BAB I

PENDAHULUAN

1. Latar Belakang

Necrotizing enterocolitis (NEC) adalah masalah di seluruh dunia pada bayi

dengan berat lahir sangat rendah (VLBW), dengan insidensi sekitar 6 % pada bayi

dengan berat lahir kurang dari 1500 gram dan telah meningkat pada akhir-akhir ini,

biasanya NEC akan diikuti oleh suatu tingkat kematian atau ketidak-normalan beruntun

yang sangat signifikan. Kondisi ini jarang terjadi pada bayi yang belum pernah mendapat

makanan enteral dan terutama terjadi pada bayi preterm, khususnya bayi yang sangat

imatur dengan berat lahir sangat rendah. Etiologi dari NEC tetapi tidak diketahui secara

pasti, tetapi mungkin melibatkan berbagai factor, termasuk cedera iskemik pada usus.

Faktor resiko penyebab terjadinya NEC adalah; kelahiran premature, pemberian makanan

enteral dini, perlukaan mukosa usus, dan adanya bakteri pada usus.1

Probiotik adalah bakteri hidup yang diberikan sebagai suplemen makanan yang

mempunyai pengaruh menguntungkan pada kesehatan baik pada manusia dan binatang,

dengan memperbaiki keseimbangan mikroflora intestinal.2

2. Tujuan Penulisan

a. Untuk mengetahui dan memahami tentang definisi, etiologi, pathogenesis, gambaran

klinis, pencegahan, dan penatalaksanaan dari Necrotizing enterocolitis (NEC).

b. Untuk mengetahui peran probiotik dalam mencegah keparahan dari Necrotizing

enterocolitis (NEC).

1

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Necrotizing enterocolitis (NEC)

Definisi

Enterokolitis nekrotikan (NEC) adalah penyakit gastrointestinal yang didapat dan

paling sering pada bayi baru lahir1, atau suatu peradangan pada usus yang sebagian besar

akibat prematuritas dan berat bayi lahir yang sangat rendah.3

Etiologi

Pada bayi-bayi yang terpenting adalah tingkat kedewasaan bayi tersebut, diukur

berdasarkan umur kehamilan atau berdasarkan berat badan saat lahir. Dan berhubungan

dengan makanan yang masuk. Sepertinya makanan adalah satu-satunya faktor resiko

yang dapat dimodifikasi, peningkatan makanan dan isi dari makanan tersebut telah

dipelajari dengan sangat intensif sebagai sebuah penanganan yang sangat potensial untuk

mencegah perkembangan dari NEC.3

Masa atau umur kehamilan, rendahnya bobot badan bayi saat lahir, dan

hubungannya dengan makanan yang diberikan pada bayi sepertinya menunjukkan

kesulitan perkembangan dari usus dan menurunkan kapasitas pada proses yang baik pada

pengenalan akan mikroorganisme dalam lumen usus. Keduanya mempengaruhi bayi

premature pada kolonisasi bakteri yang tidak normal, pengembangan kekebalan tubuh

yang buruk.3

Patofisiologi

2

Komponen dari Pertahanan Usus

Sistem gastrointestinal yang telah berkembang secara penuh memiliki pertahanan

lokal dan sel-sel Antigen yang berfungsi dan berinteraksi bersama-sama untuk

melindungi usus dari kolonialisasi dan translokasi dari bakteri patogen dan juga antigen.

Pertahanan lokal tersebut adalah asam lambung dan enzim pencernaan untuk

menghancurkan patogen dan juga ntigen yang berhubungan, pembuatan lendir yang

menghalangi Microbial, Peristalisis untuk mencegah penghambatan bakteri dan secara

cepat membunuh Antigen, dan Polymeric Secretory IgA untuk mengikat interaksi

Antigen dengan sel-sel Intestinal Ephithelial serta untuk menurunkan penetrasi Antigen.

Sebagai tambahan, pertahanan usus dibantu oleh interaksi Antigen yang memodulasi

fungsi kekebalan lokal dan sistemis serta response Inflammatory. Antigen yang terdapat

pada lumen usus akan terinternalisasi oleh Intestinal Enterocytes, baik oleh Pinocytosis,

Transepithelial yang terangkut oleh Antigen pada Membran/Microfold-Epithelia Cells

(sel-sel M) dan sel-sel Dendritic (DC), atau oleh Endocytosis.3

Peranan Organisme Commensal dalam Memodulasi Kekebalan Usus

Meskipun usus bekerja secara aktif untuk melindungi dirinya sendiri dari

organisme patogen berdasarkan mekanisme di atas, pembentukan dari sebuah flora usus

yang stabil dan bermacam-macam dengan organisme komensal adalah sangat penting

bagi regulasi awal dari pertahanan kekebalan gastrointestinal dan modulasi dari inflamasi

usus. Microbal-Ephithelial antara kolonialisme bakteri dan Intestinal Epithelium

membuat regulasi yang baik untuk kekebalan Intestinal dan reaksi Inflammatory. Tanpa

adanya interaksi ini, sistem kekebalan seseorang tidak akan berfungsi dengan baik.

Beberapa fungsi-fungsi kunci dari interaksi yang sehat antara seseorang dengan

3

Microbial adalah termasuk diataranya menjaga kesatuan penghalang Mucosal, mengatur

kolonialisasi bakteri yang baik, mengaktivasi pertahanan kekebalan Intestinal, dan

memodulasi Intestinal Inflammation. Organisme komensal atau probiotic mampu

meningkatkan dan menjaga kesatuan dari penghalang Mucosal dengan cara menurunkan

kemampuan Mucosal agar dapat atau mampu ditembus, menurunkan produksi Mucus,

memperkuat Intestinal Tight Junction, dan menghambat pemindahan bakteri. Saat telah

terkolonisasi, organisme probiotik akan terus meningkatkan sebuah keuntungan

hubungan manusia dengan Microbial dengan cara menurunkan kemampuan bakteri

patogen untuk melekat pada mukosa usus. Hal ini diselesaikan dengan memproduksi zat-

zat racun yang melawan bakteri Aerobic, dan menurunkan Intraluminal pH. Probiotik

menambah Intestinal bawaan dan sistem kekebalan yang telah tersistem dengan cara

meningkatkan produksi Mucosal IgA dan asam Fatty dan juga dengan cara meningkatkan

Leukocyte Phagocytosis dari darah. Terakhir, Intestinal Inflammatory termodulasi

dengan organisme Commensal dan Probiotic dengan cara meningkatkan produksi

Cytokine yang mana sel-sel T dan Macrophages meningkatkan Th1 Cytokines,

meningkatkan Antiinflammatory Cytokines dan dengan cara menurunkan produksi dari

Proinflammatory Cytokines. Eksekusi dari fungsi-fungsi tersebut bersandar pada

ditetapkannya suatu kesatuan dari suatu keuntungan Microorganisme dalam Intestinal

Microflora.3

Kolonialisasi Bakteri dari Perkembangan Usus

4

Dalam Utero, usus Fetal terus dibasahi dalam cairan Amniotic yang steril yang

mana diperkaya dengan nutrisi, hormone, dan faktor-faktor pertumbuhan yang membantu

perkembangan dari Intestinal Tract. Saat waktunya melahirkan, bayi akan meninggalkan

lingkungan yang steril tersebut dan akan berhubungan dengan lingkungan organisme,

beberapa dari mereka akan tinggal dan berkoloni di usus. Kolonialisasi oleh nonpatogen,

organisme komensal membuat sebuah flora usus yang stabil yang mana sangat penting

bagi perkembangan struktur intestinal dan juga fungsi kontribusi pada keseluruhan dari

manusia tersebut.

Pada orang dewasa Intestinal Flora akan berkisar antara 10¹³ sampai 10¹4

Microbiota yang mewakili 800 sampai 1000 bakteri dan 2 juta gen. Akan tetapi, beberapa

akan timbul pada manusia hanya sebanyak 8 dari 55 divisi Taxonomi dari bakteri yang

diwakilkan. Tingkatan kolonialisasi Intestinal tertinggi terdapat pada kolon (109 sampai

10¹²) diikuti oleh Jejunum/Ileum (104 sampai 108), dan perut/Duodenum (10³).

Dengan menggunakan metode Bacteriology rutin sebagai tambahan pada

Microbial Microarray yang sudah ada dan rengkaian tehnik gen, maka terdapatlah

peningkatan pemahaman yang berhubungan dengan pola dan waktu dari kolonialisasi

Intestinal dari usus bayi yang baru lahir. Akan tetapi, penelitian dapat bervariasi secara

luas antara satu dengan yang lain (yang mana kesemuanya telah mendapat suatu

persetujuan umum). Laporan-laporan yang bertentangan pada komposisi Intestinal Flora

dapat dijelaskan sebagian dengan cara mengubah teknologi dalam Isolation dan

identifikasi dari Fecal Bacteriology, dan juga dengan pengaruh yang kuat dari faktor-

faktor lingkungan lokal. Disini, kami menunjukkan tema yang berulang dari kolonialisasi

Intestinal dari bayi yang baru lahir dengan sehat.3

5

Kolonialisasi pada Bayi Sehat yang Baru Lahir

Waktu pengkolonialisasian dari Intestinal dan pola-pola Microbial yang spesifik

bervariasi berdasarkan umur bayi setelah dilahirkan, cara sang bayi dilahirkan, cara diet,

lingkungan (termasuk lingkungan dari rumah sakit), dan juga penggunaan antibiotik yang

diberikan. Selama 1 minggu pertama, Intestinal Tract dari bayi yang sehat memiliki

sebuah kesatuan dari organisme yang tidak stabil dan juga sederhana. Tetapi, dengan

segera, hal tersebut diikuti dengan sebuah rata-rata kolonialisasi yang lebih stabil dan

bersifat tetap dengan berkisar antara 109 sampai 1010 per gram. Setelah pola-pola

Intestinal Flora terbentuk, maka terdapatlah sebuah populasi Microbial yang relative

sudah stabil seiring berjalannya waktu. Pergantian yang terjadi dalam populasi Flora

sangatlah sedikit, dan, ketika pergantian tersebut sudah dapat diidentifikasi, maka

kestabilan akan terbentuk kembali selama suatu periode pendek dari waktu. Sebuah

waktu yang umum saat populasi Flora dapat diidentifikasi adalah saat waktu pengenalan

pada pemberian makanan padat, meskipun pergantian ini juga dapat terjadi saat

pemberian asi pada bayi. Pada orang dewasa, perbedaan pada Phylum terjadi cukup

rendah, dan, pada akhir tahun pertama dari kehidupan bayi, pola-pola kolonialisasinya

sangat serupa dengan pola-pola yang terjadi pada populasi kolonialisasi orang yang sudah

dewasa.3

Pola-pola kolonialisasi awal pada bayi yang dilahirkan lewat vagina sangat serupa

dengan Microflora dan juga vaginal dari sang ibu. Akan tetapi, pada bayi yang dilahirkan

melalui operasi Cesar akan menunjukkan Microflora yang disediakan atau yang terdapat

pada lingkungan dimana sang bayi dilahirkan (biasanya berada pada tingkatan Anaerobes

yang rendah), contohnya Bifidobacterium dan Bacteroides, dan tingkatan-tingkatan yang

6

lebih tinggi dari Clostridium Difficile. Sebagai tambahan, Stool dari bayi yang lahir

melalui proses operasi Cesar menunjukkan sedikit bakteri pada awal minggu dari

kelahiran dengan kolonialisasian yang terlambat dari bermacam-macam Microorganisme

yang lebih hebat lagi.

Bifidobacterium telah sering disebut sebagai sebuah organisme utama diantara

Intestinal Flora yang ada pada bayi-bayi yang diberikan asi dari ibu mereka. organisme-

organisme lain mungkin juga terdapat disana, tetapi dengan jumlah yang lebih kecil,

organisme tersebut diantaranya adalah; Staphylococci, Streptococci, dan Lactobacilli.

Pada bayi-bayi yang diberikan susu formula, terdapat beberapa laporan-laporan yang

bertentangan yang berhubungan dengan terdapatnya Bifidobacterium yang utama. Akan

tetapi, ilmu pengetahuan yang ada tetap konsisten dengan bukti-bukti yang ada pada

bermacam-macam kolonialisasi awal, termasuk diantaranya Enteroccci, Coliforms, dan

Clostridia. Perbedaan-perbedaan antara bayi yang diberikan asi dengan bayi yang

diberikan susu formula atas hubungannya dengan kolonialisasi Intestinal adalah pada

hubungannya pada kontribusi yang unik dari pemberian asi yang termasuk diantaranya

adalah terdapatnya Oligossaccharides dan mediator kekebalan Cellular dan Humoral.

Meskipun adalah sangat sulit untuk menyamaratakan pola-pola kolonialisasi usus

karena bervariasinya antara individu yang satu dengan yang lain, maka pengelompokan

baru dapat diidentifikasikan ketika bayi berada pada lingkungan yang sama. Pola-pola

Fecal Flora telah ditemukan menjadi serupa diantara saudara-saudara sang bayi dan juga

diantara para bayi yang berada di rumah sakit yang sama juga, keduanya menunjukkan

sebuah peranan penting dari lingkungan sekitar. Bayi-bayi yang harus dirawat terlebih

7

dahulu di rumah sakit setelah masa melahirkan cenderung memiliki sebuah Coliform,

Bacteriodes dan organisme-organisme Clostridium yang utama.

Antibiotik dapat memberikian pengaruh yang negatif pada keseimbangan dari

Intestinal Flora dengan mengubah kepadatan dan komposisi dari organisme-organisme

yang ada. Secara lebih spesifik, pemberian antibiotik telah menunjukkan penurunan

jumlah dari Bifidobacterium dan Bacteroides. Setelah penggunaan antibiotik, terjadilah

pertumbuhan kembali dari Bifidobacterium yang sangat lambat, sedangkan populasi

Bacteroides sepertinya tidak dapat dibentuk kembali seperti tingkatan-tingkatan

awalnya.3

Ketidaknormalan Kolonialisasi dari Usus

Pada bayi-bayi yang premature menunjukkan pola-pola kolonialisasi yang sangat

berbeda dengan bayi-bayi yang lahir sesuai waktunya. Perbedaan-perbedaan tersebut

dapat secara jelas dijelaskan dengan perkembangan pendewasaan dari Intestinal

Epithelial Glycoconjugate dan lingkungan yang unik yang mana dialami oleh para bayi-

bayi yang dilahirkan secara premature. Pengkolonialisasian bakteri yang menempel pada

Ephitelium oleh karena pengikatan penerima-penerima (receptors) Glycoconjugate yang

mana terdapat pada permukaan dari sel-sel Epithelial. Glycoconjugate juga dikontrol oleh

perkembangan enzim Glucosyltransferase dan juga ketidak dewasaan dari sistem tersebut

menghasilkan pola-pola Glycosylation yang berujung pada sebuah pengkolonialisasian

yang lebih besar dari bakteri pathogenic.

Kecenderungan bayi premature akan pengkolonialisasian Intestinal oleh

organisme-organisme pathogen dapat ditingkatkan lebih lanjut oleh penanganan yang

dilakukan di Neonatal Intensive Care Unit (NICU). Hampir semua, bayi premature yang

8

memiliki bobot yang rendah harus dimasukkan dalam NICU dan mengalami penundaan

pemberian makanan, “diharuskan” untuk menggunakan Antibiotik awal yang

berlangsung cukup lama, dan juga diperkenalkan dengan lingkungan Flora yang ada di

rumah sakit tersebut. kesemua faktor-faktor tersebut berkontribusi pada keterlambatan

kolonialisasi Intestinal oleh bakteri Nonpathogenik Commensal, juga berkontribusi pada

kekurangan spesies bakteri, serta pada meningkatnya resiko dari kolonialisasi oleh

bakteri Pathogenic.

Spesies utama ditemukan di dalam Fecal Flora dari bayi yang lahir premature,

termasuk didalamnya Enterococci, Enterobacteriaceae, E. coli, Staphylococci,

Streptococci, Clostridium, dan Bacteroides. Pola ini serupa dengan bayi yang lahir

normal dan diberikan susu formula sebagai makanannya, perbedaannya, kolonialisasi

awal dari bakteri Pathogenic ini terjadi cukup lama dan pembentukan dari

Bifidobacteriumnya adalah sangat lambat.

Penggunaan antibiotik dapat menghasilkan penurunan spesies Anaerobic,

penundaan kolonialisasi dengan Lactobacillius ssp., meningkatnya spesies Klebsiella,

dan kolonialisasi yang cepat dari Staphylococci.

Organisme-organisme yang terdiri dari Intestinal Microflora yang terjadi pada

awal kehidupan cenderung untuk berlangsung lebih lama di dalam Microbiota dari pada

organisme-organisme lain yang terdapat setelah beberapa waktu kemudian. Sebagai

tambahan, sangatlah sulit untuk mengubah pola-pola pengkolonialisasian tersebut setelah

mereka sudah selesai terbentuk. Hal tersebut menjadi perhatian khusus pada bayi yang

lahir premature dimana kebanyakan dari Microbial dan pengkolonialisasian awal dengan

spesies Pathgenic dari bakteri, yang mana dapat memberikan resiko pada bayi yang lahir

9

premature tersebut. kolonialisasi Intestinal dengan bakteri Pathogen yang tidak baik

diperkirakan memiliki sebuah peranan penting dalam perkembangan Neccrotizing

Enterocolitis (NEC).3

Gambaran Klinis

Manifestasi NEC berkaitan terutama dengan traktus gastrointestinal dan

mencakup hal-hal berikut1 :

a. Distensi abdomen : biasanya merupakan tanda yang menjadi keluhan utama

jika tidak terdapat distensi NEC jarang terjadi, pengukuran lingkar perut harus

menjadi rutinitas selama minggu pertama pemberian makan pada bayi kecil

preterm.

b. Residu gastric menunjukkan intoleransi pemberian makan dan khususnya

mengkhawatirkan jika residu gastric tersebut terwarna oleh empedu atau

mengalami peningkatan volume secara progresif

c. Darah di dalam feses merupakan hal yang lazim dan mungkin hanya dapat

dideteksi dengan pengujian kimia, pada kasus yang lebih berat dapat sampai

terjadi feses berdarah makroskopik

d. Eritema dinding abdomen mengindikasikan peritonitis dan dapat ditemukan

pada bayi yang pada mulanya tidak tampak sakit berat, khususnya pada bayi

yang sangat premature dengan dinding abdomen tipis.

e. Letargi dapat menjadi gejala awal

f. Intoleransi karbohidrat yang dimanifestasikan dengan berkurangnya substansi

di dalam feses, meskipun jumlah yang kecil dapat merupakan temuan normal

pada bayi yang minum ASI

10

Menurut WHO (2008), tanda-tanda umum pada NEC meliputi4 :

a. Distensi perut atau adanya nyeri tekan

b. Toleransi minum yang buruk

c. Muntah kehijauan atau cairan kehijauan keluar melalui pipa lambung

d. Darah pada feses

e. Tanda-tanda umum gangguan sistemik :

Apneu

Terus mengantuk atau tidak sadar

Demam atau hipotermia

Gambaran dari radiologi mencakup1 :

a. Dilatasi nonspesifik fokal di usus

b. Penebalan dinding abdomen karena edema

c. Pneumatosis intestinalis (gelembung-gelembung gas kecil di dalam dinding

usus), sebagai tanda radiografik utama dari NEC

d. Gelungan usus yang terfiksasi dan terdilatasi pada lebih dari saru radiograf

mengindikasikan tidak adanya peristaltik dan sangat mengesankan bahwa usus

yang terkena sudah mengalami nekrotik

e. Gas vena porta terlihat sebagai garis linear dan radiolusen di atas hati dan

dapat mengindikasikan adanya usus nekrotik

f. Gas bebas di intraperitoneum menindikasikan perforasi usus

Gambaran hasil laboratorium mencakup1 :

a. Trombositopenia, dapat mengindikasikan adanya nekrosis usus

11

b. Asidosis metabolik dan bukti adanya koagulopati konsumtif merupakan

indikator beratnya penyakit

Diagnosis banding

Selain NEC diagnosis banding dari bayi yang mengalami pneumatosis intestinalis

adalah penyakit Hirschprung dengan enterokolitis, volvulus usus tengah, dan atresia

usus.1

Tata laksana

Meskipun merupakan penyakit yang secara khas terjadi pada beberapa minggu

pertama setelah lahir, NEC dapat terjadi hingga usia 60 hari atau lebih pada bayi dengan

berat lahir sangat rendah sehingga seseorang harus waspada ketika mulai dan

melanjutkan pemberian makan pada bayi kecil preterm dan harus menghindari berbagai

factor yang mungkin berbagai factor yang mungkin dapat turut menyebabkan iskemia

usus. Pada seorang bayi memiliki residu makanan atau distensi abdomen atau curiga akan

adanya NEC1 :

Hentikan pemberian makan enteral dan lakukan radiografi abdomen jika

distensi kemudian menghilang dan radiograf normal, pemberian makan

dapat dilanjutkan dengan hati-hati

Jika distensi menetap dan terdapat darah dalam feses atau radiograf

abnormal, lakukan kultur darah, mulai pengisapan lambung, terapi dengan

antibiotic, dan jangan memberi makan hingga paling sedikit 7 hari

Jika terdapat distensi abdomen dengan darah pada feses serta pneumatosis

instestinalis atau gambaran radiografi lebih berat, jangan beri makan bayi

secara enteral untuk 7-10 hari, mulai isap lambung, lakukan kultur darah,

12

dan mulai terapi antibiotic, sering lakukan pengukuran tekanan darah, pH

arteri, dan tekanan gas darah. Untuk memantau terjadinya perforasi usus

lakukan pemeriksaan radiografi abdomen setiap 8 hingga 12 jam selama

episode akut. Trombositopenia dapat mengindikasikan nekrosis pada usus.

Pertimbangan bedah jika terjadi perforasi pada usus atau terjadi

perburukan status klinis meskipun dilakukan penatalaksanaan medis

intensif

Menurut WHO (2008) penatalaksanaan NEC dapat dilakukan dengan4 :

Hentikan minum enteral

Pasang pipa lambung untuk drainase

Mulailah infuse glukosa atau salin

Antibiotika (ampicilin atau penisilin) dan gentamicin ditambah

metronidazol (jika tersedia) selama 10 hari

Jika bayi apneu, beri oksigen melalui pipa nasal dan jika berlanjut beri

aminofilin 10 mg/kgBB secara intravena.

Jika bayi pucat, cek hemoglobin dan beri transfusi jika < 10g/dl

Lakukan pemeriksaan sinar x abdominal pada posisi supinasi dan lateral

dekubitus, jika terdapa gas dalam rongga perut di luar usus mungkin sudah

terjadi perforasi usus

Mulai pemberian ASI melalui pipa lambung jika abdomen lmbut dan tidak

nyeri tekan, BAB normal tanpa ada darah dan tidak muntah kehijauan,

mulai memberi ASI pelan-pelan dan tingkatkan perlahan-lahan sebanyak

1-2ml/minum setiap hari.

13

B. Probiotik

Definisi

Probiotik adalah bakteri hidup yang diberikan sebagai suplemen makanan yang

mempunyai pengaruh menguntungkan pada kesehatan baik pada manusia dan binatang,

dengan memperbaiki keseimbangan mikroflora intestinal.2

Probiotik yang efektif harus memenuhi beberapa kriteria :

1. memberikan efek yang menguntungkan pada host,

2. tidak patogenik dan tidak toksik,

3. mengandung sejumlah besar sel hidup,

4. mampu bertahan dan melakukan kegiatan metabolisme dalam usus,

5. tetap hidup selama dalam penyimpanan dan waktu digunakan,

6. mempunyai sifat sensori yang baik,

7. diisolasi dari host

Efek kesehatan yang menguntungkan dari probiotik adalah :

1. memperbaiki keluhan malabsorsi laktosa,

2. meningkatkan ketahanan alami terhadap infeksi di usus,

3. supresi kanker,

4. mengurangi kadar kholesterol darah,

5. memperbaiki pencernaan stimulasi imunitas gastrointestinal

Prebiotik adalah nondigestible food ingredient yang mempunyai pengaruh baik

terhadap host dengan memicu aktivitas, pertumbuhan yang selektif, atau keduanya

terhadap satu jenis atau lebih bakteri penghuni kolon.4,7 Prebiotik pada umumnya adalah

14

karbohidrat yang tidak dicerna dan tidak diserap biasanya dalam bentuk oligosaccharide

(oligofructose) dan dietary fiber (inulin).2

Food ingredient yang diklasifikasikan sebagai prebiotik harus:

1. tidak dihidrolisa dan tidak diserap di bagian atas traktus gastrointestinal

sehingga dapat mencapai kolon tanpa mengalami perubahan struktur dan

tidak diekskresikan dalam tinja

2. substrat yang selektif untuk satu atau sejumlah mikroflora komensal yang

menguntungkan dalam kolon, jadi memicu pertumbuhan bakteria yang

aktif melakukan metabolisme,

3. mampu merubah mikroflora kolon menjadi komposisi yang

menguntungkan kesehatan. Supaya lebih efektif kerja prebiotik fermentasi

selektif adalah hal yang sangat esensial.2

Bifidobacteria adalah target yang baik untuk prebiotik.

Sinbiotik (Eubiotik), kemungkinan yang lain untuk managemen mikroflora

adalah menggunakan sinbiotik yaitu kombinasi probiotik dan prebiotik. Penambahan

mikroorganisme hidup (probiotik) dan substrat (prebiotik) untuk pertumbuhan bakteri

misalnya fructooligosaccharide (FOS) dengan bifidobacterium atau lactitol dengan

lactobacillus. Keuntungan dari kombinasi ini adalah meningkatkan daya tahan hidup

bakteri probiotik oleh karena substrat yang spesifik telah tersedia untuk fermentasi

sehingga tubuh mendapat manfaat yang lebih sempurna dari kombinasi ini.2

Mikrobiota usus

Bakteri bakteri nonpatogen (probiotik) yang berdomisili di usus terutama usus

besar dan mengadakan kolonisasi yang membentuk mikroekosistem yang bermanfaat

15

untuk kesehatan pejamu dalam aspek ketahanan terhadap infeksi, aspek metabolik, dan

aspek imunologis. Mikrobiota yang paling banyak ditemukan adalah :

Lactobacilli : L. acidophylus, L. casei, L. delbruckii subsp. Bulgaricus, L.

reuter, L. brevis, L. celobiosus, L. curvatus, L. fermentum, L. plantarum.

Gram-positive cocci : Lactococcus lactis subsp. Cremoris, Streptococcus

Salvarius subsp. Thermophylus, Enterococcus faecium, S.diaacetylactis, S.

intermedius.

Bifidobacteria : B.bifidum, B. adolescentis, B. animalis, B. infantis, B.

longum, B.thermophylum.2

Usus besar manusia mengandung mikrobiota, suatu komponen yang komplek dan

mempunyai kegiatan metabolisme yang bermacam-macam. Fungsi utamanya adalah

menampung energi dari karbohidrat yang tak tercerna di usus bagian atas, hal ini dapat

dimungkinkan oleh karena kemampuan fermentasi dan absorpsi produknya antara lain

short chain fatty acid (SCFA), yang mewakili 40-50% energi dari karbohidrat, SCFA,

acetat, propionat, butyrat, bahan ini dimetalisir oleh epitel kolon (butyrat), liver

(propionat), dan otot (acetat). Mikrobiota juga mempunyai peranan dalm sintesis vitamin

B dan vitamin K, dan metabolisme bile acids, sterol dan xenobiotic. Mikrobiota dalam

usus sangat responsif terhadap diet karbohitrat yang fermentable, misalnya non starch

polysaccharide, resistent starch dan oligosaccharide. Adanya bahan tersebut bakteri akan

tumbuh subur dan dapat mensintesis sebanyak 15 gram biomass yang diekskresikan lewat

tinja yang mengandung 1 gram bacterial.

Komposisi mikrobiota probiotik dalam traktus gastrointestinal dipengaruhi oleh

banyak faktor baik ekternal maupun internal. Yang termasuk faktor eksternal adalah

16

jumlah bakteri yang masuk, kebiasaan makan dan minum, komposisi mikrobiota pada

ibu, terapi obat-abatan, faktor diet tampaknya mempunyai pengaruh yang kuat, diet yang

banyak mengandung oligosaccharide mempengaruhi komposisi spesies dan strain bakteri.

Oligosaccharide yang ditambahkan pada formula bayi dapat menurunkan PH usus besar

dan dapat meningkatkan populasi bifidobacteria di usus besar sehingga banyak

ditemukan di tinja.2 Terapi antibiotika mempengaruhi suksesi mikrobiota melalui

beberapa cara, antibiotika mempunyai efek spesifik terhadap individual komponen dari

pada supresi secara umum terhadap mikrobiota, profil mikrobiota setelah mendapat terapi

antibiotika menetap walaupun terapi telah dihentikan.2

Sumber prebiotik

Prebiotik yang didefinisikan sebagai nondigestible dan nonabsorbable

carbohydrat yang mempunyai fungsi regulasi terhadap mikroekosistem mikrobiota

probiotik dalam usus sehingga dapat memberikan efek kesehatan pada manusia dan

binatang dapat diperoleh dari, 1) asi dalam bentuk human milk oligosaccharide yang

hanya <5% dicerna di usus secara alami karbohidrat yang mengandung

fructooligosaccharides terdapat dalam berbagai sayur dan buah misalnya onion,

asparagus, chicory (mengandung inulin), pisang, dan artichoke.2

Sintesis prebiotik

Untuk memperoleh oligosaccharides yang akan dipakai sebagai bahan prebiotik

dapat dilakukan melalui, 1) ekstraksi langsung polysaccharide alami dari tumbuhan, 2)

hidrolisis polysaccharides alami, 3) sintesis ensimatik dengan menggunakan hydrolases

17

dan atau glycocyl transferases, kedua ensim tersebut mengkatalisa reaksi transglikosilasi

sehingga terjadi oligosaccharides sintetik dari mono dan disaccharides.

Saat ini di Eropa, inulin type fructan yang dicirikan mengandung ikatan fructosyl

unit pada beta-2,1 sukrosa juga dipakai sebagai bahan prebiotik.2

Jenis prebiotik

FOS (Fructooligosaccharides), Inulin, GOS (Galactooligosaccharides), Lactulose,

Lactitol.2 Bahan bahan tersebut paling sering dipakai sebagai prebiotik, disamping itu

terdapat pula bahan lain yang memenuhi kriteria prebiotik misalnya, xylose, soya, dan

mannose.2

Syarat prebiotik

Bahan yang dipakai sebagai prebiotik harus memenuhi syarat sebagai berikut :

1. tidak dihidrolisa dan tidak diserap dibagian atas traktus gastrointestinal,

2. substrat yang selektif untuk satu atau sejumlah mikroflora komensal yang

menguntungkan dalam kolon, jadi memicu pertumbuhan bakteria yang aktif

melakukan metabolisme,

3. mampu merubah mikroflora kolon menjadi komposisi yang menguntungkan

kesehatan.2

Mekanisme kerja prebiotik, interaksi dengan probiotik

Mikrobiota pada kolon manusia dapat memberikan manfaat kesehatan pada host

atau potensial patogen. Saat ini banyak dilakukan penelitian untuk memanipulasi

komposisi mikrobiota kolon dalam upaya memperoleh aspek potensial yang

18

menguntungkan untuk host. Pendekatan melalui prebiotik, suatu komponen yang tidak

hidup dari makanan (non-viable food components) yang secara spesifik difermentasi di

kolon oleh bakteri probiotik misalnya Lactobacilli, Bifidobakteria. Sebenarnya setiap

food ingredient yang masuk kedalam usus besar adalah kandidat prebiotik, namun

demikian untuk efektivitas, selektivitas fermentasi adalah sangat esensial. Bahan yang

mendapat banyak diperhatikan dan sukses dipakai adalah non digestible oligosaccharide

yang termasuk dalam klsifikasi tersebut adalah fructosa, xylosa, soya, galactosa, glukosa,

dan mannosa. Oligosakharide yang mengandung fruktosa yang terdapat dalam alam

misalnya onion, asparagus pisang, chicori, memenuhi kriteria sebagai prebiotik. Data

penelitian menunjukan bahwa fructooligosaccharide (FOS) yang secara spesifik

difermentasi oleh bifidobacteria. Mengkomsumsi bahan prebiotik secara signifikan dapat

memodulasi komposisi mikrobiota kolon yang menyebabkan bifidobakteria lebih

dominan didalam kolon dan banyak ditemukan didalam tinja. Pemberian FOS sebanyak 4

gram / hari dapat bertindak sebagai prebiotik. Untuk pembenaran konsep tersebut

memerlukan penilaian bahwa prebiotik memperbaiki komposisi dan aktivitas mikrobiota

usus, dengan metodologi molekuler menilai lebih akurat identitas prebiotik dan

mengembangkan bacterial probing strategy, dapat diberikan dalam bentuk bahan asli atau

dalam makanan yang telah diproses, memberikan manfaat pada kesehatan.2

Manfaat penggunaan prebiotik

Mencermati manfaat penggunaan prebiotik tidak terlepas dari peranan prebiotik

untuk meregulasi dan memodulasi mikroekosistem populasi bakteri probiotik. Prebiotik

dalam usus terutama usus besar yang difermentasi oleh bakteri probiotik yang

menghasilkan short chain fatty acid (SCFA) dalam bentuk acetat, propionat, dan butyrat, 19

dan L-lactate, carbon dioxide, hidrogen. SCFA tersebut oleh tubuh dapat dipakai sebagai

sumber energi, efek stimulasi selektif terhadap pertumbuhan bakteri probiotik terutama

bifidobacteria dan lactobacillus akan memberikan efek yang menguntungkan terhadap

kesehatan antara lain, 1) memperbaiki keluhan malabsorsi laktosa, 2) meningkatkan

ketahanan alami terhadap infeksi di usus oleh kuman patogen, Clostridium perfringen,

Escherchia coli, Salmonella, Shigella, Listeria, 3) supresi kanker, 4) memperbaiki

metabolisme lipid dan mengurangi kadar kholesterol darah, 5) memperbaiki pencernaan,

6) stimulasi imunitas gastrointestinal.2

Pencermatan terhadap penggunaan prebiotik

Bayi yang mengkonsumsi asi, dimana asi mengandung pre- dan probiotik

sehingga mikroekosistem mikrobiota dalam usus didominasi oleh bakteri probiotik yang

dapat tumbuh subur oleh karena adanya growth factor yang terdapat pada asi yaitu

prebiotik. Setelah disapih tidak ada lagi masukan asi sehingga per-lahan lahan jumlah

bakteri probiotik juga akan menurun sehingga mikroekosistem mikrobiota tidak lagi

didominasi oleh bakteri probiotik tetapi oleh bakteri yang lain. Pemberian bahan

prebiotik tentunya tidak lagi memberi manfaat seperti yang diharapkan. Bila diharapkan

mikroekosistem mikrobiota dalam usus tetap didominasi oleh bakteri probiotik maka

perlu dipertimbangkan pemberian formula yang mengandung pro- dan prebiotik kepada

bayi yang telah disapih sehingga manfaat pro- dan prebiotik yang menguntungkan

kesehatan tetap dapat dipertahankan sampai masa anak anak.2

20

BAB III

PEMBAHASAN

NEC merupakan penyakit perut yang cenderung terjadi pada bayi-bayi yang lahir

secara premature dengan gejala khas adanya gangguan dari kesatuan mucosa usus yang

21

berujung pada sebuah presentasi klinis akut dari ketidakmampuan mentoleransi makanan,

Stools yang berdarah, dan Pneumointestinalis, dan biasanya diikuti oleh sebuah reaksi

inflamasi yang tersistem dari Cardiorespiratory dan ketidakstabilan yang parah dari

Hemodynamic. Seperti yang telah digambarkan, bayi yang lahir premature biasanya

mudah diserang oleh karena perkembangan NEC sebagai sebuah hasil dari kolonialisasi

intestinal yang tidak baik dengan bakteri patogen. Dengan penjelasan dari percobaan-

percobaan In Vitro dan percobaan klinis pada populasi-populasi lain yang membantu

sebuah peranan bagi probiotik dalam menjaga sebuah sistem gastrointestinal yang sehat,

maka sangatlah mungkin untuk menjelajahi keuntungan-keuntungan potensial dari

tambahan probiotik sebagai pencegahan terhadap NEC. Beberapa dari keuntungan-

keuntungan dari Probiotik yang sudah dapat diidentifikasi, beberapa adalah menjaga

kesatuan penghalang mucosa usus, mengatur kolonialisasi bakteri yang baik,

mengaktifkan pertahanan kekebalan Intestinal, dan memodulasi Inflammation Intestinal

yang penting untuk menghalangi patogenesis dari NEC. Keuntungan potensial dari

probiotik dalam pencegahan NEC dapat dibantu oleh experiment-eksperimen pada hewan

yang telah lebih dahulu dilakukan.3

Menggunakan sebuah desain prospective penelitian kelompok dengan

menggunakan kontrol sejarah, Hoyos mempelajari ke-efektifan dari Lactobacillius

Acidophilus dan Bifidobacterium Infantis dalam menurunkan NEC. Sejumlah total 1237

bayi yang baru lahir selama 1 tahun periode [rata-rata tengah umur kehamilan (GA)

adalah 35 minggu, rata-rata tengah berat badan bayi (BW) 2040 gram] ditangani dengan

menggunakan 250 juta CFU harian dari tiap-tiap Probiotik. Hasil-hasil yang didapat

dibandingkan dengan 1292 bayi yang ada pada rumah sakit setahun sebelum

22

dilakukannya percobaan ini (rata-rata tengah umur kehamilan (GA) adalah 35 minggu,

rata-rata tengah berat badan bayi (BW) 2048 gram). Kasus NEC turun selama tahun

penanganan (3.0% melawan 6.6%; P < 0.0002), dan kematian bayi yang berhubungan

dengan NEC juga turun (37% melawan 41,2%; P< 0.005). tidak ada efek samping dari

penanganan yang terdapat dalam laporan penelitian ini.3

Penelitian dari Hoyos ini berlangsung sejak tahun 1900, sudah terdapat 3

percobaan-percobaan klinis acak pada manusia yang hasilnya berhubungan dengan NEC

atau secara spesifik mengarah pada pencegahan NEC. Dani dan kolega-koleganya

melakukan sebuah penelitian acak pada 585 bayi premature (< 33 minggu masa kelahiran

atau <1500 gram; 295 bayi kelompok penelitian dan 290 bayi kelompok terkontrol) untuk

menentukan ke-efektifan dari tambahan LGG dalam menurunkan NEC, Sepsis, dan

infeksi traktus urinarius dalam 12 NICUs. Penambahan tersebut dimulai dengan

pemberian makanan untuk pertama kali (6 x 109 CFU / hari) dan dilanjutkan sampai

selesai. Tidak ada perbedaan yang signifikan terjadi / ditemukan antara kedua kelompok

berdasarkan 3 hasil ini: NEC (1.4% melawan 2.8%), Sepsis (4.7% melawan 4.1%), atau

UTI (3.4% melawan 5.2%). Akan tetapi, berdasarkan dasar insiden dari NEC pada

populasi penelitian ini sepertinya besarnya contoh sample ini masih terlalu kecil untuk

dapat mendeteksi perbedaan statistik pada insiden NEC.3

Lin dan kolega-koleganya mempelajari 367 bayi <1500 gram (180 kelompok

bayi dan 180 kelompok bayi terkontrol) pada satu NICU. Bayi-bayi tersebut dipelajari

apabila mereka berhasil selamat selama 1 minggu pertama dan jika mereka menerima

makanan Enteral. Ke semua anak menerima asi atau asi donor dan makanan ditingkatkan

setiap protokol penelitian. Kelompok penelitian menerima tambahan Lactobacillus

23

Acidophilus dan Bifidobacterium Infantis. Tidak ada perbedaan yang dapat dilihat dari

kedua kelompok ini berhubungan dengan peningkatan makanan. Kejadian NEC pada

kelompok terkontrol ternyata lebih tinggi bila dibandingkan kelompok yang lain (1.1%

melawan 5.3%; P = 0.04). Sebagai tambahan pada penurunan kasus NEC, terdapat

penurunan dari tingkat keparahan NEC yang mana dapat dilihat pada kelompok

penelitian dan semua terdapat penurunan pada tingkat kematian yang terjadi yang mana

berhubungan dengan NEC pada kelompok ini. Sepsis juga lebih tinggi terdapat pada

kelompok terkontrol (12.2% melawan 9.3%; P = 0.03). Tidak ada dari struktur darah

yang menghasilkan Lactobacillus atau spesies Bifidobacterium.3

Bin-Nun dan kolega-koleganya mempelajari keuntungan yang terdapat dalam

pemberian probiotik dalam menurunkan NEC pada 145 bayi ≤1500 gram (72 kelompok

penelitian dan 73 kelompok terkontrol) pada satu NICU. Bayi tersebut diambil dari awal

pemberian makanan enternal dan diberi makan asi atau susu formula. Tambahan

Probiotik terdiri dari sebuah campuran Bifidobacterium Infantis, Streptococcus

Thermophilus dan B. Bifidus dan dilanjutkan sampai 36 minggu. Tidak ada perbedaan

yang dapat dilihat dari kedua kelompok ini. NEC terjadi lebih rendah pada kelompok

penelitian (4% melawan 16% P = 0.03). Sebagai tambahan pada penurunan kasus NEC,

sebuah penurunan tingkat keparahan dari NEC terlihat pada kelompok penelitian. Tidak

ada perbedaan yang berarti antara kedua kelompok tersebut dalam hal sepsis atau pada

total waktu dari antibiotik. Tidak ada sifat dasar positif dari darah yang menghasilkan

organisme yang digunakan untuk tambahan probiotik.3

Survey data dari 3 percobaan-percobaan acak yang terkontrol tersebut pada

sebuah Meta-Analysis adalah penuh dengan isu tehnis yang diberikan oleh variasi dari

24

penelitian-penelitian yang mana berhubungan dengan perantara probiotik yang dipilih

dan protokol pemberian probiotik yang digunakan. Meskipun demikian dengan adanya

keterbatasan tehnis ini, maka sebuah Systematik Review dari ke-3 penelitian acak yang

terkontrol ini merupakan sebuah tambahan dari 4 penelitian dimana terdapat data NEC,

meskipun bukanlah merupakan hasil yang utama. Dibandingkan dengan kelompok yang

terkontrol, bayi yang menerima probiotik memiliki sebuah resiko NEC yang lebih kecil

(RR = 0.36; 95% CI 0.2-0.65) dan tingkat kematian (RR = 0.47; 95% CI 0.3-0.73). tidak

terdapat perbedaan yang signifikan bagi resiko relative dari Blood Culture-Positive

Sepsis.

Meskipun penggunaan probiotik sebagai pencegahan dari NEC tampak

menjanjikan, banyak dari penelitian ini tidak mencatatkan kesuksesan dari kolonialisasi

dari probiotik yang digunakan (apakah kolonialisasi adalah penting untuk mencapai

sebuah efek menguntungkan adalah masih belum diketahui), dan masalah efek samping

masih belum disorot secara penuh oleh karena keterbatasan untuk dapat mendeteksi

infeksi yang serius.3

Keselamatan

Probiotik biasanya dianggap aman, dan hanya memiliki sedikit kejadian yang

merugikan dari sekian banyak percobaan probiotik pada bayi-bayi yang lahir premature

dan juga pada bayi-bayi yang lahir normal. Akan tetapi, pengenalan dari organisme hidup

tersebut pada bayi yang lahir premature yang mana sering sakit dan biasanya memiliki

25

kekebalan yang relative lemah haruslah diperhatikan secara serius, apalagi pada beberapa

kasus dari Lactobacilli Sepsis pada anak-anak yang memiliki kelemahan pada sistem

immunitas mereka.3

Sama pentingnya dengan keamanan jangka pendek dari pemberian probiotik,

maka keamanan jangka panjang harus dievaluasi juga. Saat ini, hanya sedikit yang kita

ketahui tentang efek jangka panjang dari probiotik dalam perkembangan sistem

kekebalan tubuh, fungsi metabolisme, dan Endocrine Axis. Kita mengetahui bahwa

organisme probiotik berinteraksi sangat dekat dengan Intestinal Ephitelium untuk

memodulasi kekebalan dan Inflammation. Meskipun interaksi dengan organisme

Commensal ini biasanya menguntungkan orang yang sudah dewasa, tetapi mekanisme

yang sama tidak dapat diterapkan pada Intestinal Ephitelium yang belum dewasa.

Penelitian-penelitian mengevaluasi bahwa efek jangka panjang dari memanipulasi

Intestinal Flora harus dilakukan pada penelitian-penelitian acak terkontrol yang akan

dilakukan yang akan dilakukan pada masa depan.3

Saat ini, tidak ada peraturan pembantu yang dibuat untuk memastikan

keselamatan dan kualitas dari persiapan probiotik yang sudah ada saat ini. Idealnya,

semua organisme bakteri yang digunakan untuk persiapan probiotik harus dapat dikenali

secara jelas dan terdiri dari sebuah profil keselamatan yang jelas dan juga tidak

mengandung organisme-organisme lain, juga dalam hal jumlahnya, yang mana dapat

merupakan patogen pada bayi-bayi yang lahir premature. Yang tidak kalah pentingnya

adalah untuk mengidentifikasi sifat dari media yang digunakan selama proses

penghasilan probiotik. Residu protein susu sapi Allergen telah dikenali pada beberapa

persiapan dengan sebuah kasus yang dilaporkan sebagai Anaphylaxis parah pada Bayi

26

yang memiliki alergi pada susu sapi selama hitungan menit dari penggunaan sebuah

persiapan probiotik.3

BAB IV

KESIMPULAN

Perkembangan yang sedang berjalan dari sistem Gastrointestinal berlanjut setelah

bayi lahir dan mengandalkan keterbentukan populasi Intestinal Microbial yang stabil dan

27

bermacam-macam. Hubungan simbolis antara organisme-organisme Commensal dan

manusia mampu meningkatkan kedewasaan dari pertahanan Intestinal dan memodulasi

sistem kekebalan dan Inflammasi Usus.

Pengembangan pendewasaan dari usus dan pengenalan pada lingkungan NICU

dan dihubungkan dengan penanganan yang meningkatkan kolonialisasi Intestinal yang

tidak baik dengan sebuah organisme patogen yang dominan. Ketidakseimbangan antara

organisme Commensal dan patogen ini menghasilkan sebuah hubungan Microbial-

manusia yang mana menempatkan bayi yang lahir premature pada sebuah resiko dari

perkembangan NEC. Probiotik menawarkan sebuah mekanisme yang mana pola ketidak

normalan kolonialisasi ini sehingga dapat dimodifikasi saat meningkatkan pertahanan

kekebalan Intestinal dari sang bayi yang lahir premature dan juga mengatur Intestinal

Inflammation.

Jumlah total bukti bagi penambahan Probiotik pada bayi yang lahir premature

sebagai pencegahan dari NEC sangatlah menjanjikan, percobaan-percobaan acak dan

terkontrol yang besar telah berhasil menunjukkan tingkat ke-efektifan dari penambahan

Probiotik dalam menurunkan terjadinya insiden NEC. Sama mencengangkannya, saat

terjadi NEC pada kelompok Probiotik, tingkat keparahan dari NEC dan tingkat kematian

yang disebabkan oleh NEC menjadi menurun apabila dibandingkan dengan kelompok

bayi yang terkontrol. Fakta bahwa NEC tidak dapat diperbaiki secara menyeluruh dengan

menggunakan probiotik ternyata sangat konsisten dengan etiology dari NEC. Akan tetapi,

penurunan yang signifikan dari jumlah kasus NEC ini juga harus mendapat tambahan

yaitu dengan menurunnya tingkat keparahan penyakit dan tingkat kematiannya. Tingkat

keparahan dari NEC berhubungan dengan hasil Neurodevelopmental jangka panjang

28

yang buruk, maka daripada itu, modifikasi dari ekspresi dari NEC pada penambahan

probiotik juga harus meningkatkan hasil jangka panjang pada pasien-pasien yang selamat

dari NEC. Akan tetapi, sebagaimana percobaan tambahan ingin mempelajari peranan

probiotik dalam pencegahan dari NEC, evaluasi yang dilakukan baru-baru ini pada

keselamatan jangka panjang dan juga keselamatan jangka pendek juga harus diikut

sertakan. Isu-isu lain yang ada dan tantangan-tantangan yang harus diselesaikan

diantaranya adalah dengan menentukan probiotik yang paling efektif atau kombinasi dari

probiotik dan juga dosisnya.

Probiotik pembunuh panas, DNA Probiotik, atau protein, atau probiotik yang

secara genetis dimodifikasi telah menunjukkan bahwa terdapat keuntungan-keuntungan

yang serupa pada sistem kekebalan usus sebagai probiotik hidup. Sebagaimana kita

belajar tentang penggunaan probiotik dan juga organismenya, maka arti probiotik dari

FAO/WHO juga harus berevolusi. Arti yang diberikan oleh Salminen mungkin cocok :

“persiapan sel-sel Microbal atau komponen sel-sel Microbal yang memiliki sebuah efek

menguntungkan pada kesehatan manusia”. Persiapan Microbial yang baru ini akan

memberikan alternatif pada penanganan organisme hidup pada bayi yang lahir premature

dan juga sakit, yang mana mengijinkan penanganan yang lebih baik dan pemberian dosis

yang lebih baik juga.

DAFTAR PUSTAKA

1. Kitterman, J, 2006 : Enterokolitis Nekrotikan dalam Buku Ajar Pediatri Rudolph, Vol

1, edisi 20, EGC, Jakarta, hal 297-300

2. cit, Subijanto Marto Sudarmo, Reza Gunadi Ranuh, Pitono Soeparto, Like S.Djupri,

2000 : Kontribusi Prebiotik pada formula untuk pemeliharaan ekosistem mikrobiota

29

normal pada usus, Laboratorium/SMF Ilmu Kesehatan Anak RS.Dr.Soetomo/FK

Unair

3. Camilia R. Martin, MD, and W. Allan Walker, MD, 2008 : Probiotics: Role in

Pathophysiology and Prevention in Necrotizing Enterocolitis in Seminars

Perinatology, Harvard Medical School, Pediatric Gastroenterology and Nutrition,

Massachusetts General Hospital for Children, page 127-137

4. WHO, 2008 : Enterokolitis Nekrotikan dalam Pelayanan Keseshatan Anak di Rumah

Sakit, DepKes RI, Jakarta, hal 67

30