nadİr hastaliklar ve yetİm İlaÇlar€¢ makrosefali (hidrosefali) • gözlerde batan güneú...

NADİR HASTALIKLAR ve

YETİM İLAÇLAR

Özgür KASAPÇOPUR

İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Romatolojisi

Bilim Dalı

[email protected]

Health 4.0 Kongresi

24 Kasım 2017 - İSTANBUL

mailto:[email protected]

Kaynaklar

1. EURORDIS: European Organisation for Rare Diseases. Rare Diseases: understanding this Public Health Priority,

2005.

2. EURORDIS: European Organisation for Rare Diseases. What is a Rare Disease?, 2007.

3. Dunoyer M. Accelerating access to treatments for rare diseases. Nature reviews Drug discovery 2011;10(7):475-6.

4. Orphanet. About Rare Diseases. 2016.

Available from: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Education_AboutRareDiseases.php?lng=EN#AboutRD.

5. Melnikova I. Rare diseases and orphan drugs. Nature reviews Drug discovery 2012;11(4):267-8.

6. PhRMA. A Decade of Innovation in Rare Diseases, 2015.

7. Anderson M, Elliott EJ, Zurynski YA. Australian families living with rare disease: experiences of diagnosis, health

services use and needs for psychosocial support. Orphanet journal of rare diseases 2013;8:22.

8. EURORDIS: European Organisation for Rare Diseases. The Voice of 12,000 Patients - Experiences and

Expectations of Rare Disease Patients on Diagnosis and Care in Europe, 2013.

9. Song P, Gao J, Inagaki Y, et al. Rare diseases, orphan drugs, and their regulation in Asia: Current status and future

perspectives. Intractable & Rare Diseases Research 2012;1(1):3-9.

10. IFPMA report. Rare diseases report

11.1 Evaluate Orphan drug 2017 report

Nadir hastalıklar nedir?

• Sağlıklı toplumda çok nadir görülen hastalıklara

verilen isimdir.

• Ortalama 2000’de bir kişiden az oranda görülen

hastalıkları tanımlar.

• Nadir hastalık tanımı yöreden yöreye değişebilir.

• Nadir hastalık olarak tanımlanan bir çok hastalık

ilerleyici ve yaşamı tehdit edici özelliğe sahiptir.

• Nadir hastalık olarak tanımlanan hastaların %

30’u beş yaşına gelmeden yaşamlarını kaybeder.

Nadir hastalıklar nedir?

• Sıklığı ve bölgesel tanımı ülkeden ülkeye

değişebilir.

Nadir hastalıklar ne kadar insanı

etkiler?

• Nadir hastalıklar dünyada ortalama 350-400

milyon insanı etkilemektedir.

• Başka bir deyişle, toplumun %6-10’unda ve

doğumların %3-4’ünde nadir hastalıklar

görülebilir.

Nadir hastalıkların nedeni nedir?

• Nadir hastalıkların % 80’ininin nedeni genetik

geçişlidir.

• Kalan %20’lik neden ise enfeksiyonlara, allerjik ,

metabolik ve otoimmün hastalıklara, çeşitli

nedenlere bağlı olarak oluşur.

Kaç tane nadir hastalık vardır?

• Bugüne dek tanımlanmış 5000-8000 arasında değişen

sayıda nadir hastalık bulunmaktadır.

• Her geçen gün yeni nadir hastalıklar

tanımlanmaktadır. Ayrıntılı bilgi www.orpha.net

sitesinden alınabilir.

• Özellikle, yeni tanımlanan kanserler, otoimmün ve

otoenflamatuar hastalıklar ile bu grup hastalıkların

sayısı her geçen gün artmaktadır.

http://www.orphanet.en/

Kaç tane nadir hastalık vardır?

Nadir hastalıklar ile ilgili dikkat çeken

sorunlar • Tanıda gecikme ve bu konulardaki uzman sayısının azlığı

ciddi etkilenmelere yol açabilmektedir.

• Nadir hastalıkların % 95’inde nerede ise etkin bir tedavi

seçeneği bulunmamaktadır.

• Hastalara oldukça etkin bir psikososyal destek sunulmalıdır.

•

• Hastaların tanılandırma sürecinde ciddi bir parasal destek

gerekmektedir.

Nadir hastalıklar ile ilgili neler yapılabilir?

• Farkındalığı arttırmak için girişimler yapılmalı

• Hastalar arasındaki dayanışma güçlendirilmeli

• Nadir hastalıklar ile ile ilgili uzman merkez sayısı

arttırılmalı

• Tanı, tedavi ve bakım gereksinimleri

düzenlenmeli

• Yeni tedavi seçenekleri olan “Yetim ilaçlar”

yatırımları güçlendirilmeli

• Her yıl 28 ya da 29 Şubatta kutlanan ”Nadir

Hastalıklar” günü etkin bir biçimde kutlanmalı

Yetim İlaçlar (Orphan Drugs)

• “Yetim” ilaçlar, tedavi edilmesi amaçlanan ama

çok nadir hastalıklar olduklarından küçük pazar

boyutu nedeni ile destekleyicilerin ürünün

araştırma ve geliştirilmesine yaptıkları yatırımın

kısa sürede geri dönmeyeceği için normal

pazarlama koşullarında destekleyicilerin

geliştirme konusunda isteksiz olduğu ilaçlardır.

Yetim İlaçlar (Orphan Drugs)

• Yetim ilaçlar konusunda çeşitli ülkeler koruyucu

ve geliştirici yönetmelikler geliştirmiştir.

Yetim ilaçlar

• Dünyada en hızlı gelişen ve reçete edilen ilaçlardır.

•

• 2022 yılında 209 milyar dolarlık yetim ilaç

kullanılması öngörülmektedir.

• Generik ilaçlar dışarıda tutulduğunda 2022 yılında

Yetim ilaçların reçete edilen ilaçların % 21.4’ünü

oluşturacağı öngörülmektedir.

Yetim İlaçlar

8,5 yaşında kız çocuğu

• 8,5 yaşına gelene dek yakınmasız olan Ermeni

kökenli çocuk ortaya çıkan döküntü ve kaşıntı

yakınmaları nedeni ile çocuk hekimine başvurmuş.

• Döküntüleri ürtiker olarak değerlendirilen çocukta

başlangıçta anti histaminikler ve düşük dozda

steroid kullanılmış. Ama çocuktaki ürtikeryal tipteki

döküntülerde gerileme saptanmamış.

• Döküntülerin başlangıcından yaklaşık iki ay sonra

hastanın gün içinde yükselen ateşleri ve eklem

ağrıları ortaya çıkmış.

8.5 yaşında kız çocuğu

• Çocukta yapılan laboratuvar değerlendirmelerinde

akut faz değerleri belirgin olarak yüksek ve mitral

odakta minimal üfürümü saptanarak hasta Çocuk

Kardiyolojisine yönlendirilmiş.

• Çocuk kardiyolojisinde yapılan değerlendirmede

mitral valv prolapsusu ile birlikte minimal mitral

yetersizliği bulunan hasta başlangıçta akut

romatizmal ateş artriti olarak değerlendirilip 2

mg/kg/gün dozundan prednisolon tedavisi

başlanmış.


• Tam doz steroid tedavisi ile ateş ve döküntü

yakınmaları gerileyen çocuğun 3 haftalık

tedavinin ardından steroid dozu azaltılmaya

başlayınca ateş ve döküntü yakınmaları yeniden

ortaya çıkmış.

• Hastada var olan döküntüler ve klinik tablo

“ürtikeryal vaskülit” ile uyumlu olarak

değerlendirilip danışım amacı ile birimimize

yönlendirildi.

8.5 yaşında kız çocuğu• Birimizde yapılan ilk değerlendirmesinde 10

mg/gün prednisolon kullanan hastanın her iki ayak bileği ve el bileğinde artrit saptandı, gövdede ve ekstremitelerde yaygın ürtikeryal döküntüler vardı. Karaciğer 2 cm, dalak ise kosta kenarında ele gelmekte idi.

• İlk laboratuvar değerlendirmesinde hematokrit%28, hemoglobin 9.1 gr/dl, trombosit sayımı 598.000/mm3 ve eritrosit sedimantasyon hızı 98 mm/h olarak bulundu. AST-ALT düzeyleri normal sınırlarda saptanan çocukta ferritin düzeyi 2000’in üzerinde idi.


• Hastada yapılan dermatoloji danışımında döküntüler ürtiker ile

uyumlu olarak değerlendirildi. Çocuk allerji birimi ile yapılan

danışımda da benzer görüşler dile getirildi.

• Hastada enfeksiyon ve hematoloji-onkoloji danışımında birimler ile

ilgili hastalık düşünülmedi.

• Sistemik jüvenil idyopatik artrit olarak değerlendirilen çocuğa 3 kez

yoğun-yüksek doz steroid uygulanıp ardından düşük doz steroid

tedavisi (10 mg/gün) ile birlikte metotreksat (20 mg/hft/sc) başlandı.


• Tedavinin birinci ayında yeniden değerlendirilen hastada ateş ve döküntü atakları süregelmekte idi. Göz ve KBB danışımlarında patolojik bir klinik veri saptanmadı.

• El ve ayak bileği artritleri de süregelen hastanın tedavisine etanersept (25 mg/hft/sc) eklendi ve steroid dozu arttırıldı.

• İki aylık tedavi sonrası yakınmaları azalarakta olsa süren çocukta biyolojik ilaç anakinra ile değiştirildi.


• Anakinra tedavisi ile yakınmalarında azalma

saptanan çocukta steroid dozunun azaltılmaya

başlanması ile birlikte yakınmaları yeniden

alevlendi.

• Yakınmaları süregelen hastada farklı bir tanı

olasılığı düşünüldü:


• Hastada değerlendirilen NLRP3 (CIAS I) mutasyon

analizi I313V olarak değerlendirildi. Bu tablo

kriyoprinopati ile uyumlu idi.

• Yakınmaları, akut faz yanıt yüksekliği ve steroid

bağımlılığı süren hastada tedaviye kanakunimab

(150 mg/2 ay) dozundan eklendi.

• İlk uygulamanın ardından yakınmaları hızla

gerileyen çocukta steroid dozu azaltılarak 5. ayda

tamamı ile kesildi.

Kriyoprinopatiler

(CIAS1 Sendromları)

• Kriyopirin ile ilişkili hastalıklar

– Ailesel soğuk otoenflamatuvar sendromu (FCAS)

– Muckle-Wells sendromu

• Ürtikeryal döküntü, artrit, üveit, sağırlık

– CINCA/NOMID sendromu

• Kronik infantil nörolojik kutanöz artropati sendromu

(Neonatal başlangıçlı multienflamatuar hastalık)

Kriyoprinopatiler


• Kriyoprinopatiler

– Otozomal baskın geçiş

Kriyoprinopatiler


• Yineleyen enflamasyon atakları ile birlikte

❖Ateş

❖Döküntü (özellikle ürtikeryal)

❖Kırmızı gözler

❖Artrit ve kemik uçlarında büyüme

❖Nörolojik bulgular: kronik menenjit, sensorinöral işitme

kaybı, entellektüel kayıp

❖İkincil amiloidoz

Kriyoprinopatide döküntü

• Göz tutulumu

• Konjunktivit

• Ön üveit

• Korneada infiltrasyon

• Band keratopati (CINCA)

• Papillödem ve papillit

(MWS/CINCA)

• Optik sinir atrofisi

• Arka üveit (nadir)

• Retinal skarlaşma

Kriyoprinopatiler

• Artrit ve artralji

• Osteopeni ve osteoporoz

• Kemiklerde yerel büyüme (CINCA)

• Kemik kontraktürleri, yerel kemik büyümesinde

azalma, orantısız büyüme ve bacak kısalığı

(CINCA)

• Çomak parmak

• Kafatasında frontal çıkıklık

• Burun kökünde düzleşme

Kriyoprinopatilerde kemik ve eklem tutulumu

Baran Yusuf, 4.5 yaşında erkek çocuğu

• Doğumundan bu yana hidrosefali nedeni ile

izlenen çocukta 7 aylıktan itibaren yineleyen

ateş ve döküntü atakları ortaya çıkmış.

• Hastaya ventriküloperitoneal şant takılmış.

Komplike menenjit olarak tedavi edilmeye

başlanmış.

• Hastada ortaya çıkan ateş ve döküntüler kontrol

altına alınamayınca romatoloji danışımı yapıldı.


• Genel durum iyi, ateş: 38 °C, bilinç açık ancak

hiperirritabl

• Hipotonik

• Ön fontanel bombe ve büyük

• Makrosefali (hidrosefali)

• Gözlerde batan güneş manzarası ve horizontal

nistagmus

• Yineleyen ürtikeryal tipte döküntüleri vardı.

• Diğer sistem muayeneleri normal sınırlarda idi.


• BK: 40,000/mm³; Hgb: 7.8 g/dL; Hct: %28.7; CRP: 8 mg/dL

• BOS: 30 lökosit/mm³; protein 69 mg/dL; glukoz: 40 mg/dL

• BOS kültürü steril

• TORCHS seroloji ve diğer viral seroloji sonuçları negatif

• Metabolik taramaları normal

• Beyin BT: Frontotemporal atrofi ve lateral ventriküllerde

genişleme

• Otoakustik emisyon testinde bilateral işitme kaybı

• NLRP3 gen analizi: Ekzon 3’te Heterozigot mutasyon (p.Gly569Arg

[G569R])

Kronik İnfantil Nörolojik Kutanöz ve Artiküler

(CINCA, NOMID) Sendrom

• Neonatal başlangıçlı çoklu sistem enflamatuvar hastalık (NOMID) olarak da bilinen CINCA sendromu, çok erken yaşta başlayan başka bir otoenflamatuvar sendromdur.

• Döküntü sıklıkla doğumda vardır ve her zaman yaşamın ilk bir kaç ayında gelişir. Döküntü nonpruritik, ürtikeryal ya da papüler tiptedir ve genel hastalık aktivitesinin şiddetiyle değişir.

• Artropati ayırt edici radyografik epifizyal ve/ya metafizyal anormalliklerle belli olur ve prematür ve düzensiz kemikleşme ve yarısında aşırı büyüme vardır. Bu radyografik değişiklikler çarpıcı ve özgündür ve esas olarak dizleri, ayak bileklerini, el bileklerini ve dirsekleri etkiler.

CINCA / NOMID

Aksentijevich et al. Arthritis Rheum 2002; 46: 3340-8

Y441H

CINCA sendromu

CINCA’da artropati


• IL-1 antagonisti (anakinra) 2 mg/kg/gün sc

• Anakinra sonrası ateş ve döküntü atakları olmadı ve akut faz belirteçleri

normal aralıklara geriledi

• Ancak enjeksiyon alanlarında ciddi yerel reaksiyon

• Tedavi anti−IL-1β antikoru ile değiştirildi. (kanakinumab)

• Tedavinin 30. ayında olan hastada ateş ve döküntü atakları yok, akut faz

göstergeleri normal düzeylerde.

• Ancak ne yazık ki nöromotor gelişim geriliği azalmasına karşın sürüyor.

CINCA TANISI ALAN ÇOCUKTA GÖRÜNÜM

Tedavi altında, 2,5 yıl sonra

(G569R mutasyonu)


• Kanakunimab tedavisinin 80. ayında olan

hastada yeni bir atak gözlenmedi, akut faz

göstergeleri hızla normal sınırlara döndü.

• Şu anda 18 yaşında olan çocuk üniversite

eğitimini başarı ile sürdürüyor.

14 yaşında kız çocuğu

ADA 2 eksikliği ile ilgili iki ana yazı

Şubat 2014

Sonuç

• Nadir hastalıklar az görülmelerine karşın çok önemli

sağlık sorunları oluşturabilen durumlardır.

• Bu hastalıklar ile ilgili etkin devlet politikaları

oluşturulmalıdır. Özellikle hasta ve uzman

dernekleri ile birlikte.

• Hastalıkları tedavi için yeni “Yetim İlaçlar” üretilmeli

ve üretimleri desteklenmelidir.

Başöğretmenimizin ışığı

ile Öğretmenler

Günü kutlu olsun.

nadİr hastaliklar ve yetİm İlaÇlar€¢ makrosefali (hidrosefali) • gözlerde batan güneú...

Documents