por década en América latina del sur y central.

• De los países de alto ingreso, las mujeres en USA, Nueva Zelanda, y Australia han tenido los mayores incrementos en BMI, con aumentos de 1,2 kg/m2 por década.

Finucane MM. Lancet 2011; 12;377(9765):557-67.

Incremento epidémico de sobrepeso/OB

• El BMI masculino promedio estandardizado por edad en cada subregión aparte de Africa central y sur de Asia se ha incrementado en 0,4 kg/m2 por década entre 1980 y 2008

• En Oceanía el BMI masculino en otras seis otras subregiones se ha incrementado en 0,9–1,1 kg/m2 por década. De hecho ha habido un incremento en el BMI masculino en todos salvo 8 países, con 173 países teniendo una alta probabilidad posterior de ser un incremento verdadero

Finucane MM. Lancet 2011; 12;377(9765):557-67.

Existe relación entre tamaño corporal y riesgo litiásico y las tasas de recurrencia?

• Curham GC Body size and risk of kidney stones JASN 1998 9(9):1645-1652

• Taylor EN: Obesity, Weight gain and risk of • Taylor EN: Obesity, Weight gain and risk of kidney stones 2005 JAMA 293(4):455-462.

• Lee SC: Impact of obesity in patients with urolithiasis and its prognostic usefulness in stone recurrence. J Urol. 2008;179(2):570-4.

Tamaño corporal y riesgo litiásico

• Un estudio prospectivo de 3 grandes cohortes:1- the Health Professionals Follow-up Study (N=45988 hombres; edad rango 40-75 años),2- the Nurses’ Health Study I (N=93758 mujeres añosas; edad rango 34-59 años),3- the Nurses’ Health Study II (N=101877 mujeres 3- the Nurses’ Health Study II (N=101877 mujeres jovenes; edad rango 27-44 años).

• Trataron de determinar si el peso, la ganancia de peso, el BMI, y la circunferencia abdominal estaban asociadas con la formación de cálculos renales

• Documentaron 4827 cálculos renales incidentes sobre un combinado de 46 años de seguimiento.

Taylor E et al JAMA.2005;293:455-62

Peso y riesgo litiásico• Luego de ajustar por edad, factores dietéticos,

ingesta líquida, y uso de tiazidas, el riesgo relativo (RR) de formación de cálculos fue:

En Hombres >100 kg vs. hombres de <68,2 kgRR 1,44 (95%[CI], 1,11-1,86;P=0,002)RR 1,44 (95%[CI], 1,11-1,86;P=0,002)

En mujeres añosas , para las mismas categorías de peso RR 1,89 (95% CI, 1,52-2,36; P=0,001 para la tendencia)

En mujeres jóvenes , para las mismas categorías de peso RR 1,92 (95% CI, 1,59-2,31; P=0,001 para la tendencia).

Ganancia de peso y riesgo litiásico

• En hombres que ganaron más de 15,9 kg desde la edad de 21 años vs. hombres cuyo peso no cambió el RR fue de 1,39 (95% CI, 1,14-1,70; P=.001 para la tendencia).

• Para las mismas categorías de ganancia de peso desde los 18 años en mujeres añosas el RR fue 1,70 (95% CI, 1,40-2,05; P.001 para la tendencia)en mujeres jóvenes el RR fue de 1,82 (95% CI, 1,50-2,21; P.001 para la tendencia ).

BMI y circunferencia de la cintura y riesgo litiásico

• Para BMI de 30 o mayor vs. un BMI de 21 a 22,9 En hombres RR de 1.33 (95% CI, 1,08-1,63; P=0,001 para la tendencia). En mujeres mayores fue 1,90 (95% CI, 1,61-2,25; P=0,001 para la tendencia)P=0,001 para la tendencia)En mujeres jóvenes fue 2,09 (95% CI, 1.77-2.48; P=0.001 para la tendencia).

• La circunferencia de la cintura también estuvo asociada positivamente con el riesgo en varones (P=0,002 para la tendencia) y en la mujeres mayores y en las jóvenes (P= 0,001 para la tendencia).

BMI Y RIESGO DE LITIASIS RENALBMI Y RIESGO DE LITIASIS RENAL

2

2,5

HPFS

VARONES

NHS I

MUJERES

AÑOSAS

NHS II

MUJERES

JOVENES

Riesgo Relativo

para formar cálculos

*

***

0

0,5

1

1,5

21-22,9 23-24,9 25-27,4 27,5-29,9 >30 BMI

Riesgo Relativo

para formar cálculos

Taylor E et al JAMA.2005;293:455-62 . * * *

*

p<0.001 vs BMI 21-22.9

Obesidad y recurrencia de cálculos

• El número de episodios de cálculos en hombres no obesos versus obesos fue similar (3,55 y 3,56), mientras que el promedio de episodios de cálculos fue mayor en las mujeres obesas versus las no obesas (3,38 y 2,93; P = 0.045) versus las no obesas (3,38 y 2,93; P = 0.045) Powell CR Urology 55:825-830, 2000.

• La obesidad estuvo significativamente asociada con los episodios de cálculos (p = 0.043) así como con el tamaño del cálculo . Lee SC J Urol.179(2):570-4, 2008.

Mecanismos

• Cuales son los mecanismos que subyacen esta relación entre mayor tamaño corporal y riesgo litiásico?

1- La excreción urinaria de promotores e inhibidores de la cristalización varían con el tamaño corporal

2- El pH urinario varía con el tamaño corporal

Tamaño corporal y composición urinaria de 24 horas

• Evaluación retrospectiva de 5942 pacientes consecut ivos con cálculos renales.

• Los formadores de cálculos fueron clasificados por el peso corporal: Hombres no obesos, <100 kg y mujeres no obesas,<85 kg; Hombres intermedios, 100 a 120 kg y no obesas,<85 kg; Hombres intermedios, 100 a 120 kg y mujeres intermedias, 85 a 100 kg; hombres obesos, > 120 kg y mujeres obesas, > 100 kg.

• Los formadores de cálculos obesos representaron el 6.8% (n = 404) de la población de pacientes. Los pacientes obesos representaron el 3.8% de los varon es y el 12.6% de la población de mujeres

Powell CR; Urology 55:825-830, 2000.


• Los pacientes obesos tuvieron un incremento en la excreción urinaria de sodio, calcio, magnesio, citr ato, sulfato, fosfato, oxalato, ácido úrico, y cistina

• La obesidad se asoció con incremento en los volúmen es urinarios y la osmolaridad urinaria comparada con los pacientes no -obesos pacientes no -obesos

• Los hombres obesos tuvieron concentraciones aumentadas de sodio urinario, oxalato, ácido úrico , sulfato, y fosfato cuando se corrigen por el volume n urinario.

• Las mujeres obesas tuvieron incrementos en la concentración de sodio, ácido úrico, sulfato, fosfa to, y cistina.

Powell CR; Urology 55:825-830, 2000.


• Ellos estudiaron el pH y volumen urinario, las excreciones urinarias de 24-horas en pacientes formadores y no formadores de cálculos que participaron en el Health Professionals Follow-Up Study (hombres), Nurses' Health Study I (mujeres añosas), y Nurses' Health Study II (mujeres añosas), y Nurses' Health Study II (mujeres jóvenes).

• Cada cohorte fue dividida en quintilos de BMI. Los modelos de regresión lineal usados fueron ajustados para edad, historia de cálculos, ingesta dietética, y factores urinarios.

Taylor EN Am J Kidney Dis. 2006;48(6):905-15


• Los participantes con mayores BMIs comparados a aquellos con BMIs más bajos excretaban masoxalato urinario (P para la tendencia <o= 0,04), ácido úrico urinario (P < 0,001), sodio urinario (P < 0,001), y fosfato urinario (P < 0,001) fosfato urinario (P < 0,001)

• Hubo una correlación inversa entre BMI y pH urinari o (P <o= 0,02).

• Las asociaciones positivas entre BMI y excreción de calcio urinario en varones y mujeres jóvenes formad oras de cálculos (P <o= 0,02) no persistieron luego del ajuste para sodio urinario y excreción de fosfato.

Taylor EN; Am J Kidney Dis. 2006;48(6):905-15


• Debido a diferencias en el volumen urinario y en la excreción de inhibidores como citrato, ellos no observaron relación entre BMI sobresaturación para relación entre BMI sobresaturación para oxalato de calcio.

• Si encontraron un incremento en la sobresaturación para ácido úrico con el incremento en el BMI (P <o= 0,01).

Taylor EN; Am J Kidney Dis. 2006;48(6):905-15


• Nosotros estudiamos los factores de riesgo metabólicos urinarios en 799 formadores de cálculos renales (462 varones y 337 mujeres). Los pacientes se dividieron de mujeres). Los pacientes se dividieron de acuerdo a su BMI.

• Tanto en hombres como mujeres hubo un incremento significativo en la excreción de oxalato, sodio, fosfato y ácido úrico urinarios con el incremento del BMI.

Negri AL; Urol Res 2008; 36(6):303-7.


• No observamos cambios en la excreción de calcio tanto en hombres como en mujeres

• Las mujeres no presentaron cambios en la excreción de magnesio y citrato mientras excreción de magnesio y citrato mientras que los hombres presentaron incrementos de ambos con el aumento del BMI

• Hubo una disminución significativa en el pH urinario pero solo en hombres

Negri AL; Urol Res 2008; 36(6):303-7.

Peso corporal y pH urinario

• En un gran estudio retrospectivo, 4.883 pacientes realizaron una evaluación ambulatoria en dos clínicas de litiasis de Dallas y Chicago Dallas y Chicago

• Los pacientes fueron divididos en sextilos crecientes de peso corporal, y el pH urinario se ajustó para creatinina urinaria, sexo y para edad.

Maalouf NM; Kidney Int. 2004;65(4):1422-5.

6,1

6,2

6,3

Urin

ary

pH,a

djus

ted

for ag

e an

d

urin

aryc

reat

inin

e

ChicagoDallas <0.0001

<0.0001

4883 pacientes litiásicos

Relación entre peso corporal y pH urinario

5,8

5,9

6

1 2 3 4 5 6

Urin

ary

pH,a

djus

ted

for ag

e an

d

urin

aryc

reat

inin

e

<61 kg 61-70 70-77 77-84 84-95 >95kg

Sextile of weight

Obesidad y cálculos de ácido úrico

• Excluyendo a los pacientes con diabetes, un mayor BMI se asocia con una mayor prevalencia de cálculos de ácido úrico tanto en hombres como en mujeres

• En un centro de litiasis universitario 63% de los cálculos de pacientes obesos estaban compuestos por ácido úrico comparado con el 11% en no-obesos

Proporción de cálculos de ácido úrico en normales y obesos

• Hombres

• BMI normal: 7.1%

• Mujeres

• BMI normal: 6.1%

• Sobrepeso: 11.3%

• Obesos: 28.7%

P<0.0001

• Sobrepeso: 12.7%

• Obesos: 17.1% %

P<0.003

Daudon M; Urol Res 2006;34(3):193-9

Mecanismos que contribuyen a un pH urinario bajo

1- impedimento en la excreción de amonio por insulino resistencia

Los estudios en los formadores de cálculosLos estudios en los formadores de cálculosde ácido úrico demuestran que unaproporción más baja de la excreción netade ácido se hace en la forma de amonio,aunque la excreción neta de ácido no esmás baja.

Insulina y excreción de NH4 +urinario Hipótesis basada en estudios in vitro

• Efectos de la insulina en los túbulos proximales

1- la insulina estimula la génesis renal de 1- la insulina estimula la génesis renal de amonio desde el sustrato L-Glutamina

2- la insulina estimula el antiporter Na+/H+ (sustituye al H+) que es crítico en el transporte NH4 +

Chobanian M et al, Am J Phisiol 1987

Gesek F et al,Am J Phisiol 1991

Insulina y excreción de NH4 +urinario Hipótesis basada en estudios in vitro

• La insulino resistencia a nivel renal produce

1- disminición de la amoniogénesis

2- disminución en el transporte de amonio hacia la luz tubular

esto lleva a un bajo pH urinario

Insulino resistencia y pH urinario

- pH urinario se correlaciona inversamente

con resistencia a insulina

Clampeo hiperinsulinico-euglucemico y pH urinario

Abate N et al; Kidney Int,65:386-392, 2004

con resistencia a insulina

- Incremento agudo de insulina aumenta pH urinario y excreción de NH+

4

Mecanismos que contribuyen a un pH urinario bajo

2- mayor ingesta o mayor producción endógena de ácido

3- Menor ingesta de álcali dietético

4- reducción en los buffers urinarios debido a hipocitraturia

La esteatosis y el defecto de acidificación urinaria

• Usaron dos tipos de modelos animales y un modelo de cultivo celular para estudiar si la alteración en la acidificación renal se asociaba con infiltración grasa del riñón (esteatosis).

• Comparadas con ratas control delgadas pair-fed, • Comparadas con ratas control delgadas pair-fed, las ratas obesas Zucker tenían mayor contenido renal de triglicéridos, disminución del amonio y pH urinarios, y menores niveles de intercambiador NaHE3 en el ribete en cepillo de la membrana, el mediador principal de la excreción de amonio.

Bobulescu IA; Am J Physiol Renal Physiol. 2008;294(6):F1315-22.

pH urinario, excreción de NH4+ y acidez titulable urinaria en ratas ZDF y delgadas


• La alimentación rica en grasa a ratas Sprague-Dawley resultó solo en un descenso transitorio de amonio y pH urinarios. Esto fue consistente con una ausencia de esteatosis inducida por dieta en esta especie de rata.

• Para examinar el efecto directo de la acumulación • Para examinar el efecto directo de la acumulación de grasa, incubaron células de riñón de opossum (OKP) con una mezcla de ácidos grasos de cadena larga y encontraron acumulación de lípidos intracelulares con la concomitante disminución dosis-dependiente en la actividad del NHE3, la proteína de NHE3 de superficie y la secreción de amonio.



• Una dosis menor de ácidos grasos que produjo menor acumulación de lipidos intracelulares pero que no cambia el NHE3 basal fue suficiente para abolir la estimulación del NHE3 por la insulina y bloquear en forma parcial la estimulación del bloquear en forma parcial la estimulación del NHE3 por los glucocorticoides .

• Estos hallazgos sugieren que la esteatosis renal disminuye la secreción de amonio en el túbulo proximal, en parte por reducir la actividad del NHE3 y por impedir la regulación del NHE3 por agonistas específicos



• Investigaron la relación causal entre esteatosis renal y el defecto de acidificación urinaria in vivo . La hipótesis fue que la reducción de la esteatosis renal normalizaría los parámetros de acidificación urinaria.

• Trataron las ratas ZDF con thiazolidinedionas para • Trataron las ratas ZDF con thiazolidinedionas para reducir la esteatosis tisular.

• Cuatro semanas de tratamiento redujeron la acumulación de triglicéridos renales y restauraron los parámetros de acidificación urinaria en las ratas ZDF a niveles comparables a las ratas delgadas;

• La acidificación urinaria no se modifico por el tratamiento con la droga en las ratas delgadas.

Bobulescu IA; Am J Physiol Renal Physiol. 2009 ;297(5):F1419-26.

Mejoría de la acidificación urinaria luego del tratamiento con TZD


• Para documentar un efecto directo de la grasa, ellos mostraron que lasanormalidades funcionales inducidas por la sobrecarga de grasa en un modelo de la sobrecarga de grasa en un modelo de cultivo celular de túbulo proximal y lipotoxicidad podía ser revertido por la remoción de grasa pero no por las thiazolidinedionas solas .

Bobulescu IA; Am J Physiol Renal Physiol. 2009 ;297(5):F1419-26.

Recuperación de la estimulación de la actividad del

NHE3 luego de la reducción de la acumulación grasa


• En conjunto, estos hallazgos apoyan el rol causal de la esteatosis renal en la patogénesis de los defectos de acidificación urinaria.urinaria.

• Demuestran la reversibilidad con la remoción de los lípidos , y destacan esta potencial estrategia terapéutica sobre las anormalidades renales en el síndrome metabólico.

Consumo de Fructosa y Obesidad

• El incremento en el consumo de fructosa es paralelo a la mayor incidencia de obesidad en el mundo.

• Este monosacarido se ha asociado a los componentes del sindrome metabolico, componentes del sindrome metabolico, como hipertrigliceridemia, hipertension, insulino resistencia y diabetes mellitus.

• Se metaboliza principalmente en el higado, donde se convierte en acidos grasos, que se almacenan en forma de trigliceridos llevando a la produccion de NAFLD.


• En la poblacion de EEUU, el consumo de fructosa antes de 1900 provenia principalmente del consumo de frutas y vegetales y era de 15g/dia;

• El consumo se incremento a 24g/dia ante de la segunda guerra mundial; alrededor de 1977 habia segunda guerra mundial; alrededor de 1977 habia alcanzado los 37g/dia y en 1994 era de 55g/dia.

• El gran consumo de fructosa se debio al desarrollo de tecnicas que premiten producir jarabe de maiz rico en fructosa (High Fructose Corn Syrup, HFCS) luego de los 1960's.

Evolution of the consumption of high-fructose corn syrup (HFCS) and sucrose in the United States between 1970 and present.

Tappy L; Physiol Rev 2010; 90:23-46


• HFCS contiene aproximadamente 55% fructosa y 45% de glucosa.

• Es ampliamente utilizado en bebidas gaseaosas y jugos procesados.

• Los mayores consumidores de fructosa, de • Los mayores consumidores de fructosa, de acuerdo con el The Third NHNES son los adolescentes y adultos jovenes.

• Actualmente se estima que el consum,o de fructosa en los teenagers alcanza los 72.8g/dia.

Tappy and Lee; Physiol Rev. 2010; 90:23-46

Consumo de fructosa y riesgo de cálculos renales

• Taylor et al. examinaron prospectivamente la relacion entre consumo de fructosa calculos renales incidentes en el NHS I (93,730 mujeres añosas), NHS II (101,824 mujeres jovenes), y el HPFS (45,984 hombres).jovenes), y el HPFS (45,984 hombres).

• Se utilizaron cuestionarios de frecuencia de consumo de alimentos para valorar el consumo de fructosa y sacarosa cada 4 años.

Taylor EN; Kidney Int 2008;73(2):207-12

Consumo de fructosa y riesgo de cálculos renales

• El riesgo relativo multivariado de calculos renales se incremento significativamente para los participantes en el quintilo mas elevado comparado con el quintilo mas bajo de de ingesta total de fructosa para los tres grupos de estudio.

• Los carbohidratos no-fructosa no estuvieron • Los carbohidratos no-fructosa no estuvieron asociados con un incremento en el riesgo en ninguna cohorte.

• Este estudio sugiere que la ingesta de fructosa esta asociada en forma independiente con un incremento en el riesgo de calculos renales incidentes.

Taylor EN; Kidney Int 2008;73(2):207-12

Vias de señalización entre tejido graso aumentado - riñón

• Metabolicas:- Insulino Resistencia- Acidos grasos libres/Dislipemia

- Hiperuricemia

• Inflamatorias: - Incremento TNF alfa- Incremento IL 6- Incremento del inhibidor del activador del plasminogeno tipo 1

• Adipokinas:- Incremento en la leptina- Disminucion en laadiponectin

plasminogeno tipo 1

• Vascular:- Activacion del RAAS - Sobreactividad del SN simpatico

El tejido adiposo como órgano endocrino

• El tejido adiposo es el tejido endocrino mas abundante del cuerpo y produce:

1- leptina, una hormona importante en la 1- leptina, una hormona importante en la regulacion del apetito, y

2- adiponectina, una hormona comprometida con la insulino sensibilidad y la inflamacion.

Disregulacion de los adipocitos en la obesidad

• La acumulacion de grasa visceral causa una disregulacion en la funcion de los adipocitos :

1- aumento en la secrecion de TNF alpha, 1- aumento en la secrecion de TNF alpha, IL6, plasminogen activator inhibitor type 1 y heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor

2- hiposecrecion de adiponectina

Predictores de insulino sensibilidad en obesidad

• Los mayores predictores de insulino sensibilidad en sujetos obesos subjects es sobretodo

1- La infiltracion macrofagica de la grasa

2- la adiponectina circulante

r(2) = 0.98, P < 0.0001

Disminucion de adiponectina en obesidad

• La Adiponectina es la proteina mas profusamente secretada por el tejido adiposo.

• La Adiponectina ha demonstrado tener efectos insulino sensibilizadores, y la efectos insulino sensibilizadores, y la secrecion de adiponectina se reduce a medida que la masa grasa se incrementa

• Los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan negativamente con la insulino resistencia en los pacientes con obesidad

Disminucion de adiponectina en obesidad

• En el paciente obeso se produce un reclutamiento de macrofagos por los adipocitos, para fagocitar los productos de apoptosis, la cual esta incrementada en el tejido adiposo.cual esta incrementada en el tejido adiposo.

• La interaccion entre adipocitos y macrofagos infiltrantes incrementa la produccion citoquinas proinflamatorias.

• Estas citoquinas reducen la expresion de la adiponectina en el tejido adiposo

Adiponectin y aldosterona

Estres Oxidativo, nexo entre nefrolitiasis y obesidad?

• La cumulacion de grasa se correlaciona con estres oxidativo sistemico en humanos y ratones

• El incremento en la produccion de ROS • El incremento en la produccion de ROS por el tejido adiposo en ratones obesos es debido a un aumento en la expresion de NADPH oxidasa y una disminucion en la expresion de enzimas antioxidantes

Furukawa S; J Clin Invest 2004;114(12):1752-61.


• El estres oxidativo causa una disregulacion en la produccion de adipocitoquinas.

• El tratamiento de los ratones obesos con • El tratamiento de los ratones obesos con inhibidores de la NADPH oxidase reduce la produccion de ROS en el tejido adiposo, atenua la disregulacion de adipocitoquinas, y mejora la diabetes, hiperlipidemia, y reduce la esteatosis hepatica.

Furukawa S; J Clin Invest 2004;114(12):1752-61.


• Cada vez hay mas evidsencia de que se producen ROS en la nefrolitiasis idiopatica por oxalato de calcio

• Tanto los cultivos de tejido como en los modelos animales se demuestra que las ROS producidas animales se demuestra que las ROS producidas por la interaccion de los cristales de CaOX/CaP y las celulas epiteliales renales

• Los estudios clinicos proveen evidencia de incremento en la produccion de ROS en los riñones de pacientes productores de calculos de CaOX /CaP

Saeed R Khan Urological Research 2012

Conclusiones

• Hay un incremento progresivo de la obesidad en el mundo

• La obesidad produce un incremento en el riesgo litiasico especialmente en mujeresriesgo litiasico especialmente en mujeres

• El incremento de peso produce una disminucion asociada del pH urinario, relacionada a insulino resistencia o a infiltracion grasa de las celulas tubulares

Conclusiones

• La produccion de calculos de acido urico esta incrementado en obesos y obesas

• La interaccion entre adipocitos y macrofagos infiltrantes incrementa la produccion citoquinas infiltrantes incrementa la produccion citoquinas proinflamatorias y reduce la adiponectina. Esto produce insulino resistencia

• La produccion de ROS esta incrementada en la obesidad, lo que podria contribuir a la litiasis por oxalato de calcio

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