nacionalni vodic dobre klinic ke prakse za...

Republička stručna komisija za izradu i implementaciju vodiča dobre kliničke prakse

Ministarstvo zdravlja Republike Srbije

NACIONALNI VODIC DOBRE KLINIC KE PRAKSE ZA DIJAGNOSTIKOVANJE I LEC ENJE RAKA KOLONA I REKTUMA

Radna grupa za izradu vodiča Rukovodilac Prof. dr Zoran Krivokapić, Klinika za digestivnu hirurgiju-I hirurška, Klinički centar Srbije Sekretar Dr sci med Miljan Ćeranić, Klinika za digestivnu hirurgiju-I hirurška, Klinički centar Srbije Članovi Prof. dr Đorđije Šaranović, Centar za radiologiju i magnetnu rezonancu, Klinika za digestivnu hirurgiju-I hirurška, Klinički centar Srbije, Beograd Prof. dr Goran Stanojević, Klinika za opštu hirurgiju, Klinički centar Niš Prim.dr Ilija Tripković, Opšta bolnica Valjevo Doc. dr Milutin Bulajić, Služba za digestivnu endoskopiju, Kliničko-bolnički centar “Dr Dragiša Mišović-Dedinje“, Beograd Mr sci dr Danijel Galun, Klinika za digestivnu hirurgiju-I hirurška, Klinički centar Srbije Dr sci med Davorin Radosavljević, Naučni saradnik, Klinika za medikalnu onkologiju, Institut za onkologiju i radiologiju Srbije Prof. dr Milan Breberina, Klinika za operativnu onkologiju, Institut za onkologiju Vojvodine Prof. dr Sandra Šipetić-Grujičić, Institut za epidemiologiju, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu Doc. dr Ivan Jovanović, Klinika za gastroenterologiju i hepatologiju, Klinički centar Srbije NAPOMENA: Delovi vodiča su preuzeti iz monografije „Karcinom rektuma“ Prof Dr Zorana Krivokapića koju je objavio Zavod za udžbenike 2012. godine uz saglasnost autora i izdavača. Recenzenti

1. Prof. dr Dragoslav Stevović 2. Dr Svetislav Jelić

Sadržaj Epidemiološke karakteristike raka kolona i rektuma ........................................................................................................ 5

Obolevanje i umiranje od raka kolorektuma u Srbiji .................................................................................................... 5

Faktori rizika za nastajanje raka kolorektuma .................................................................................................................. 5

Nepromenjivi faktori rizika ........................................................................................................................................... 5

Uzrast i lična anamneza za polipozu, rak kolorektuma i inflamatorna oboljenja ..................................................... 5

Nasledni faktori ......................................................................................................................................................... 6

Faktori rizika podložni prevenciji .................................................................................................................................. 6

Ishrana ....................................................................................................................................................................... 6

Prevencija ...................................................................................................................................................................... 8

Dijagnostika ....................................................................................................................................................................... 9

Testovi za pregled stolice .............................................................................................................................................. 9

Guaiac (gvajak) FOBT ................................................................................................................................................ 9

Fekalni Imunohemijski Test (FIT) ............................................................................................................................ 10

Pregled stolice na DNK ............................................................................................................................................ 10

Uloga kolonoskopije u dijagnostici, skriningu i terapiji polipoidnih lezija debelog creva ........................................... 10

Anamneza, digitorektalni pregled, rigidna rektoskopija ............................................................................................. 13

Uloga kolonoskopije u dijagnozi, određivanju stadijuma i terapiji karcinoma debelog creva ................................... 14

Radiološka dijagnostika kolorektalnog karcinoma ..................................................................................................... 17

Radiološka dijagnostika karcinoma kolona ............................................................................................................. 17

Dijagnostika odmaklog karcinoma kolona .............................................................................................................. 19

Odredjivanje TNM stadijuma karcinoma kolona .................................................................................................... 19

Radiološka dijagnostika karcinoma rektuma .......................................................................................................... 20

Određivanje stadijuma bolesti .................................................................................................................................... 21

Odredjivanja stadijuma bolesti tokom hirurške intervencije ................................................................................. 22

Hirurško lečenje karcinoma debelog creva ..................................................................................................................... 23

Lokalizovana bolest ................................................................................................................................................. 23

Stadijum 0 (TisN0M0, T1N0M0) .............................................................................................................................. 23

Stadijum I (T2N0M0)(po Dukes' A ili MAC A i B1 .................................................................................................... 24

Stadijum II (T3N0M0, T4N0M0) (po Dukes' B ili MAC B2 i B3). .............................................................................. 24

Stadijum III (bilo kojiT, N1M0, bilo koji T,N2 M0) (po Dukes' C ili MAC C1−C3) ..................................................... 24

Lečenje karcinoma rektuma ............................................................................................................................................ 24

Tretman lokalizovanog oboljenja ................................................................................................................................ 24

Rani stadijum .......................................................................................................................................................... 25

Uznapredovali stadijum .......................................................................................................................................... 25

Veoma uznapredovali stadijum .............................................................................................................................. 25

Postoperativna terapija. ............................................................................................................................................. 27

Količine i doze zračne terapije .................................................................................................................................... 27

Lokalni recidiv ......................................................................................................................................................... 27

Diseminacija bolesti ................................................................................................................................................ 28

Hemioterapija Karcinoma Debelog Creva i Rektuma ...................................................................................................... 28

Adjuvantna Hemioterapija Karcinoma Kolona ............................................................................................................ 28

Neoadjuvantna I Adjuvantna Hemioterapija Karcinoma Rektuma ............................................................................. 31

Hemioterapija Uznapredovalog Karcinoma Kolorektuma .......................................................................................... 34

Resekcija metastatske bolesti u jetri .............................................................................................................................. 39

Uvod ........................................................................................................................................................................ 39

Prognostički faktori kod metastaza kolorektalnog karcinoma u jetri ..................................................................... 40

Dijagnostika metastaza kolorektalnog karcinoma .................................................................................................. 40

Lečenje bolesnika sa resektabilnim metastazama u jetri ....................................................................................... 40

Lečenje bolesnika sa inicijalno neresektabilnim metastazama u jetri .................................................................... 42

Lečenje bolesnika sa metastazama u jetri u prisustvu ekstrahepatične bolesti ..................................................... 43

Postoperativno praćenje bolesnika lečenih od kolorektalnog karcinoma ...................................................................... 43

Literatura......................................................................................................................................................................... 44

Epidemiološke karakteristike raka kolona i rektuma Rak kolorektuma (17,3/100.000) je treći vodeći uzrok obolevanja u svetu, i to iza raka pluća (23/100.000) i raka dojke

(20,1/100.000). Procenjuje se da godišnje od raka kolorektuma oboli oko 1,2 miliona ljudi (9,8 % svih obolelih od

malignih tumora), odnosno da se na svaka 3,5 minuta dijagnostikuje jedna novoobolela osoba sa ovim oboljenjem. U

SAD 1/3 obolelih od raka kolorektuma čini rak rektuma. U 2008. godini, standardizovana stopa incidencije (na

100.000 stanovnika) za rak kolorektuma je iznosila 17,3 za svet, 30,1 za razvijene i 10,7 za nerazvijene zemlje sveta. U

Centralnoj i Istočnoj Evropi (25,5/100.000) standardizovane stope incidencije za rak kolorektuma su manje od stopa

zabeleženih u Zapadnoj (33,1/100.000), Južnoj (31,1/100.000) i Severnoj Evropi (30,5/100.000) (slika 2). Analiza

obolevanja po polovima pokazuje da je u svetu rak kolorektuma treći vodeći maligni tumor u muškoj, a drugi u

ženskoj populaciji. Procenjuje se da godišnje od raka kolorektuma oboli oko 664 hiljade muškaraca i 571 hiljada žena.

Oko 4/5 obolelih je u Aziji (225.688 žena i 283.596 muškaraca) i Evropi (203.185 žena i 229.229 muškaraca). Najmanji

broj obolelih je zabeležen u Okeaniji (8.086 žena i 9.733 muškaraca) i Africi (15.822 žena i 19.049 muškaraca).

Obolevanje i umiranje od raka kolorektuma u Srbiji Maligni tumori u Srbiji predstavljaju drugi vodeći uzrok obolevanja i to odmah posle kardiovaskularnih bolesti19. Rak

kolorektuma je, na osnovu standardizovane stope incidencije drugi vodeći uzrok obolevanja u ženskoj (iza raka

dojke) i muškoj populaciji (iza raka pluća) Srbije.

U Srbiji standardizovana stopa incidencije za rak kolorektuma je 27,0 na 100.000 stanovnika, prema podacima

Globocan-a.

U Srbiji, kod oba pola, stope incidencije za rak kolorektuma rastu sa godinama starosti i najviše su kod muškaraca od

70–74 g. i kod žena sa 75 i više godina. Međutim, i pored toga što se rak kolorektuma sporadično javlja u mlađim

starosnim grupama, u Srbiji i nekim drugim zemljama, uočava se porast broja obolelih kod osoba mlađih od 40

godina.

Faktori rizika za nastajanje raka kolorektuma Najveći značaj epidemiologije je u sagledavanju uloge genetskih faktora i faktora sredine u nastajanju malignih

oboljenja. Studije migranata pokazuju da imigranti (Japanci iz Japana), kao i njihovi potomci, imaju stope incidencije i

mortaliteta za rak kolorektuma koje su sličnije stopama populacije (visoke stope) gde su imigrirali (SAD), nego

stopama u zemlji porekla (niske stope), što ukazuje na značajnu ulogu faktora sredine u etiologiji ovog malignoma.

Najviše do sada ispitivani faktori rizika za nastajanje raka kolorektuma su prikazani na tabeli.

Nepromenjivi faktori rizika

Uzrast i lična anamneza za polipozu, rak kolorektuma i inflamatorna oboljenja

Rizik od raka kolorektuma raste sa godinama starosti. Oko 91 % obolelih i 94 % umrlih od ovog malignoma je uzrasta

50 i više godina. Incidencija za rak kolorektuma je za više od 14 puta veća kod osoba sa 50 i više godina, nego kod

mlađih od 50 godina. Pozitivna lična anamneza za polipozu povećava rizik od raka kolorektuma. Svi polipi ne moraju

da postanu maligni. Polipi veći od 1 cm mogu sa verovatnoćom od oko 15 % da pređu u rak za desetak godina. Osobe

operisane od raka kolorektuma imaju 4 puta veći rizik od pojave novog primarnog tumora, a rizik je još veći ako se

bolest prvi put javila u mlađem uzrastu. Ulcerozni kolitis i Kronova bolest, su dva najčešća inflamatorna oboljenja

creva koja, se dovode u vezu sa rakom kolorektuma. Rizik od raka kolorektuma kod pacijenata sa ulceroznim

kolitisom je 2% posle 10 godina, 8 % posle 20 godina, a 18 % posle 30 godina aktivne bolesti. Osobe sa ulceroznim

kolitisom imaju 2,75 puta veći rizik od raka kolorektuma nego opšta populacija. Međutim, mnogo je teže utvrditi

vezu raka kolorektuma sa Kronovim oboljenjem, jer zapaljenski proces može da bude ne samo u debelom crevu.

Rezultati meta studije pokazuju da osobe sa Kronovom bolešću imaju 2,5 puta veći rizik od raka kolorektuma. Rizik je

različit u zavisnosti od lokalizacije zapaljenskog procesa. Osobe sa patološkim procesom na kolonu imaju 4,5 puta

veći rizik od raka kolorektuma, dok rizik ne postoji kada je u pitanju inflamatorni proces na ileumu. Rizik od raka

kolorektuma za osobe sa Kronovim oboljenjem i ulceroznim kolitisom je sličan, ukoliko ove bolesti podjednako dugo

traju. Mnogi autori ukazuju da rizik od raka kolorektuma zavisi od dužine trajanja inflamatorne bolesti kao i od

težine inflamacije.

Nasledni faktori

Procenjuje se da u oko 70 % slučajeva rak kolorektuma nije nasledan, a da se u 20 % nasleđuje. Osobe imaju 2–3

puta veći rizik da obole od raka kolorektuma ukoliko su njihovi prvostepeni srodnici bolovali od istog oboljenja, a za

3–6 puta je rizik veći ako je kod prvostepenog srodnika rak kolorektuma dijagnostikovan u mlađim godinama.

Procenjuje se da oko 20 % osoba sa rakom kolorektuma ima bliske srodnike sa ovim oboljenjem. Veći rizik za rak

kolorektuma imaju i osobe sa naslednim sindromima.

Dva ključna nasledna sindroma su porodična adenomatozna polipoza (FAP) i Linč sindrom ili nasledni nepolipozni

kolorektalni kancer (NN KK). Ostali sindromi koji su povezani sa većom učestalošću bolesti su Peutz-Jeghersov

sindrom, Cowdenova bolest i juvenilni polipozni sindrom. Onkogeni i mutacije u supresorskim genima doprinose

progresiji tumora. Mutacije na KRAS –onkogenu su česte i nalaze se čak kod 50 % osoba sa adenomima koji su veći

od 1 cm i kod oko 50 % osoba sa rakom kolorektuma. U manje od 5 % slučajeva prisutne su mutacije na onkogenima

N-RAS, HER-2/neu i beta- katenin. Inaktivacija tumorskog supresorskog gena doprinosi nastanku karcinoma

kolorektuma. Mutacije na p53 genu prisutne su kod 60–70% osoba sa karcinomom kolorektuma, a na DCC -u u više

od 10 % obolelih.

Porodična adenomatozna polipoza (FAP) je autozomno dominantni adenomatozni polipozni sindrom koji je

odgovoran za pojavu oko 1–2% svih kolorektalnih karcinoma. Nastaje nasledjivanjem mutiranog APC (adenomatous

polyposis coli) gena koji je mapiran na dugom kraku hromozoma 5 u poziciji 5q2141,42. Bolest se manifestuje

pojavom od nekoliko stotina do nekoliko hiljada adenoma koji su uglavnom prečnika manjeg od 1 cm i koji se javljaju

u svim delovima kolona. Većina osoba sa FAP razvije stotine adenoma do 16 godine života, a do 40 godine života kod

90 % se otkrije kolorektalni kancer. Postoje tri varijante FAP: Gardnerov sindrom, Turcotov sindrom i sindrom

umanjene FAP.

Nasledni nepolipozni kolorektalni kancer (NN KK) čini 3–5% svih kolorektalnih kancera. Polipi se ne javljaju u ranim

godinama života, ali kad se pojave imaju tendenciju da brzo postanu maligni. NN KK nastaje kao rezultat mutacije

bilo kojeg od 5 mismatch repair gena koji su odgovorni za nestabilnost dezoksiribonukleinske kiseline.

Faktori rizika podložni prevenciji

Ishrana

Danas incidencija za rak kolorektuma dramatično raste u Japanu, kao rezultat zapadnjačkog načina ishrane, što

samo potvrđuje da je ishrana jedan od vodećih faktora rizika za nastajanje raka kolorektuma.

Masti, mleko i mlečni proizvodi

Ishrana bogata mastima ima važnu ulogu za nastanak raka kolorektuma, a posebno descedentnog i sigmoidnog

kolona. Masti čine 40–50 % ukupnog kalorijskog unosa u zemljama Zapada, gde su i stope incidencije najveće, a u

nerazvijenim zemljama svega 10–15 %. Masti iz hrane povećavaju sintezu holesterola i žučnih kiselina u jetri. U

digestivnom traktu pod uticajem bakterija ova jedinjenja se pretvaraju u sekundarne žučne kiseline, metabolite

holesterola i druge toksične materije. Žučne kiseline aktiviraju enzim, protein- kinazu C, koji je uključen u prenos

ćelijskih signala i kada je aktiviran uzrokuje hiperproliferaciju ćelija. Pojedine masti su citotoksične i genotoksične, i

pored toga što stimulišu proliferaciju kolonocita, mogu da utiču na metabolizam karcinogena i da indukuju nastajanje

tumora kod životinja. Kod ljudi, odnos pojedinih žučnih kiselina korelira sa veličinom adenoma i raka kolorektuma.

Uočeno je da omega- 3 masne kiseline iz ribljeg ulja redukuju proliferaciju ćelija sluzokože debelog creva i doprinose

smanjivanju incidencije raka kolorektuma. Konzumiranjem mleka i mlečnih proizvoda smanjuje se rizik od raka

kolorektuma. Pretpostavlja se da kalcijum iz ovih namirnica ima protektivnu ulogu. On vezuje masne i žučne kiseline,

inhibira proliferaciju kolonocita, redukuje citotoksičnost tečnog dela fecesa i sprečava nastajanje tumora kod

životinja. Peroralnim unošenjem 2.200 mg kalcijuma na dan značajno se smanjuje hiperproliferacija kolonocita kod

osoba sa adenomom ili rakom kolorektuma.

Meso i mesne prerađevine

U mnogim studijama je uočena povezanost između ukupne količine konzumiranog crvenog mesa i mesnih

prerađevina i rizika od raka kolorektuma.

Poslednja istraživanja pokazuju da na svakih 100gr/dan konzumiranog crvenog mesa i mesnih preradjevina rizik od

raka kolorektuma raste za 14 %, od raka kolona za 25 %, a od raka rektuma za 31 %. Slično je dobijeno i u meta

studiji Američkog instituta za rak i Svetskog fonda za istraživanje raka, gde rizik za rak kolona raste za 37 % na svakih

100 gr/dan unetog crvenog mesa i mesnih prerađevina. Rizik od raka kolorektuma je za 29 % veći konzumiranjem

100 gr/dan crvenog mesa, a za 21% unošenjem 50 gr/dan mesnih prerađevina. Dobijena veza može se objasniti na

više načina. Postoje dokazi da se pripremanjem mesa na visokoj temperaturi stvaraju heterociklični amini koji imaju

mutageni efekat.

U gastrointestinalnom traktu konzumiranjem mesa dolazi i do endogene sinteze N-nitrozo jedinjenja od kojih su

mnogi kancerogeni. Meso sadrži velike količine gvoždja u hemijskom obliku koje u višku doprinosi razvoju raka

kolorektuma. Nitrati i nitriti, koji se dodaju mesu, kao konzervansi, mogu povećati egzogenu izloženost

nitrozaminima, N-nitrozo jedinjenjima, i njihovim prekursorima. Askorbinska kiselina i tokoferol inhibišu endogeno

formiranje kancerogenih N-nitrozo jedinjenja. Povećan unos belančevina može dovesti do fermentacije

aminokiselina u debelom crevu i oslobađanja kancerogenog amonijaka.

Voće i povrće

U brojnim studijama je uočeno da osobe sa niskim unosom voća i povrća imaju veći rizik od raka kolorektuma. Voće i

povrće sadrže vitamine, minerale, vlakna i antioksidanse koji značajno smanjuju rizik od raka kolorektuma. Posebno

se ukazuje na preventivnu ulogu vitamina B6, kalcijuma, folne kiseline, magnezijuma, selena i bakra.

Dijetetska vlakna

Denis P. Burkit je 1970. Godine uočio da Afrikanci iz ruralnih sredina mnogo redje obolevaju od raka kolorektuma, u

odnosu na urbanu populaciju u Velikoj Britaniji, jer svojom ishranom unose mnogo veću količinu dijetetskih vlakana.

Rezultati objedinjenih 13 kohortnih studija su pokazali da je rizik od raka kolorektuma veći za 18 % unošenjem manje

količine dijetetskih vlakana (<10 gr/dan u odnosu na 10–15gr/dan), ali dalja redukcija rizika sa većim konzumiranjem

vlakana nije dobijena. Međutim, u većini drugih studija rizik od raka kolorektuma se ne samo smanjuje

konzumiranjem 10gr/dan dijetetskih vlakana, nego redukcija rizika raste sa sve većim njihovim unošenjem.

Protektivnu, ulogu, dijetetskih vlakana ogleda se u vezivanju vode, žučnih kiselina i drugih toksičnih materija, kao i u

njihovom izbacivanju, čime se smanjuje koncentracija potencijalnih kancerogenih materija koje dovode do mutacija i

nastanka raka debelog creva. Osim toga, ona povećavaju zapreminu stolice i ubrzavaju peristaltiku creva, što

doprinosi bržem prolazu sadržaja digestivnog trakta, a to skraćuje dužinu kontakta potencijalnih kancerogenih

materija sa sluznicom digestivnog trakta. Dijetetska vlakna rastvaraju kancerogene i utiču na mikrobiološku floru

creva koja je sa jedne strane odgovorna za sintezu enzima i vitamina, a sa druge za razlaganje životinjskih masti i

proteina. U 23 velike epidemiološke studije, sprovedene u 12 zemalja, uočena je obrnuta korelacija između količine

dnevne stolice i rizika od raka kolorektuma, odnosno što je količina dnevne stolice veća utoliko je rizik od raka

kolorektuma manji. Zbog toga je ishrana sa dosta vlakana, posebno mekinjama, standardno preporučuje u celom

svetu kao preventivna mera za rak kolorektuma. Protektivan značaj dijetetskih vlakana može biti posledica njihovog

mehaničkog delovanja, povećanog sadržaja vitamina i fitosupstanci.

Ishrana bogata prirodnim dijetetskim vlaknima je neuporedivo bolja u prevenciji raka kolorektuma u odnosu na

tradicionalnu ishranu u visoko razvijenim zemljama gde su ishrani pridodata dijetetska vlakna. Sva dijetetska vlakna

nemaju podjednak značaj. Ishrana bogata voćem i zeljastim povrćem doprinosi redukciji rizika od raka kolorektuma,

kao i konzumiranje neleguminoznog povrća (kupusa i brokola) bar jednom sedmično. Međutim, neki autori smatraju

da dijetetska vlakna iz leguminoza i integralnih cerealija značajno više doprinose smanjivanju rizika od raka

kolorektuma, nego dijetetska vlakna iz voća i povrća. Dijetetska vlakna se uglavnom sastoje od složenih ugljenih

hidrata (polisaharida) i dele se na osnovu rastvoljivosti u vodi na nerastvorljiva (celuloza, lignin i uglavnom

hemiceluloza) i rastvorljiva (pektin, gume, smole i deo hemiceluloze) vlakna. U prevenciji raka kolorektuma poseban

značaj imaju nerastvorljiva vlakna koja ne podležu procesu varenja, povećavaju količinu stolice i smanjuju vreme

prolaska fekalne mase kroz kolon. Ona rastvaraju kancerogene i vezuju ih, menjaju kiselost fecesa i utiču na

metabolizam žućnih kiselina, bakterijsku floru i masne kiseline sa kratkim lancima. Zahvaljujući rastvorljivim

dijetetskim vlaknima sprečava se brz porast šećera u krvi, a i smanjuje se nivo holesterola u krvi. Što se tiče ugljenih

hidrata, zna se da veći energetski unos pogoduje rastu i proliferaciji svih ćelija, a naročito maligno izmenjenih.

Ishrana bogata skrobom i šećerom povećava rizik od kolorektalnog kancera, što podržava hipotezu o ulozi

postprandijalne hiperinsulinemije u nastanku ove bolesti.

Prekomerna telesna težina ili gojaznost, dijabetes i fizička neaktivnost

U mnogim do sada izvedenim studijama uočeno je da prekomerna telesna težina i gojaznost predstavljaju faktore

rizika za nastanak raka kolorektuma i to kod oba pola, ali je veza mnogo jača i konzistentnija kod muškaraca nego

kod žena. Dva puta veći rizik za rak kolorektuma imaju žene čiji je obim struka veći od 99 cm, kao i muškarci sa

obimom struka većim od 101 cm. Abdominalna gojaznost je faktor rizika za rak kolorektuma i bolji je prediktor rizika

za ovaj malignom nego ukupna gojaznost. Niska vrednost adiponektina kod gojaznih, naročito sa abdominalnom

gojaznošću, povezana je sa insulinskom rezistencijom i rizikom od raka kolorektuma. Komponente metaboličkog

sindroma predstavljaju važne prediktore rizika za nastajanje raka kolorektuma. U mnogim studijama dobijena je

pozitivna veza između dijabetesa i raka kolorektuma i to za oba pola. Dijabetes melitus tip 2 i rak kolorektuma imaju

slične faktore rizika, uključujući fizičku neaktivnost i gojaznost. Pozitivna veza između dijabetesa i raka kolorektuma

je utvrđena i posle uzimanja u obzir fizičke aktivnosti, indeksa telesne mase i obima struka. Veza je mnogo jača za

muškarce nego za žene. Fizička aktivnost smanjuje rizik od raka kolorektuma za 50 % kod oba pola. Preporučuje se

umerena fizička aktivnost u trajanju od 30 ili više minuta i to 5 ili više dana nedeljno.

Fizička aktivnost doprinosi redukciji telesne mase i smanjenju insulinske rezistencije.

Alkohol i pušenje

Umereno konzumiranje alkohola (30 grama ili oko 2 pića dnevno) povećava rizik od raka kolorektuma. Osobe koje

konzumiraju 2–4 alkoholna pića dnevno imaju za 23 % veći rizik od ovog malignoma nego one koje piju manje od 1

pića dnevno. U novijim studijama ističe se da je kod muškaraca u Japanu veća povezanost konzumiranja alkohola i

pojave kancera distalnog kolona i rektuma, nego proksimalnog kolona. Alkohol remeti sintezu DNK, dovodi do

stvaranja oksidativnih radikala, inhibiše reparativne enzime (sva ova dejstva ostvaruje preko međuprodukta

acetaldehida), a remeti i ekskreciju i recirkulaciju žučnih kiselina, kao i nivoa estrogena. U alkoholnim pićima mogu

da budu i drugi kancerogeni agensi: kroton-aldehid, nitrozamini i policiklični aromatični ugljovodonici. Nema

dovoljno dokaza o pušenju kao faktoru rizika za rak kolorektuma. Studije pokazuju da je veza između pušenja i raka

rektuma mnogo jača nego sa rakom kolona. Moguće je da u ranijim studijama nije dobijena veza između pušenja i

raka kolorektuma zbog dugog latentnog perioda koji je najmanje 30–40 godina između izloženosti pušenju i

dijagnostikovanja raka kolorektuma i/ili što je bio ispitivan uticaj pušenja na rak kolorektuma, a ne na njegove

podtipove.

Aspirin i hormonska supstituciona terapija

Uočeno je da aspirin i drugi nesteroidni lekovi imaju antikancerogeno dejstvo i da smanjuje rizik od raka kolona i

rektuma zbog svog antiinflamatornog dejstva. Oni imaju i antioksidativni efekat, jer eliminišu slobodne radikale koji

nastaju prilikom metaboličkih procesa. Žene koje koriste hormone u menopauzi imaju manji rizik od raka

kolorektuma u odnosu na one koje ih ne uzimaju. Međutim, u cilju prevencije raka kolorektuma ne mogu se

preporučiti ovi lekovi, jer su potrebna dalja opsežna ispitivanja njihovih neželjenih efekata.

Prevencija Prevencija je usmerena na redukciju broja obolelih od raka kolorektuma, na poboljšanje kvaliteta života obolelih i

smanjivanje troškova lečenja. Primarna prevencija podrazumeva mere i postupke koji se sprovode pre pojave raka sa

ciljem da ne dođe do njegovog nastanka. Eliminisanjem ili smanjivanjem stepena izloženosti čoveka faktorima rizika

(neadekvatna ishrana, prekomerna telesna težina i gojaznost, sedentarni način života, pušenje, prekomerno

konzumiranje alkohola i dr.) za rak kolorektuma doprineće smanjivanju incidencije ovog malignoma. Sekundarna

prevencija podrazumeva otkrivanje bolesti u ranom stadijumu, što će uticati na uspešnost lečenja. Skrining

predstavlja značajnu komponentu sekundarne prevencije. Metode koje se mogu koristiti za skrining raka

kolorektuma su digitalni rektalni pregled, testovi za otkrivanje okultne krvi u fecesu, rigidna sigmoidoskopija,

irigografija sa dvostrukim kontrastom, fleksibilna sigmoidoskopija i kolonoskopija. Rana dijagnoza i rano započinjanje

lečenja imaju veliki uticaj na prognozu bolesti. U našoj zemlji je neophodna brza akcija otkrivanja raka kolorektuma u

ranoj fazi, praćena efikasnom terapijom u cilju redukcije mortaliteta od ovog malignog tumora.

Dijagnostika

Testovi za pregled stolice Ovim testovima se otkriva golim okom nevidljiva krv u stolici ispitanika, i specifična DNK ili njeni fragmenti DNK koja

može upućivati na postojanje tumora debelog creva. Test na okultno krvarenje se može primeniti i u kućnim

uslovima. U slučajevima pozitivnog testa preporučuje se kolonoskopija.

Guaiac (gvajak) FOBT

Standardni mguaiac FOB testom (gFOBT) se otkriva aktivnost peroksidaze hema koja nije specifična samo za krv ljudi.

Test se zasniva na pretpostavci da neoplazme debelog creva povremeno krvare. Otkrivanje okultnog, golim okom

nevidljivog krvarenja, lakše je u slučaju velikih polipa i testiranjem u dva ili tri navrata tokom nekoliko dana u

poređenju sa samo jednim testiranjem. S obzirom na to da guiac FOBT nije specifičan, mogući su lažno pozitivni

rezultati kod osoba koje su konzumirale crveno meso ili hranu koja ima peroksidu aktivnost sama po sebi, dok su

lažno negativni rezultati mogući u slučaju konzumacije vitamina C. Iako lekari ili osoblje koje vrši testiranje savetuje

izbegavanje ovih namernica, nije poznato u kojoj meri se testirani pridržavaju ovih preporuka. Postoji malo podataka

koji govore o uticaju nesteroidnih anti- inflamatornih i antikoagulantnih lekova na prediktivnu vrednost testa. Vodiči

dobre kliničke prakse na koje se pozivamo danas, ne preporučuju prekidanje uzimanja ovih lekova pre i za vreme

testiranja. Osobe sa pozitivnim testom su u 3–4 puta većem riziku da imaju rak debelog creva u odnosu na one sa

negativnim testom. Svim osobama sa pozitivnim testom treba ponuditi kolonoskopski pregled. Kada se jednom izvrši

testiranje (sa 3 uzorka stolice), test ne pokazuje veliku senzitivnost za neoplaziju, otkrivajući svega 13%-50%

pacijenta sa karcinomom i 11–24% bolesnika sa uznapredovalim adenomom (definisanim kao tubularnim adenomom

>10 mm, adenomom sa viloznom komponentom ili displazijom visokog stepena). Efikasnost testa bazira se na

ponavoljam godišnjem testiranju u slučaju negativnog rezultata. U randomizovanim kontrolisanim studijama, kod

osoba koje su imale pozitivan test i kod kojih je kasnijim pregledom utvrđeno postojanje raka debelog creva, bolest

je otkrivena u ranijim stadijumima i sa više mogućnost i izlečenja nego kod osoba koje nisu testirane (kontrolna

grupa). Bez obzira na metodološke razlike u ovim istraživanjima kako u intervalima testiranja ( godišnje naspram

jednom u dve godine) tako i u metodu ( nehidratisani ili hidratisani uzorci stolice), testiranje na prisustvo okultne krvi

u stolici dovelo je do značajnog smanjenja mortaliteta (15–33%) tokom 10–13 godina praćenja. U jednom od

istraživanja incidenca kolorektalnog karcinoma smanjenja je čak za 17– 20% tokom 18 godina praćenja u poređenju

sa kontrolnom grupom netestiranih.

Testiranje na okultno krvarenje moguće je sprovesti kod kuće uz relativno male prethodne troškove. Efikasnost

ovakvog načina skrininga zavisi od uspešnosti kasnijeg kolonoskopskog pregleda za one sa pozitivnim rezultatom

testa, odnosno ponovljanog, godišnjeg testiranja, za one koji imaju negativne rezultate testa. Stepen adherencije sa

ponavljanim testiranjem nije u potpunosti poznat u kliničkoj praksi. Na kraju, ali ne manje važno je reći da se

standardni gFOBT više ne preporučuje u po najmanje dva vodiča dobre kliničke prakse u SAD i Evropi, zato što

testiranje bar jednom u toku života na ovaj način ima nisku senzitivnost i prediktivnu vrednost, te se sugeriše

korišćenje senzitivnijih gFOB testova (npr. SENSA, Beckman Coulter, Inc, Brea, CA7 ukoliko se u programu odlučimo

za ovu vrstu primarnog testiranja.

Fekalni Imunohemijski Test (FIT)

Fekalni imunohemijski test (FIT) je test na prisustvo golim okom nevidljive krvi u stolici novije generacije koji koristi

antitela specifična za humani hemoglobin, albumin ili neku drugu komponentu krvi. Specifičan je za ljudsku krv, te

samim tim manje podložan lažno- pozitivnim rezultatima kao posledici načina ishrane nego gFOBT. Ovi testovi imaju

značajno veću senzitivnost za karcinom debelog creva koja prelazi 50% kada se koriste 1–3 uzorka stolice. U većini

istraživanja senzitvnost za uznapredovale polipe je između 25%–30% kada se test koristi samo kvalitativno.

Međutim, kada se test očitava kvantitivno, senzitivnost testa raste i do 67%. Trenutno postoji nekoliko komercijalnih

FIT testova koji su u upotrebi a informacija o proizvođačima i specifikaciji testova dostupna je daljim pregledom

literature. Klinička istraživanja ukazuju na različit učinak pojedinih komercijalnih testova i to uglavnom na izdvojenim

kohortama od kojih u nekima nisu rađene kolonoskopije u osoba sa pozitivnim testom, što smatramo metodološki

neopravdanim, obzirom da se senzitivnost testa za karcinom i uznapredovale polipe može meriti isključivo ukoliko se

nakon pozitivnog testa uradi totalna kolonoskopija. Za razliku od gFOBT, gde je zarad povećanja senzitivnosti,

potrebno u tri navrata učiniti testiranje stolice, odaziv je značajno bolji ukoliko se ono vrši samo jednom, kao u

slučaju FIT-a (59,6% prema 46.8% za gFOBT). S obzirom na to da se učinak programa screening- a baziranih na

ispitivanju stolice meri odazivom ciljne populacije, ova informacija je od velike kliničke važnosti. Prema tome,

imunohemijski testovi su senzitivniji od standardnih gvajak FOB testova u detekciji kolorektalnog karcinoma.

Međutim, nije poznato da li su oni istovremeno i manje ili više efikasni u smanjenju mortaliteta od KRK u poređenju

sa senzitivnijim gFOBt. Drugo, sa izuzećem kvantitativnog FIT-a, senzitivnost kvalitativno očitavanih imunohemijskih

testova za uznapredovale adenome je manja od 50% i u većini istraživanja kreće se između 25– 30%. U tom slučaju,

mogućnost prevencije karcinoma i uklanjanja uznapredovalih adenoma je ograničena i nije velika. Od 2008. godine,

retki su vodiči dobre kliničke prakse koji preporučuju korišćenje gFOBT6-10.

Pregled stolice na DNK

Testovima za pregled stolice mogu se otkriti mutacije gena udruženih sa karcinomom kolona. Dve hiljade četvrte

godine u velikoj studiji preseka, ispitivana je prva verzija ovog testa koja je pokazala da se njime može otkriti

karcinom u 52% bolesnika, ali i samo 18% onih koji imaju uznapredovale adenome. Od tada su testovi tehnološki

usavršavani, te su kasnija istraživanja iz 2007. i 2008. Godine pokazala da se testiranjem stolice samo jednom na ovaj

način može otkriti karcinom u 87% slučajeva, dok se senzitivnost testa za uznapredovale adenome kreće oko 40%.

Međutim, neophodna su dalja istraživanja da bi se utvrdio tačan interval testiranja na ovaj način i razvila prava

strategija daljeg ispitivanja za osobe za koje se utvrdi da imaju mutacije DNK a pritom normalan kolonoskopski nalaz.

Pregledom stolice moguće je otkriti tumore u ranom stadijumu ukoliko se osobe ponavljano i u pravilnim intervalima

testiraju. Postoje dokazi da se ovakvim pristupom smanjuje mortalitet od korektalnog karcinoma u opštoj populaciji.

U vreme pisanja ovog poglavlja, testovi koji se sada koriste nisu u mogućnosti da otkriju prekursorske promene sa

zadovoljavajućim nivoom senzitivnosti a doprinos pojedinih testova prevenciji i ranom otkrivanju kolorektalanog

karcinoma i prekursorskih lezija je tek osrednji. Iz razloga ograničene senzitivnosti, opisani testovi moraju se

ponavaljati godišnje ili najmanje jednom u dve godine. I pored toga, veoma se malo zna od aherenciji osoba za

ponavljano davanje stolice na pregled. Istraživanja su pokazala da 25–40% osoba tokom godina ne prihvata ponovno

testiranje kada je u pitanju pregled stolice. Sem toga, učinak inicijalnog testa, treba meriti i nalazom sekundarnog

ispitivanja (kolonoskopija). U jednom istraživanju sprovedenom među lekarima, 30% njih je predložilo neki drugi

pregled a ne kolonoskopiju nakon pozitivnog pregleda stolice. Prema tome, oni koji učestvuju u screening- u i brinu o

njegovom sprovođenju, moraju brinuti o adherenciji osoba koje je potrebno ponovno testirati a koje su bile

„negativne” na prvom pregledu ali isto tako i o osobama čiji je pregled stolice na okultno krvarenja bio pozitivan,

kako bi u sledećem koraku bile pregledane kolonoskopski. Testovi iz iste kategorije su do sada su podjednako

korišćeni, međutim, nije poznata njihova uspešnost u kontekstu ne samo senzitivnosti i specifičnosti već i

adherencije, odnosno odgovora onih koji se testiraju. I na kraju, interesanto je to da, do sada nema podataka o

obračunatim troškovima ponavljanih pregleda stolice osoba koje iznova dolaze na pregled.

Uloga kolonoskopije u dijagnostici, skriningu i terapiji polipoidnih lezija debelog creva Kolonoskopija je jedna od najzastupljenijih medicinskih dijagnostičkih procedura u svetu danas. Samo u SAD godišnje

se uradi preko 14 miliona kolonoskopija. Kolonoskopija omogućava direktnu vizualizaciju mukoze celog debelog

creva od orificijuma apendiksa do donje dentalne linije i istovremeno uzimanje biopsija, kao i definitivnu terapiju u

vidu polipektomije u slučaju prekanceroznih lezija (polipa) ili čak karcinoma debelog creva u najranijem stadijumu.

Moderni kolonoskopi su u stanju da detaljno ispitaju površinu celog kolona uključujući i terminalni ileum. Pacijenti

obično sprovode tečnu dijetu jedan ili više dana pre pregleda i uzimaju peroralne preparate za lavažu kolona koji

pospešuju peristaltiku do postizanja idealne pripremljenosti. Adekvatna priprema kolona predstavlja jedan od

najvažnijih elemenata koji utiču na pouzdanost i učinkovitost endoskopskog skrininga. Uobičajeno je da pacijent

dobije blagu analgosedaciju ili kratkotrajnu intravensku anesteziju pre procedure, iako to nije obavezno za pacijente

koji dobro tolerišu ovaj pregled.

Efikasnost kolonoskopije. Ne postoje dokazi dobijeni iz prospektivnih randomiziranih kontrolisanih studija o tome da

kolonoskopski skrinig dovodi do smanjenja incidencije ili mortaliteta od kolorektalnog karcinoma. Međutim postoje

naučni dokazi da kolonoskopija i polipektomija u kombinaciji sa drugim pozitivnim skrining testovima dovode do

smanjena incidencije kolorektalnog karcinoma. U jednoj od najvećih randomizovanih kontrolisanih studija (RKS)

sprovedenoj u SAD uočeno je smanjenje incidencije karcinoma debelog creva za 20% u populaciji koja je prvo bila

podvrgnuta FOBT-u pa potom, u slučaju pozitivnog nalaza, kolonoskopiji i polipektomijama. U drugoj RKS poređena

je grupa pacijenata podvrgnutih sigmoidoskopiji sa onima bez endoskopije, pri čemu su pacijenti sa nalazom bar

jednog polipa na sigmoidoskopiji poslati na kolonoskopiju sa polipekotmijom. Primećena je 80% manja incidenca KRK

-a u grupi onih koji su imali endoskopske procedure.

Studije slučajeva i kontrola koje se odnose na sigmoidoskopije sa polipektomijama, zbog podudarnosti karakteristika

oba pregleda u distalnom kolonu, takođe govore u prilog kolonskopije kao metode izbora zbog. U jednoj takovj

studiji kolonoskopija kod simptomatskih pacijenata je bila udružena sa smanjenjem mortaliteta od KRK -a od 50%.

Procena incidencije KRK -a u grupi pacijenata sa adenomima posle sprovedene kolonoskopije i polipektomije je još

jedan oblik dokaza koji se često citira u podržavanju kolonoskopije kao metode skrininga. U američkoj nacionalnoj

studiji polipa incidencija KRK -a posle kolonoskopije sa polipektomijama je snižena za 76-90%. Slična italijanska

studija koja uključuje uklanjanje najmanje jednog adenoma većeg od 5mm, prikazuje samnjenje incidence KRK -a za

80% u odnosu na referentu populaciju.

Sve iznete naučne činjenice podržavaju zaključak da je kolonoskopija sa polipektomijama u velikoj meri smanjuje

incidenciju KRK -a, a samim tim i mortalitet. Veličina protektivnog efekta kolonoskopije nije u potpunosti utvrđena.

Ona nije apsolutno pouzdana metoda, niti su do kraja poznati razlozi eventualnog neuspeha u detekciji prisutnih

promena. U jednoj studiji koja je obuhvatila 35 000 simptomatskih pacijenata u Kanadi, koji su već imali negativne

kolonoskopije, sprovedeno je praćenje u trajanju od 10 godina. U svakoj od prvih 5 godina praćenja primećeno je

smanjenje incidencije KRK -a u ispitivanoj grupi koje je bilo manje od 50%, što govori u prilog da kolonoskopija kao

inicijalna metoda nije savršena.

Kolonoskopija: korisnost, ograničenja i rizici. Glavna korist od kolonoskopije je mogućnost kompletnog pregleda

kolona i rektuma u jednom aktu, mogućnost detekcije polipa i karcinoma kao i njihovog uklanjanja i bioptiranja. Svi

drugi oblici skrininga u slučaju pozitivnog nalaza zahtevaju kolonoskopiju kao narednu proceduru.

Anketiranja pacijenata ukazuju da oni koji su zainteresovani za invazivnu proceduru radije biraju kolonoskopiju kao

metodu izbora. Kao potencijalna prednost kolonoskopije navodi se i mogućnost pregleda u analgosedaciji. Pacijenti

podvrgnuti sigmoidoskopiji bez analgosedacije su se u duplo većem broju slučajeva izjašnjavali da ne bi želeli da

ponove dati pregled u odnosu na one koji su bili podvrgnuti kolonoskopiji u analgosedaciji.

Kolonoskopija ima nekoliko ograničenja: zahteva jedan ili više dana za pripremu, obično ceo jedan dan rezervisan za

sam pregled kao i potrebu za pratiocem i obezbeđenim transportom u slučaju pregleda u analgosedaciji. Procedura

je invazivna, a ankete pokazuju su ispitanici više zainteresovani za druge, neinvazivne metode skrininga KRK -a.

Efikasno izvođenje procedure zavisi od adekvatne pripreme kolona koja se često doživljava kao najneprijatnija

aktivnost u vezi sa pregledom. Još jedno važno ograničenje odnosi se na to da je kolonoskpija pregled koji u

mnogome zavisi od stručnosti i veštine samog endoskopiste. Pacijenti obično nisu dovoljno upoznati sa nivoom

obučenosti lekara koji izvodi pregled. Sa druge strane ne postoje ni precizno definisani programi licenciranja

stručnjaka koji ove preglede obavljaju. Zdravstveni sistemi uglavnom favorizuju broj izvršenih procedura u odnosu na

njihov kvalitet. Ponekad polipektomije nisu efikasne u eradikaciji polipa što se smatra glavnim uzrokom pojave do

25% intervalnih karcinoma tj. karicnoma otkrivenih između dve kolonoskopije. Konačno, kolonoskopije ne

predstavljaju nepogrešivi “zlatni standard”. Kontrolisane studije govore da je procenat nedetektovanih velikih

adenoma (većih od 10mm) između 6 i 12% dok je procenat nedektovanih karcinoma oko 5%.

Kolonoskopija može biti praćena značajnim komplikacijama. Najozbiljnija od njih je krvarenje posle polipektomije.

Rizik od pojave krvarenja posle polipektomije raste sa veličinom i proksimalnijom lokalizacijom samog polipa.

Međutim najveći broj krvarenja posle polipektomija udružen je sa malim polipima, iz prostog razloga što su mali

polipi daleko brojniji. Druga značajna komplikacija kolonoskopije je perforacija. Rizik od perforacije raste sa

starosnom dobi pacijenta i udružen je sa prisustvom divertikularne bolesti. Nedavno je procenjeno da perforacija

nastane kod jednog od 500 simptomatskih pacijenata kao i kod 1 od 1000 pacijenata uključenih u skrining program

[19]. Sem navedenih mogu se javiti i kardiopulmonalne komplikacije kao što su srčane aritmije, hipotenzija i

hiposaturacija kiseonikom. Kardiopulmonalne komplikacije predstavljaju polovinu svi neželjenih događaja i obično su

povezane sa sedacijom. Uprkos tome, one retko dovode do hospitalizacije. Zbog nesumnjivog benifita koji

kolonoskopije nose sa sobom, usled mogućnosti otkrivanja adenoma i karcinoma, komplikacije povezane sa

kolonoskopijom predstavljaju značajan izazov savremenog zdravstvenog sistema.

Osiguranje kvaliteta. U nedavnim publikacijama naznačeni su kriterijumi za adekvatno obavljanje pregleda kao i

važni indikatori kvaliteta. Za kolonoskopiju visokog kvaliteta potreban je iskusan i obučen endoskopista, adekvatna

dokumentacije procene rizika, izvođenje kompletnog pregleda do dna cekuma sa vizuelizacijom mukoze i

odgovarajućom pripremom creva, sposonost detekcije i bezbednog uklanjanja polipa, adekvatno dokumentovanje

viđenih polipoidnih lezija i primenjenih tehnika uklanjanja, pravovremeno i adekvatno zbrinjavanje komplikacija,

praćenje patohostoloških nalaza i davanje preporuke o kontrolnom pregeldu u skladu sa usvojenim vodičima.

Kolonoskopija-ostala pitanja. Kolonoskopiju danas izvode u najvećem broju gastroneterolozi, a u manjem procentu

hirurzi, kako kolorektalni tako i opšti. Broj kolonoskopija je u stalnom porastu, broj urađenih fleksibilnih

sigmoidoskopija i irigografija se smanjuje, dok je broj FOBT-ja stabilan uz blago smanjenje prisutno u ženskoj

populaciji. Kolonoskopije se danas osim u kliničkim i kliničko-bolničkim centrima obavljaju i u opštim bolnicama u

Srbiji. Eventualni problem u sprovođenju skrining programa kolorektalnog karcinoma u budućnosti može pretstavljati

povećanje broja kontrolnih kolonoskopija zbog praćenja pacijenata podvrgnutih polipektomijama. Rizik od značajnog

rasta malih lezija u kratkom vremenskom periodu je vrlo nizak i u tom smislu su se pojavile nove preporuke za

kontrolu i praćenje pacijenata sa dužim intervalima između kontrola.

Zaključci i završne preporuke. Tumačenje preproruka: (A), prospektivne kontrolisane studije; (B), opservacione

studije; (C), mišljenja eksperata.

Postoje relevanti i validni dokazi koji podržavaju kolonoskopiju kao metodu izbora u skrining programu (B). U ovom

trenutku ne postoje dokazi proistekli iz dugoročnog praćenja koji se odnose na odgovarajući vremenski interval

između dve negativne kolonoskopije. Smatra se da je kolonoskpija na svakih 10 godina prihvatljiva opcija za skrining

u populaciji sa prosečnim rizikom počevši od pedesete godine (C). Pacijenti moraju biti obavešteni o ograničenjima

kolonoskopije kao metode uključujući i činjenicu da pojedine lezije u smislu karcinoma ili adenoma mogu ostati

neprepoznate kao i o riziku od komplikacija u smislu perforacije, hemoragije, posledične hospitalizacije i ozbiljnijih

problema koji, mada izuzetno retko, mogu nastati (B). Pročišćenost celokupnog creva je neophodna kako bi se

pregled obavljao u adekvatnim uslovima (B). Analgosedacija dovodi do bojeg podnošenja pregleda od strane

pacijenta ali u tim slučajevima je potrebno da sa pacientom dodje i pratilac zbog sigurnog odlaska kući nakon

pregleda (B).

Anamneza, digitorektalni pregled, rigidna rektoskopija Značaj dobro uzete anamneze od pacijenta se nikada ne može dovoljno naglasiti! Simptomi koji imaju pacijenti sa

kolorektalnim karcinom su krv u stolici, , promene u načinu pražnjenja, suženje kalibra stolice (karakteristično za

karcinome rektosigmoidnog dela kolona) bolovi u trbuhu i grčevi (levi kolon) anoreksiju, gubitak težine, mučninu,

zamaranje i anemiju (desni kolon). Bolovi u maloj karlici i tenezmi kod pacijenata sa karcinomom rektuma mogu

ukazivati na uznapredovalost bolesti uz zahvaćenost pelvičnih nerava. Bolove u desnom gornjem kvadrantu

abdomena, groznicu, preznojavanje, hepatomegaliju, ascites, pleuralne izlive ili supraklavikularnu limfadenopatiju

nalazimo kod pacijenata koji imaju metastatsku bolest. Metastaze u centralnom nervnom sistemu kao i u kostima se

nalaze na autopsijama u manje od 10% slučajeva a veoma retko u otsustvu meta promena u jetri i plućima.

Digitorektalni pregled, odnosno rektalni tuše jeste obavezan pregled kada se dobiju gore navedeni anamnestički

podaci. Ovo je krajnje jednostavan pregled, od opreme su potrebni jedino plastične, nesterilne rukavice i vazelin i

malo dobre volje i iskustva lekara. Pregled se može vršiti u koleno – lakatnom položaju pacijenta ili u bočnom

položaju sa visoko, ka grudnom košu podignutim kolenima, koji je pacijentu ugodniji i lekaru pogodniji za obaljanje

pregleda. Na ovaj način se mogu prepoznati tumori čija se donja ivica nalazi na cca 7 – 8 cm od anokutane linije,

odnosno oko 50% karcinoma rektuma!

Rigidna rektosigmoidoskopija se obično izvodi odmah posle rektalnog tušea. Ovim pregledom se omogućava

preciznije određivanje lokalizacije tumora, rastojanje od analnog otvora, fiksiranost za okolne strukture. Ova vrsta

pregleda (uz rektalni tuše) je od suštinskog značaja za adekvatno preoperativno planiranje.

U praksi se ponekad događa, da se rektoskopijom i biopsijom dobija PH nalaz adenoma sa displazijom različitog

stepena, od I do III. Ovde značaj digitorektalnog pregleda dolazi do izražaja, odnosno, ako se napipa tumor klinički

suspektan na malignitet, a PH nalaz to ne potrđuje, ne treba se zavaravati i ići linijom manjeg otpora, već raditi

ponovno izdašniju biopsiju, odnosno situaciju dijagnostički potpuno raščistiti. Ova situacija ima i veliki

sudskomedicinski značaj ne samo zbog eventualnog propuštanja blagovremenog postavljanja dijagnoze, već i iz

razloga što se ponekad ulazi u mutilantnu operaciju amputacije rektuma sa kreiranjem trajne, doživotne kolostome,

a da se ne radi o karcinomu rektuma. Danas postoje odgovarajuće hirurške tehnike, kojima se benigni polipi,

tubularni i vilozni adenomi, makar bili i većeg promera, pa čak i manji maligni tumori, mogu bezbedno odstraniti

transanalnim putem i bez oštećenja sfinkternog mehanizma, dok bi radikalne operacije, tipa amputacije rektuma, bili

rezervisani samo za veće karcinome.

Digitorektalni pregled, dakle, predstavlja važan i nezaobilazni sastavni deo dijagnostičke palete pregleda, stručna je

greška ne izvršiti ga kod sumnje na karcinom rektuma.

Bez obzira da li se rektalnim tušeom tumor napipao ili ne, kod gore navedenih anamnestičkih tegoba neophodno je

uraditi i kolonoskopiju. Ako je tumor rektalnim tušeom napipan, kolonoskopija se radi da bi se uzela biopsija tumora

za PH verifikaciju, ali i da se pregleda celo debelo crevo jer je moguće postojanje sinhronih karcinoma i/ili polipa, koji

se javljaju u preko 5% slučajeva.

Dakle, obavezno je izvršiti, kod sumnje na karcinoma rektuma, sledeće aktivnosti:

• Anamneza

• Rektalni tuše

• Rigidna rektosigmoidoskopija

• Kolonoskopija sa biopsijom i PH verifikacijom tumora. Tumori do 15 cm od anokutane ivice se definišu

kao tumori rektuma, oni iznad su tumori kolona.

Uloga kolonoskopije u dijagnozi, određivanju stadijuma i terapiji karcinoma debelog

creva U poslednjoj dekadi uloga kolonoskopije u ranoj detekciji i skriningu kolorektalnog karcinoma je sve zapaženija.

Međutim, u slučaju otkrivanja kolorektalnog karcinoma, kolonoskopija ima dalji značaj u detaljnoj dijagnostici,

stejdžingu i, konačno, terapiji. Ovaj vodič dobre kliničke prakse predstavlja upravo sintezu preporuka o ulozi donje

endoskopije u dijagnostici i terapiji KRK .

Dijagnoza i lokalizacija tumora. Tokom kolonoskopije potrebno je učiniti sve da bi se otkriveni polipi, tumorske mase

ili strikture detaljno makroskopski opisali i bioptirali. Histopatološke potvrde karcinoma uvek treba da daju

neophodne informacije, kako lekaru, tako i pacijentu, da bi se napravila dalja strategija lečenja. Uopšteno govoreći,

svaka polipoidna lezija otkrivena tokom kolonoskopije treba biti uklonjena u istom aktu. Promene u debelom crevu

koje nisu pogodne za polipektomije treba bioptirati. Uzorke mukoze sa lezija široke baze treba uzimati kako sa

različitih krajeva tako po mogućstvu i iz centra. Uzimanje citoloških uzoraka četkicom može dati dodatni značaj

biopsijama forcepsom u slučaju stenozantnih lezija, koje ne mogu biti pasirane instrumentom.

Postoji malo dobro dizajniranih, prospektivnih studija koje govore o optimalnom broju biopsija koje je neophodno

uzeti za dijagnozu KRK . U jednoj prospektivnoj studiji, uzimanje 4 biopsije potvrđivalo je dijagnozu KRK u 68%

slučajeva, dok je 6 biopsija pojačavalo dijagnostički značaj u 78% slučajeva. Ne postoje dokazi da li uzimanje više od 6

biopsija povećava tačnost dijagnoze. U slučajevima kada se kod visokosuspektnih lezija ne dobije odgovarajući

histopatološki odgovor, može se potražiti mišljenje drugog eksperta histopatologa, ili se predlaže ponavljanje

endoskopkih biopsija. Hirurška eksploracija i dijagnostika ima smisla samo u krajnjem slučaju, ukoliko endoskopsko

bioptiranje ne da apsolutno nikakav odgovor.

Endoskopska mukozna resekcija (EMR) može biti selektivno korišćena za uklanjanje lezija koje su potencijalno

maligne ili sa znacima visokog stepena displazije epitela (HGD). EMR se razlikuje od standardne polipektomije

omčom u korišćenju rastvora za podizanje mukoze, koji se injicira u submukozni prostor. To omogućava sečenje kroz

srednji ili dublji deo submukoze. Nemogućost podizanja mukoze može ukazivati na pojavu karcinoma koji zahvata

submukozu, što predstavlja kontraindikaciju za mukozektomiju. Upotreba hromoendoskopije sa ili bez endoskopa

visoke rezolucije ili visokog uveličanja može pomoći boljoj karakterizaciji i definisanju margina lezija kolona pre EMR.

Takođe upotreba ovih sredstava može čak predvideti ishod histopatologije, na osnovu topografije lezije i „rasporeda

jama“ mukoze (pit pattern). Endoskopski ultrazvuk (EUS) takođe može pomoći boljoj evaluaciji pre EMR, definišući

dubinu invazije i prisustva lokalnih limfnih žlezda koje su suspektne na malignitet. U jednoj studiji pouzdanost EUS u

determinisanju intramukoznih neoplazmi kolona procenjena je na 77%.

Pored značaja u tačnosti dijagnostike KRK , kolonoskopija takođe može biti značajna i u obeležavanju malih lezija

kolona, u smislu pripreme za hiruršku intervenciju. Preoperativno endoskopsko markiranje je naročito značajno u

slučaju lezija koje tokom hirurške intervencije ne mogu biti lako uočene ili nisu palpabilne. Tehnike markiranja

podrazumevaju plasiranje metalnog klipa ili tetoviranje.

Određivanje stadijuma KRK. Stejdžing KRK obavlja se prema TNM sistemu. Preoperativni stejdžing rektalnog

karcinoma je neophodan pre hirurške intervencije. Još od 1990. godine preporučuje se adjuvantna hemio-radio

terapija za pacijente sa uznapredovalim lokoregionalnim rektanim karcinomom. Uznapredovali lokoregionalni

karcinomi su oni koji zahvataju perirektalno masno tkivo (stadijum T3N0 ili T4N0) i/ili mezorektalne ili pelvične limfne

žlezde (stadijum Tx N1 ili Tx N2). Nekoliko velikih studija je pokazalo značajno smanjenje recidiva bolesti nakon

preoperativnog zračenja kod pacijenata sa uznapredovalim lokoregionalim rektalnim karcinomom]. Mali broj studija

takođe govori i o višoj stopi preživljavanja kod ovakvih pacijenata sa preoperativnim zračenjem. Precizan stejdžing

rektalnih tumora je od ključnog značaja za izbor hirurške intervencije. Superficijalni, mali invazvivni karcinomi

(stadijum T1 N0 ili eventualno T2 N0) mogu biti resekovani i transanalnim putem. Invazivniji karcinomi zahtevaju

prednju nisku resekciju ili abdominoperinealnu resekciju, u zavisnosti od lokalizacije tumora u rektumu.

Pouzdanost EUS u T stejdžingu varira od 80 do 95%. EUS je preciznija metoda u odnosu na CT u određivanju T

stadijuma kod karcinoma rektuma. S druge strane, veoma precizna metoda u određivanju T stadijuma je i magnetna

rezonanca (MR), istog nivoa pouzdanosti kao i EUS, kod karcinoma rektuma, osim u slučajevima T1-T2, gde je EUS i

dalje najpouzdanija metoda. Kombinacija EUS-CT predstavlja najbolju kombinaciju metoda u smislu efikasnosti i

troškova u strategiji dijagnostike rektalnog karcinoma.

Pouzdanost metode EUS u određivanju zahvaćenosti limfnih žlezda varira od 70-75%. Senzitivnost EUS u

identifikaciji metastatskih limfnih žlezda smanjuje se ukoliko su one manje od 5mm u dijametru. EUS navođena

aspiracija iglom perirektalnih limfnih žlezda može biti od koristi i u diferencijaciji T1 ili T2 stadijuma bolesti, što ima

potencijalni značaj u daljoj terapiji (preoperativna hemio-radio terapija).

Maligna suženja lumena rektuma kroz koje se ne može plasirati instument su veoma komplikovana za djiagnostiku

EUS-om. U tom slučaju poželjno je korišćenje mini sondi koje se mogu plasirati kroz endoskopski radni kanal ili

rigidnih rektalnih EUS sondi. Nemogućnost kompletne evaluacije kancerozne lezije EUS-om dovodi do opasnosti

potcenjivanja stadijuma bolesti. Dilatacija suženja pre EUS-a se veoma retko izvodi, a o tome ne postoje ni validni

naučni podaci. Kao i kod ezofagealnih karcinoma, nemogućnost prolaska instrumentom kroz suženje rektuma može

biti od prediktivnog značaja za stejdžing (T3,T4 ili Tx, N1,N2). Značaj EUS-a u stejdžingu nakon preoperativne

radioterapije kod uznapredovale lokoregionalne bolesti nije u potpunosti utvrđen. Međutim ova metoda može

ukazivati na kvalitet odgovora na terapiju koji može promeniti hirurški pristup u određenim slučajevima. Pouzdanost

EUS-a u određivanju stepena tumorske invazije značajno opada na 40-50% posle radioterapije zbog pojave

inflamacije i fibroze tkiva. Nekoliko studija ukazuje da su EUS i EUS-om vođena aspiracija iglom veoma senzitivni

metodi u detekciji i dijagnozi regionalnih recidiva.

Endoskopska terapija malignih suženja kolona. Maligne opstrukcije kolona se javljaju u 8-30% svih slučajeva

pacijenata sa KRK -om. Endoskopska terapija malignih opstrukcija laserom ili endoprotezama nudi sigurnu i efikasnu

alternativu hirurškoj iintervenciji. Danas postoje dve glavne indikacije za endoskopsku terapiju malignih osptrukcija

kolona: privremena dekompresija kolona kao korak pre hirurgije i palijacija inoperabilnih pacijenata. Uspešna

endoskopska dekompresija akutne opstrukcije dozvoljava stabilizaciju pacijenta, utvrđivanje tačnog stadijuma bolesti

i prisustva eventualnih komorbiditeta pre operacije. Kod kandidata za operativno lečenje akutnom dekompresijom

se izbegava potreba za kolostomom kao i ponovljenom hirurškom intervencijom zbog repozicioniranja stome.

Laserska terapija je veoma uspešna u terapiji malignih opstrukcija debelog creva u 80-90% slučajeva. Velika

retrospektivna studija sprovedena u SAD je pokazala da terapija Nd:Yag laserom opstruktivnih rektosigmoidnih

tumora dovodi do rešavanja opstrukcije u 85% slučajeva. Međutim, uspeh ove terapije zavisi od veličine tumora, jer

veći tumori lošije odgovaraju na terapiju laserom. U takvim slučajevima neophodno je ponoviti nekoliko sesija.

Najčešće komplikacije udružene sa laserskom terapijom uključuju perforaciju, krvarenje, fistule, pelvični apsces i jake

bolove.

Plasiranje samoekspandirajućiih metalnih proteza (SEMS) od nedavno pretstavlja najšire korišćenu metodu

endoskopske dekompresije debeog creva. Uspešnost ove procedure se kreće od 70-95%. Pregledom literaturnih

podataka od 1990. do 2000. godine plasiranje SEMS daje uspeha u palijaciji u 90% inoperabilnih karcinoma. Takođe

upotreba SEMS u slučaju akutne opstrukcije predstavlja uspešan korak pre hirurške intervencije i značajno smanjuje

stopu postoperativniih komplikacija uključujući i infekciju rana i pojavu intraabdominalnih apscesa u poređenju sa

hirurškom intervencijom bez prethodnog plasiranja SEMS-a. Uprkos koristi od preoperativnog plasiranja SEMS-a kod

operativnih pacijenata, ne postoji značajno poboljšanje u stopi preživljavanja nakon dugotrajnog praćenja. Najčešće

komplikacije koje prate plasiranje SEMS-a su perforacije, krvarenja, urastanje tumora kroz stent ili kroz krajeve

stenta i migracija stenta. Dilatacija maligne strikture nije neophodna pre plasiranja SEMS-a i udružena je sa većim

rizikom od perforacije. Hemio-radioterapija nakon plasiranja SEMS-a može biti udružena sa migracijom stenta.

Opstrukcija stenta dešava se zbog impakcije stolice ili urastanja tumora što zahteva posledičnu endoskopsku

intervenciju. Urastanje tumora u stent rešava se najčešće plasiranjem dodatnog stenta kroz originalni stent [33] ili

laserskom terapijom. Pacijenti se savetuju u takvim slučajevima da koriste kašastu ishranu, laksative, sredstva za

razmekšavanje stolice i mineralna ulja da bi prevenirali impakciju stolice u SEMS.

Endoskopska terapija malignih polipa kolona i polipa sa displazijom visokog stepena. Invazivni karcinomi mogu se

naći u otprilike 2-4% svih polipa kolona koji se uklone endoskopski. Polipektomija ili mukozektomija su kurativne u

nekim formama površnih invazivnih karcinoma kolona. Maligni polip se definiše kao polip koji sadrži invazivnii

karcinom koji prodire kroz muskularis mukoze u submukozu. Učestalost metastaza u lokalnim limfnim čvorovima

udruženih sa malignim polipima u mnogome varira u nekoliko serija slučajeva zbog histološke heterogenosti

detektovanih lezija. U retrospektivnoj studiji od 353 slučaja T1 karcinoma koji su uklonjeni hirurški, metastaze u

limfnim čvorovima su nađene u 13% slučajeva. Ova studija je pokazala da je učetalsot metastaza u limfnim

čvorovima bila značajno udružena sa dubinom invazije tumora u submukozu, i to u pocentu od 2% u gornjoj, 9% u

srednjoj i 30% u donjoj trećini. Postoji nekoliko histoloških faktora koji su takođe udruženi sa povišenim rizikom od

metastaza u limfne žlezde i lokalnim recidivom tumora nakon endoskopske resekcije malignih polipa ograničenih na

submukozu. To su: histološki slabo diferentovani tumor, vaksularna ili limfatična invazija, pozitivne margine resekcije

i nekompletna endoskopska reskecija. Pedunkularni polipi sa prisutnom malignom alteracijom do nivoa submukoze i

bez dokaza o nepovoljnim histološkim faktorima, imaju svega 0,3% rizika od recidiva ili metastaza u limfne žlezde

nakon kompletne endoskopske resekcije, dok slični sesilni polipi pokazuju znatno viši rizik od 4,8%. Iz tog razloga

ovakvi pedunkularni polipi se mogu tretirati samo endoskopski bez potrebe z kasnijom hirurškom intervencijom. U

slučaju pedunkularnih polipa sa nepovoljnim histološkim fatorima hirurška intervencija je preporučljiva. Maligni

sesilni polipi ograničeni na sumbukozu i uklonjeni endoskopski „en bloque“ i bez dokaza o nepovoljnim histološkim

faktorima imaju blago povišen rizik od metastaza u limfne žlezde u odnosu na slične pedunkularne polipe. Iz tog

razloga hirurška resekciija treba biti razmotrena kod ovakvih polipa iako bi endoskopska resekcija verovatno bila

adekvatno rešenje samo po sebi. U slučajevima u kojim su ovakvi sesilni polipi uklonjeni „piece meal“ resekcijom

takođe se preporučuje hirurška resekcija. Nalaz malignog polipa kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom ili Kronovom

bolešću podrazumeva indikaciju za totalnu kolektomiju. Endoskopska kontrola nakon otkljanjanja ovakvih malignih

polipa podrazumeva kolonoskopiju u periodu od 3-6 meseci posle resekcije.

Polipektomija, EMR i ESD (endoskopska submukozna disekcija) se korsite kao primarna terapija polipoidnih lezija sa

visokim stepenom displazije (HGD). HGD je ranije bila poznata kao carcinoma in situ ili intramukozni karcinom, dok se

danas definiše kao displastično-neoplastično tkivo ograničeno na mukozu bez invazije u submukozu [39]. Endoskpska

resekcija lezije sa HGD je sama po sebi dovoljna ukoliko je ednoskopista sa sigurnošću uklonio kompletnu leziju.

Praćenje nakon endoskopske reskecije lezija sa HGD podrazumeva ponavljanje kolonoskopije u periodu od 3 godine

[40,41]. U slučaju velikih sesilnih lezija, lezija uklonjenih „piece meal“ metodom ili kada endoksopista nije siguran u

kompletnost resekcije, ponavlja se endoskopska procedura u periodu o 3-6 meseci. Ukoliko se pronađe rezidulano

tkivo ono treba biti uklonjeno, a sledeća kolonoskopija se zakazuje u periodu od 3 do 6 meseci. Ukoliko polip ne

može biti kompletno uklonjen ni nakon maksimalno 3 endoskopske procedure, preporučuje se hirurška intervencija

[40]. ESD se sve češće pojavljuje kao pouzdan metod za uklanjanje velikih polipa široke baze, kao alternativa

mukozektomiji, s glavnom prednošću dobijanja jednog jedinstvenog preparata tkiva za detaljnu HP analizu, u odnosu

na „piece meal“ mukozektomiju [42].

Zaključci i završne preporuke. Tumačenje preporuka [43]: (A), prospektivne kontrolisane studije; (B), opservacione

studije; (C), mišljenja eksperata.

Kolonoskopija je osnovna procedura u dijagnostici KRK (B).

Višestruke biopsije se uzimaju sa svih sumnjivih promena, a polipoidne lezije se endoskopski uklanjaju

(A).

EUS je pouzdana metoda u preoperativnom stejdžiingu rektalnog karcinoma (A).

Maligne opstrukcije kolona efikasno se tretiraju endoskopski plasiranjem SEMS-a ili laserski u svrhu

palijacije ili preoperativno (B).

Nepovoljni histopatološki faktori malignih polipa kolona udruženi sa visokim rizikoom recidiva ili

metastaza u lokalne limfne žlezde su: slabo diferentovani tumor, vaksularna ili limfatična invazija,

pozitivne margine resekcije i nekompletna endoskopska reskecija (B).

Maligni pedunkularni polipi ograničeni na submukozu mogu se adekvatno tretirati endoskopskom

resekcijom ukoliko su u potpunosti uklonjeni i bez nepovoljnih histoloških faktora (B).

Maligni sesilni polipi ograničeni na submukozu i bez dokaza o nepovoljnim histološkim faktorima imaju

blago povišen rizik od metastaza u limfne žlezde ili od lokalnoog recidiva u odnosu na slične

pedunkularne polipe, nakon endoskopske resekcije. Endoskopska resekcija ovakvih seslnih polipa je

adekvatna ukoliko je resekcija kompletna i „en bloque“, u suprotnom se preporučuje hirurška

intervencija (B).

Polipi sa prisutnom HGD se adekvatno tretiraju endoskopskom resekcijom (B).

Radiološka dijagnostika kolorektalnog karcinoma Ovaj tekst je namenjen pravljenju Nacionalnog vodiča dobre prakse za otkrivanje, lečenje i praćenje karcinoma

kolona i rektuma. Posle kratkih uvodnih napomena vezanih za radiološku dijagnostiku kolorektalnog karcinoma

dijagnostičke procedure će biti opisane u dva izdvojena dela. Zbog nekih anatomskih posebnosti koje se odražavaju i

na specifičnosti terapije a zbog toga i delom različitog pristupa u dijagnostici prvi deo će biti posvećen karcinomu

kolona a drugi karcinomu rektuma. Tekst će se zasnivati na mestu i ulozi pojedinih radioloških modaliteta, u

algoritmu pregleda ovih pacijenata, sa posebnim osvrtom na senzitivnost i specifičnost svakog od njih, to jest na

njihove mogućnosti i ograničenja. U tekstu ce posebno za svaku lokalizaciju biti obradjen radiološki pristup u

skriningu, dijagnostici odmaklih simptomatskih karcinoma, odredjivanju TNM stadijuma i na kraju radiološki pristup u

praćenje ovih bolesnika u toku i nakon terapije.

Radiološka dijagnostika karcinoma kolona

Skrining

Opšte je prihvaćeno da cilj skrining programa treba da bude prevencija pojave karcinoma. Procedure koje se koriste

u tom smislu imaju za cilj otkrivanje prekanceroznih polipa s jedne strane i otkrivanje ranih asimptomatskih

karcinoma. Prema Americkom drustvu za karcinome u ovu grupu procedura spadaju fleksibilna

rektosigmoidoskopija, kolonoskopija, irigoskopija sa irigografijom u dvojnom kontrastu i CT kolonografija sa

virtuelnom kolonoskopijom. Multidisciplinarna grupa u okviru ovog drustva snažan naglasak stavlja na istovremenu

prevenciju i otkrivanje ranog karcinoma ukoliko je moguće jednom metodom, to jest procedurom.

Irigoskopija sa irigografijom u dvojnom kontrastu

S obzirom na poznato uvećanje prevalence pojave karcinoma kolona u proksimalnim delovima ukazuje se i potreba

da metoda za skrining mora da omoguci pregled celog debelog creva. Irigoskopija sa irigografijom u dvojnom

kontrastu omogućava otkrivanje i adenoma i karcinoma. Premda se irigoskopija sa irigografijom može raditi

jednokontrstno i u dvojnom kontrastu, samo je tehnika u dvojnom kontrastu široko prihvacena, zbog svoje visoke

senzitivnosti, kao pouzdana alternativa kolonoskopiji. Pacijenti je dobro podnose a cena joj je prihvatljiva (skuplja od

fleksibilne rektosigmoidoskopije a jeftinija od kolonoskopije). Praćena je malim procentom komplikacija ( priblizno 1

perforacija na 25000 procedura) . Doza zracenja pri njenom izvodjenju je priblizno 3 do 5 mGy sto je manje od doze

za skrining mamografiju. Po našem saznanju nije objavljena ni jedna studija koja govori o pouzadanosti irigoskopije i

irigografije u dvojnom kontrastu u populaciji za skrining karcinoma kolona. Kako ne postoje podaci i studije o

vrednosti irigoskopije sa irigografijom u dvojnom kontrastu u populaciji za skrining njena senzitivnost u otkrivanju

ranog karcinoma je nepoznata. Ipak, objavljene su studije koje govore o njenoj senzitivnosti u otkrivanju većih

adenoma ( veci od 1 cm) od 75 do 90% , dok je senzitivnost u otkrivanju manjih lezija od 50 do 80% . Važno je istaći

da je klinički značaj otkrivanja adenoma manjih od 1 cm, a posebno onih manjih od 5 mm jos uvek nepoznat, jer

manje od 1% ovih lezija sadrži maligne celije ili ce bilo kada preći u karcinom. Vecina od ovako malih promena koje se

promase na irigoskopiji sa irigografijom u dvojnom kontarstu prilikom pregleda simptomatskih pacijenata biva

otkrivena u skrining programu, drugim metodama, pre nego sto je prešla u karcinom.

CT kolonografija sa virtuelnom kolonoskopijom

CT kolonografija sa virtuelnm kolonoskopijom je jedna od novijih procedura koje se preporucuju u skriningu

karcinoma kolona. Nedavno objavljeni podaci iz trajala broj 6664 Americkog koledža za radiologiju i drugih velikih

kliničkih studija govore da je senzitivnost u otkrivanju polipa od 1 cm i većih, ovom metodom veca od 90%. To je

dovelo do zaključka da je ova metoda komparabilna sa optičkom kolonoskopijom u otkrivanju karcinoma i većih

polipa ako se pridržavamo tehničkih preporuka u radu.

CT kolonografija sa virtuelnom kolonoskopijom ima nekoliko prednosti u odnosu na druge metode koje se koriste u

skriningu karcinoma kolona ali ima i svoja ograničenja i rizike. Prednosti su što je minimalno invazivna, pregled ne

traje dugo ( desetak minuta ukljucujuci plasiranje rektalnog katetera i insuflaciju vazduha). Nije potrebna sedacija,

pacijent dobro podnosi pregled, nema potrebe za oporavkom, može da radi isti dan.

CT kolonografija zahteva da se pacijent pripremi za pregled i isprazni creva kao za optičku kolonoskopiju.

Da bi se smanjio procenat lažno pozitivnih rezultata poželjna je upotreba fekalnih obeleživaca veče pre pregleda i to

oralnom upotrebom barijuma ili joda. Na ovaj način se obeleže rezidualne fekalije i izbegava lažno pozitivna

dijagnoza polipa. Procenat perforacije kao komplikacije ove procedure je veoma nizak ( od 0% u asimptomatskih do

0,0059 kod ostalih pacijenata)

Savremeni protokoli za CT kolonografiju ( prema uputstvu i vodicima Americkog koledza za radiologiju iz 2005.)

obavezuju na upotrebu takozvanih low dose ( nisko zracnih) tehnika u dva polozaja ( na leđima i stomaku) pa je doza

zračenja ista kao za irigoskopiju sa irigografijom u dvojnom kontrastu ( 5 do 10 mSV pri upotrebi 50 mAs).

Danas je CT kolonografija alternativna metoda u skrinigu za one paciente kod kojih nije uspela ili ne moze da se

uradi kompletna optička kolonoskopija. U bliskoj buducnosti Centar za medicinsku brigu i osiguranje u SAD će

ponovo evaluirati proširenje uloge CT kolonografije u skriningu karcinoma kolona s a posebnim osvrtom na

mogucnost otkrivanja ekstrakoličnih poremećaja. Trenutno je incidenca otkrivanja ovih poremecaja, koji bi bili

klinički znacajni, u toku CT kolonografije prilično niska i kreće se od 4,5 do 11% .

Jedno od osnovnih multidisciplinarnih pitanja na kojima se bazira sada a biće bazirano i u budućnosti optimalno

planiranje skrininga karcinoma kolona je šta raditi sa otkrivenim polipima različite veličine. Ovo pitanje zahteva

opsti multidisciplinanri konsezus koga sada nema. Prema vodicu iz 2008. godine koji je zajednicki usvojilo Americko

drustvo za karcinom, Americki koledž za radiologiju i Multidisciplinarno drustvo za kolorektalni karcinom ( koje se

sastoji od Americke gastroenteroloske asocijacije, Americkog drustva za gastrointestinalnu endoskopiju i Americkog

koledza za gastroenterologiju) postignut je konsenzus da svi pacijenti sa jednim ili više polipa velicine 10 mm i više ili

tri ili vise polipa od 6 mm i više treba da se upute na kolonoskopiju. Postoje neslaganja šta uraditi sa pacijentima koji

imaju jedan ili dva mala polipa ( velicine 6 do 9 mm). U jednoj studiji koja je bila ograničena na skrining program,

prevalence malignih karakteristika u onih pacijenata u kojih je najveći otkriveni polip bio veličine od 6 do 9 mm je

veoma mala ( od 3,4 do 6,6%). Prema ovom vodiču, sve dok se drugačije ne usaglasi, pacijenti sa polipima od 6 do 9

mm koji se otkriju na CT kolonografiji treba da se upute na optičku kolonoskopiju. Oni pacijenti koji odbiju optičku

kolonoskopiju ili nisu pogodni za njeno izvođenje treba da se prate CT kolonografijom.

Trenutno postoji opste slaganje da polipi od 5 mm i manje imaju mali maligni potencijal ali i dalje ne postoji slaganje

sta treba raditi s njima kada se otkriju.

Na kraju ovog poglavlja treba reci da CT kolonografija u skriningu karcinoma kolona ima smisla samo ako se pregled

izvodi po tehničkim uputstvima Americkog koledza za radiologiju koji je opšte prihvaćen u svetu i zasnovan je na

evidence based medicine.

Dijagnostika odmaklog karcinoma kolona

Irigoskopija sa irigografijom u dvojnom kontrastu

Kod pacijenata sa simptomima koji ukazuju postojanje karcinoma kolona, koji su pregledani u dijagnosticke svrhe,

objavljeni su podaci koji govore o senzitivnosti irigoskopije sa irigografijom u dvojnom kontrastu od 85-90% u

otkrivanju karcinoma . Ovako visoka senzitivnost uz dostupnost metode, jednostavnost u izvodjenju, ekonomsku

isplativost, mogućnost pregleda celog kolona u skoro svim slučajevima, nisku stopu komplikacija, dobro podnošenje

pacijenta čine metodu pogodnom za prvu liniju dijagnostike odmaklih karcinoma kolona. Jedna od prednosti nad

optičkom kolonoskopijom je svakako preciznije odredjivanje lokalizacije karcinoma što je svakako od velikog značaja

u hiruškom planiranju terapije.

CT kolonografija sa virtuelnom kolonoskopijom

CT kolonografija sa virtuelnom kolonoskopijom ima sličnu stopu otkrivanja uznapredovalog karcinoma kolona kao i

optička kolonoskopija. S obzirom na prednosti CT kolonografije nad optičkom kolonoskopijom, koje su prethodno već

nabrojane, ona se preporučuje kao metoda izbora pregleda kolona kod pacijenata sa simptomima koji ukazuju na

postojanje karcinoma kolona odmaklog stadijuma.

Odredjivanje TNM stadijuma karcinoma kolona

Prognoza kod pacijenata sa karcinomom kolona direktno zavisi od stadijuma bolesti u vreme otkrivanja. Na

prognozu najviše uticu dubina invazije zida, priisustvo malignih ćelija u limfnim čvorovima i postojanje udaljenih

metastaza. Ukoliko otkrijemo karcinom pre nego sto je zahvatio, to jest probio u/kroz muscularis propria i pre nego

sto je dao metastaze u limfnim čvorovima, to je prognoza po pacijenta bolja a šanse za poštedniju hiruršku

intervenciju veće. Zato je pouzdano preoperativno odredjivanje stadijuma karcinoma kolona od presudnog značaja

u planiranju optimalne terapije.

T stadijum

Kompjuterizovana tomografija

Mesto klasične kompjuterizovane tomografije (CT) kod pacijenata sa karcinomom kolona je diskutabilno. Pouzdanost

preoperativnog odredjivanja stadijuma je razočaravajuca i kreće se od 48 do 77%. U proceni stepena invazije tumora

kroz zid organa i endoskopski ultrazvuk (EUZ) i magnetna rezonaanca ( MR) su bolji od CT-a. Ipak multidetektorski CT

(MDCT) sa CT kolonografijom uz upotrebu intravenskog kontrasta je pokazao povećanu pouzdanost u otkrivanju

karcinoma kolona. Iako se prevashodno upotrebljava u skriningu CT kolonografija pokazuje značajnu sposobnost u

razlikovanju ranog ( T1 i T2) od uznapredovalog karcinoma (T3 i T4). Ukoliko se nakon IV davanja kontrasta koristi

samo analiza aksijalnih snimaka pouzdanost procene dubine invazije zida na MDCT u iznosi 73%. Pouzdanost

identifikacije invazije perikolicnog masnog tkiva i okolnih organa takvom tehnikom iznosi 81 %. Korišćenjem i

aksijalnih i multiplanarnih rekonstrukcija razlikovanje stepena invazije zida to jest T2 od T3 i T 4 stadijuma raste na

88%.

Magnetna rezonanca

Detaljnije ce biti obradjeno u poglavlju o karcinomu rektuma.

N stadijum

Kompjuterizovana tomografija

U većini objavljenih studija se ukazuje na činjenicu da pouzdanost u otkrivanju metastaski uvećanih i izmenjenih

limfnih čvorova raste ukoliko se pregled radi u aksijalnim presecima i multiplanarnim rekonstrukcijama.

Multiplanarne rekonstrukcije omogućavaju pouzdanije odredjivanje dijametra limfnih čvorova i bolje razlikovanje

izmedju limfnih čvorova i malih krvnih sudova. Upotreba multiplanarne rekonstrukcije pokazuje i bolju patološko-CT

korelaciju pN stadijuma sa povećanjem i pouzdanosti i senzitivnosti u otkrivanju metastatski izmenjenih limfnih

čvorova.

Pri tom se kao CT kriterijumi za patološki izmenjene limfne čvorove ne koriste samo veličina ( veci od 1 cm) već i broj

regionalnih limfnih čvorova bez obzira na njihovu veličinu. CT detekcija i karakterizacija maligno izmenjenih limfnih

čvorova je veća ukoliko je ceo limfni čvor ispunjen malignim ćelijama, to jest ukoliko je nestao masni hilus u limfnom

čvoru. Ako na CT posmatramo samo veličinu limfnog čvora povećava se specifičnost ali smanjuje senzitivnost. Po

našem mišljenju, visoka specifičnost je važnija od senzitivnosti jer je neprepoznavanje maligno izmenjenih limfnih

čvorova opasno po pacijenta sa karcinomom kolona jer vodi i neadekvatnom tretmanu. U mnogim serijama

senzitivnost CT dijagnostike metastatski izmenjenih limfnih čvorova je 90% a specificnost 77% .

Magnetna rezonanca

Detaljnije u poglavlju o karcinomu rektuma.

M stadijum

Kompjuterizovana tomografija i magnetna rezonanca

Rano otkrivanje metastaza u jetri, peritoneumu i retroperitoneumu, posebno preoperativno, predstavlja veoma

važan faktor u proceni preživljavanja. U literaturi se jasno navode podaci da je kontrastni MR pregled abdomena

superioran u detekciji i karakterizaciji fokalnih lezija jetre pa i metastatske bolesti u njoj. Medjutim, mora se reći da

je MR skupa metoda i slabije dostupna u poredjenju sa CT om. Zato se i ne koristi široko ni u svetu u proceni stepena

udaljenih metastaza. Štaviše, brojne studije su pokazale da upotreba kontrastnog visefaznog MDCT-a kao prve

preoperativne metode u proceni postojanja udaljenih metastaza pacijenata sa karcinomom kolona pokazuje visoku

pouzdanost ( senzitivnost od 85,1% a pozitivnu prediktivnu vrednost od 96,1%). Zato se i MDCT preporučuje kao

rutinska preoperativna imaging tehnika u pacijenata sa karcinomom kolona i metastatskom bolešću jetre koji su

kandidati za resekciju jetre. Protokol mora da podrazumeva CT snimanje u dve faze: arterijska sa područjem

primarnog tumora i vensko-parenhimska sa područjem celog abdomena čime se stažira primarni tumor i otkrivaju

regionalne i udaljene metastaze

Pracenje bolesnika sa karcinomom kolona u toku i nakon terapije

MDCT abdomena, karlice sa ili bez pregleda toraksa je metoda izbora po raspoloživim podacima iz literature. Ukoliko

se pojave lezije za koje nije sigurno da li predstavljaju lokalni recidiv ili nove limfne čvorove metoda izbora je PET-CT.

U pracenju odgovora na radiohemioterapiju metastatske bolesti MDCT je primarna metoda.

Radiološka dijagnostika karcinoma rektuma

Savremena tehnološka unapređenja u oblasti magnetne rezonance, pre svega razvoj moćnih gradijentnih sistema i

površinskih zavojnica visoke rezolucije, učinili su da MRI (magnetic resonance imaging) postane superioran radiološki

modalitet za evaluaciju karcinoma rektuma. Osnovna prednost MRI nije samo u egzaktnoj proceni stadijuma tumora,

već i u superiornom prikazu mezorektalne fascije, preciznoj evaluaciji odnosa tumora sa fascijom i determinaciji

invazije resekcione margine i okolnih organa. Kod multidisciplinarnog tretmana karcinoma rektuma neophodna je

adekvatna selekcija pacijenata sa različitim rizikom od lokalnog recidiva, jer se tretman prilagođava individualnom

riziku. MRI je preuzeo vodeću ulogu u proceni resektabilnosti tumora i selektovanju pacijenata za različite vidove

erapije. Takođe, zbog superiorne mekotkivne kontrastne rezolucije, MRI se smatra najadekvatnijom tehnikom za

dijagnostiku rekurentnog karcinoma rektuma. Dijagnostički modaliteti koji se koriste u određivanju lokalnog

stadijuma tumora rektuma su: endorektalni ultrazvuk (EUS), kompjuterizirovna tomografija (CT) i magnetna

rezonanca (MR).

EUS, najstarija i najšire primenjivana tehnika za određivanje lokalnog stadijuma tumora rektuma, ima mogućnost da

jasno diferencira anatomske slojeve zida creva i intramuralnu ekstenziju tumora i predstavlja najpouzdaniju metodu

za diferenciranje ranih karcinoma rektuma, odnosno tumora T1 stadijuma od T2 stadijuma. Nedostaci ove metode su

nemogućnost pregleda visokih i stenozirajućih tumora, zavisna je od iskustva ehosonografiste, a zbog malog polja i

dubine skeniranja ima ograničene mogućnosti u detekciji ekstramuralne propagacije tumora i udaljenosti lateralne

konture tumora u odnosu na mezorektalnu fasciju. Zbog slabe prostorne i kontrastne rezolucije u maloj karlici,

konvencionalne CT tehnike nisu u stanju da detektuju pojedine slojeve zida creva i da utvrde postojanje infiltracije

okolnih struktura u karlici.

Međutim, nove generacije multidetektorskih CT uređaja sa odličnom kontrastnom i prostornom rezolucijom i

mogućnošću multiplanarne rekonstrukcije pokazale su znatno bolje rezultate u određivanju T stadijuma karcinoma

rektuma. Generalno, prednost CT pregleda je, pre svega, u mogućnosti da se jednim pregledom obuhvate i abdomen

i karlica i time omogući evaluacija jetre, gde je hematogeno metastaziranje karcinoma rektuma najverovatnije.

MRI predstavlja najnapredniji radiološki modalitet za određivanje stadijuma lokalno uznapredovalih tumora rektuma

jer daje izuzetan prikaz mezorektalne fascije i njenog odnosa sa tumorskom marginom i omogućava preciznu

evaluaciju zida rektuma i okolnih anatomskih struktura. Primena MRI u određivanju lokalnog stadijuma karcinoma

rektuma zasniva se na visokoj prostornoj i kontrastnoj rezoluciji koju ova dijagnostička metoda pruža.

Određivanje stadijuma bolesti Odredjivanje stadijuma bolesti je vrlo bitan postupak u odnosu na odluku o vrsti tretmana KRK . Dosada su se

uglavnom koristili kategorizacija po Dukes ili modifikovana Astler-Coller klasifikacija, medjutim bez preciznijih

informacija o stepenu diseminacije maligne bolesti. Zbog toga se danas preporučuje primena TNM klasifikacija kao

precizniji i potpuniji sistem odredjivanja stadijuma KRK .

Odredjivanja stadijuma bolesti tokom hirurške intervencije

Hirurška eksploracija podrazumeva palpaciju jetre, lokoregionalni status tumora ( probijanje seroze, infiltracija

okolnih struktura, uvećani limfni nodusi). Za adekvatnu procenu N- stadijuma bolesti neophodno je ukloniti

minimum 12-14 limfnih nodusa. To je naročito bitno kod II stadijuma zbog odredjivanja eventualne adjuvatne

terapije i prognoze bolesti. Odredjivanja dovoljnog broja limfnih nodusa predstavlja proizvod dobre hirurške

tehnike, sa jedne strane, kao i minucioznog rada patologa, sa druge strane.

Intraoperativna ultrasonografija jetre predstavlja precizniji način odredjivanja metastaza obzirom da se u 15%

pacijenata detektuju okultni sekundarni depoziti i da su u 5% solitarni odnosno jednostavni za resekcione

procedure. Prednost ove procedure se sastoji u odredjivanju eventualnih satelitskih metastaza, postojanje

multifokalnih tumora kao i preciznijeg plana eventualnih atipičnih resekcija jetre sa postizanjem bezbedonosnih

margina

Hirurško lečenje karcinoma debelog creva Uvek kada je to moguće potrebno je uraditi endoskopsku polipektomiju. Prisustvo malignih ćelija u polipu zahteva

detaljnu histopatološku analizu, koja treba da omogući donošenje odluke o tome da li je hirurška intervencija

neophodna u odnosu na potencijalni operativni rizik. Nepovoljan histološki nalaz uključuje limfatičnu ili venoznu

invanziju, diferencijaciju gradusa 3, nivo 4 invanzije (karcinom sa zahvatanjem submukoze creva ispod polipa) ili

pozitivne ekscizione margine. Postoje različiti staging sistemi koji odredjuju stepen agresivnosti polipa. Jedan od

najcitiranijih je stažiranje u odnosu na stepen zahvatanja submukoze koji opisuje stadijume: sm1ili površno

zahvatanje, sm2 zahvaćena srednja trećina, sm3 zahvaćena duboka trećina submukoze. U slučalu postojanja

nepovoljnih histoloških karakteristika polipa pacijenta sa srednjim operativnim rizikom indikovana je resekciona

procedura. Peteljkasti polipi sa ograničenim prisustvom malignih ćelija u predelu vrha ("glave") predstavlja indikaciju

za endoksopsku polipektomiju sa adekvatnim praćenjem pacijenta. Zahvatanje peteljke polipa malignim procesom

sa negativnim marginama ekscizije i ostalim povoljnim histološkim karakteristikama sličnim nivou 2

invanzije(zahvatanje muscularis mucose glave i vrata peteljke polipa) tretira se endoskopskom polpektomijom.

Peteljkasti polipoidni karcinomi se tretiraju po istim kriterijumima kao i peteljkasti polipi sa malignom alteracijom.

Prisustvo karcinoma na bazi sesilnog polipa se tretira kao inivo 4 invanzije i podrazumeva primenu resekcije dela

debelog creva.

Lokalizovana bolest

Cilj hirurške intervencije je široka resekcija zahvaćenog segmenta kolona sa pripadajućim limfnim nodusima. Opseg

resekcije je odredjen vaskularizacijom i limfnom drenažom delova debelog creva. Resekcija uključuje segment kolona

širine po 5cm. proksimalno i distalno od tumora, mada je nekada potrebna i veća distanca zbog podvezivanja

odgovarajućih krvnih sudova.

U odnosu na hirurški pristup moguće je primeniti klasičan i laparoskopski način. Laparoskospke resekcije kolona se

danas izvode bezbedno i u skladu sa poštovanjem onkoloških principa, sa istovetnim dugoročnim rezultatima kao i

kod klasičnih operacija, a naročito kod karcinoma levog kolona [ I]. Primena laparoskopije kod desnostranih

karcinoma ima manji značaj obzirom da je neophodna mini laparotomije zbog izvodjenja anastomoze ( mehanički,

ručno)[ IV]. Prednost laparokopskog u odnosu na klasičan pristup ogleda se u manjem postoperativnom bolu,

bržem oporavku gastrointestinalnih funkcija i kraćem bolničkom lečenju[II].

Obstruktivni karcinom kolona može biti tretiran u jednom ili dva akta.

Operacija u jednom aktu podrazumeva izvodjenje subtotalne kolektomije sa ileokolo ili ileo rekto anastomozom,

odnosno segmentalne resekcije nakon intraoperativne kolonične lavaže sa kolo−kolo anastomozom [ III].

Opstruktivni desno-strani karcinomi mogu se tretirati resekcijom kolona i anastomozom u prvom aktu[IV].

Operacija u dva akta podrazumeva dve hirurške strategije:

1. izvodjenje samo bipolarne kolostome u prvom aktu i nakon 6−8 nedelja radikalnu hiruršku proceduru sa uklanjanjem tumora i zatvaranjem stome,

2. Hartmann − ova procedura u prvom aktu i nakon 6−8 meseci rekonstruktivni zahvat sa izvodjenjem anastomoze [ III].

Neoperativno lečenje obstruktivnog karcinoma kolona primenom tzv. endoskopskih stentova predstavlja vrlo

lucidan i u mnogim kliničkim slučajevima opravdan način tretman malignih okluzija debelog creva. To je naročito

značajno u uslovima izraženog komorbiditeta pacijenata, nepristajanje na izvodjenje stome i jasne maligne

diseminacije sa udaljenim metastazama. Cilj je omogućiti tzv."most ka hirurgiji" ("bridge to surgery") uspostavljanje

peristaltike bez hirurške intervencije i stome, kao prvi akt operacije. U odnosu na literaturne podatke rezultati

pokazuju oprvadanije primenu stentova kod levostranih malignih okluzija u odnosu na desnostranu lokalizaciju.

Stadijum 0 (TisN0M0, T1N0M0)

Vrste tretmana: lokalna ekscizija ili polipektomija, odnosno segmentalna resekcija za veće tumore nepogodne za

lokalni tretman.

Stadijum I (T2N0M0)(po Dukes' A ili MAC A i B1

Vrste tretmana: široka resekcija (desna ili leva hemikolektomija) sa primarnom anastomozom.

Stadijum II (T3N0M0, T4N0M0) (po Dukes' B ili MAC B2 i B3).

Vrste tretmana: široka resekcija i anastomoza; nakon operacije, kod visoko-rizičnih pacijenata (koji ispunjavaju

najmanje jednu od prethodno pomenutih karakteristika) može se primeniti adjuvantna terapija[II, B]. Svi pacijenti

ovog stadijuma moraju se razmatrati za ulazak u randomizovana klinička ispitivanja koja procenjuju nove opcije za

adjuvantno lečenje.

Stadijum III (bilo kojiT, N1M0, bilo koji T,N2 M0) (po Dukes' C ili MAC C1−C3)

Vrste tretmana: široka resekcija (desna ili leva hemikolektomija) sa primarnom anastomozom, adjuvatna tretman

sa dvostrukom terapijom (oksaliplatina i 5FU/folonična kiselina)( FOLFOX 4 ili FLOX) [I,A]. Kada je oksaliplatina

kontraindikovana moguće je primeniti monoterapiju FU/LV ili oralne fluoropirimidine (capecitabin) [I,A].

Lečenje karcinoma rektuma

Tretman lokalizovanog oboljenja Primarni cilj je kurativna operacija koja treba da poboljša ukupno preživljavanje sa minimalnom pojavom akutnih

komplikacija, lokalnog i udaljenog recidiva. Drugi cilj je lečenje je očuvanje funkcije sfinktera kod svih pacijenata gde

je to moguće Ponekad nije moguće izvesti radikalnu hiruršku intervenciju naročito u slučaju tumorske infiltracija

okolnih organa teško dostupnih za resekciju (cT4a) (≤10%).

Karcinomi rektuma se mogu podeliti u četiri grupe: vrlo rani (pojedini cT1), rani (cT1-2, pojedini cT3),

uznapredovaliji (cT3, pojedini cT4) i lokalno uznapredovali (cT4). Osim kliničkog T-stadijuma, značajni faktori u

proceni su: visina tumora, blizina CRM, cN-stadijum, vaskularna i neurogena invazija. Trenutno nije moguće dati

preciznu definiciju koji iz T i N pod-faze pripadaju ovim grupama

Termini ‘povoljan ili rani ili dobar’, ‘srednji ili loš’ i ‘lokalno uznapredovao ili opasan’ se mogu koristiti za

kategorizaciju karcinoma rektuma u ovim kliničkim pod-grupama. U kliničkoj praksi i u nekim skoro objavljenim

studijama, termin ‘lokalno uznapredovao’ se često koristi za ‘srednju/lošu’ grupu, ali je najtačnije rezervisan za zaista

‘lokalno uznapredovale ili opasne’ tumore.

Potreba za obezbedjivanjem kvaliteta i kontrole. Tretman karcinoma rektuma je zahtevan i traži umeće i veštinu

celokupnog multidisciplinarnog tima (MTD). Dobar hirurški zahvat i dobra analiza histopatološkog uzorka, odnosno

dobra tehnika zračenja i optimalno data hemoterapija, zajedno sa dugoročnim kompletnim praćenjem morfoloških i

funkcionalnih rezultata, važni su za kontrolu kvaliteta. Mnoge zemlje su nedavno lansirane programe kontrole

kvaliteta u hirurgiji karcinoma rektuma, koji su veoma korisni za ishod.

Lečenje prilagodjeno riziku. U najranijim, najpovoljnijim slučajevima, prvenstveno malignim polipima [Haggitt 1–3,

T1 sm 1 (–2?) N0], indikovanao je uraditi transanalnu eksciziju, to jest tehniku transanalne endoskopske

mikrohirurgije (TEM) [III, A]. Transanalna procedura treba da bude radikalna (R0) i ne bi trebalo da budu prisutni

znaci vaskularne invazije ili loše diferencijcije tumora.Ukoliko tumor infiltriše dublje strukture submukoze [Haggit 4,

T1 sm 2(–3?)] ili je prisutan T2 tumor, rizik od pojave recidiva zbog eventualno preostalih ćelija tumora ili metastaze

limfnih nodusa je značajno veliki (≥10%) i pacijent bi trebalo preporučiti postoperativnu hemoradioterapiju [III, B] ili,

izvodnjenje totalne mezorektalne ekscizije (TME)] [II, A]. Ukoliko je dijagnoza karcinoma potvrdjena preoperativnom

biopsijom i postoji namera da se pacijent operiše lokalnim pristupom poželjno je sprovesti neoadjuvatnu terapiju

[III, B].

Kao alternativa lokalnom pristupu, pojedinačno ili u kombinaciji sa (preoperativnom) hemoradioterapijom, može se

koristiti lokalna radioterapija [brachytherapy ili kontaktna terapija (Papillon tehnika)] [III, C].Medjutim, za sada ne

postoje značajna iskustva specijalizovanih ustanova koje se bave ovim metodama.

Rani stadijum

U ranim, povoljnim slučajevima {cT1–2, neki rani cT3, N0 [cT3a(–b) i jasni CRM (CRM–) prema MRI], tzv. ‘dobra’

grupa} tumorom lokalizovanim iznad levatora, preporučuje se samo operacija i to oštra radikalna disekcija

korišćenjem TME tehnike [II, A], obzirom da je rizik pojave lokalnog recidiva veoma mali. O značaju TME kod

tumora lokalizovanih u gornjoj trećini rektuma se mnogo diskutovalo i nema čvrstog dokaza koji podržava ovu

proceduru tim slučajevima. U takvim slučajevima preporučuje se transsekcija mezorektuma na 5 cm. od distalne

granice tumora, zbog prevencije nastanka lokalnog recidiva implantacijom malignih ćelija tumora.

Uznapredovali stadijum

Kod uznapredovalih tumora {najviše cT3 [cT3(b)c+ bez zahvatanja CRM prema MRI], neki cT4 (na pr. samo

vaginalna infiltracija ili peritonealno zahvatanje), N+, ‘srednja ili loša’ grupa}, preporučuje se preoperativna

radioterapija a zatim TME, jer dokazano smanjuje stopu lokalnog recidiva [I,A].

U slučaju odsustva znakova ekstramuralnog rasta dokazanih ultrazvukom ili MRI (cT2) kod veoma niskih tumora,

može biti indikovana preoperativna radioterapija zbog toga što je rastojanje do mesorectalne fascie veoma malo.

Protokol koji primenjuje 25 gray, 5Gy/frakcija svakog dana tokom 1 nedelje, sa neposrednom operacijom (<10 dana

od prve doze radioterapije) je pogodna, jednostavan i nisko-toksičan tretman [I, A]. Drugi tzv. duži protokol je

zahtevnija i efikasnija alternativa [II, A] sa 46–50.4 Gy,

1.8–2 Gy/frakcija dnevno bez ili sa 5-fluorouracilom (5FU) (bolus, neprekidna infuzija ili peroralno) [III, A].

Bez obzira na vrstu protokola, neophodno je primeniti preoperativni tretman jer je efikasniji od postoperativnog

[I,A].

Veoma uznapredovali stadijum

Kod veoma uznapredovalih tumora, često ne-resektabilnih [cT3 CRM+, cT4 sa infiltracijom organa male karlice

teško resektabilnih (cT4a)], treba koristiti preoperativnu radiohemioterapiju, 50.4 Gy, 1.8 Gy/frakcija sa pratećom

5FU-baziranom terapijom [II, A], praćenu radikalnim hirurškim zahvatom posle 6-8 nedelja.

Karcinomi rektuma koji zahvataju susedne organe moraju se ekscidirati u bloku. Tumori mogu adherentni za susedne

organe bilo malignom infiltracijom ili adhezijama. Lokalno uznapredovali invazivni karcinom rektuma (T4) se mora

resecirati uz okolne zahvaćene organe. Ako se tumor preseče na mestu gde su organi spojeni adhezijama resekcija se

smatra nekompletnom.

En bloc resekcijom karcinoma rektuma zajedno sa zahvaćenim susednim organima i bilo koje adherentno tkivo čistim

marginama uključujući može se postići preživljavnje slično kao kod karcinoma koji ne zahvataju susedne organe

Kod veoma starih pacijenata (≥80–85 godina) i kod onih koji nisu spremni za radiohemioterapiju (CRT), primena

kratkotrajne radioterapije 5 x 5 Gy sa hirurškom intervencijom nakon 8 nedelja, može biti opcija, a trenutno je u fazi

kliničke procene [IV, A].

Standardni preoperativni CRT znači dozu od 46–50.4 Gy zajedno sa 5FU (I.V. infuzija bolja od bolusa[II, A] ili oralno

capecitabin ili uracil–tegafur) sa leucovorinom 6-10 puta tokom zračenja (ispitivanjima su dokazala da CRT pruža

bolju prevenciju pojave lokalnog recidiva od same primene RT [I, A]). Rezultati nekih kliničkih studija govore u prilog

primene samo oralne forme 5FU. Kombinacija 5FU ili drugih antifolata sa ostalim citostaticima kao što su oxaliplatin

ili irinotecan ili ciljani biološki lekovi, intenzivno se analiziraju u ispitivanjima faze I-II (prati se efekat downsizing, veće

stope pCR ), sa dobrim početnim rezultatima, ali i većom akutnom toksičnošću. Nekoliko komparativnih

randomizovanih ispitivanja je u toku. Inicijalni rezultati nisu povoljni (prvenstveno ASCO 2009), i ove kombinacije su

još uvek eksperimentalne.

Totalna mesorektalna ekscizija. TME predstavlja zlatni standrad u hirurškom lečenju karcinoma rektuma i

podrazumeva uklanjanje celokupnog perirektalnog masnog tkiva sa pripadajućim limfnim nodusimai kao i sitematsko

prepoznavanje i očuvanje karličnih vegetativnih nerava. [III, A]. U pojedinim slučajevima, kod pacijenata sa T1

tumorom, ili kod rizičnih pacijenata (izražen komorbiditet) sa tumorom uznapredovalijeg stadijuma opcija može biti

lokalna eksizija odnosno TEM procedura.

Pravilno izveden TME bez oštećenja mezorektalne fascije predstavlja faktor dobre prognoze. Ukoliko je fascia više ili

manje oštećena, prognoza se pogoršava i povećava rizik pojave lokalnog recidiva. Dokazano je da adekvatan

trening i edukacija hirurga za izvodjenje TME, sa kvalitativnim napretkom u hirurškoj tehnici smanjuje stopu pojave

lokalnog recidiva. Nisko postavljeni maligni tumori, okruženi su vrlo malom količinom mezorektalnog masnog tkiva,

tako da je to često indikacija za izvodjenje abdominoperinealne resekcije, kako bi se izbegla + CRM ili R1/2 resekcija.

Hirurška tehnika izvodjenja abdominoperinealne resekcije podrazumeva abdominalni akt disekcije do iznad nivoa

levatora zbog izbegavanja tzv. "efekta peščanog sata" prema tumoru.

Zbog anatomije pelvičnog poda, neophodno je abdominalnu disekciju završiti na nivou ulaza u analni kanal, gde je

tumor obično lokalizovan. Nastavlja je perinealnim postupkom disekcije do zida male karlice, na taj način dobija se

tzv. cilindrična ekscizija sa manjim stepenom verovatnoće +CRM. Cilindrična abdominoperinealna amputacija se kroz

mnogobrojna istraživanja sve više dokazuje i potvrdjuje činjenicu da je disekcioni plan, posvojoj prilici, najvažniji

faktor visoke stope R1 resekcije i pojave lokalnog recidiva nakon abdomino-perinealne resekcije (APR) kod niskih

karcinoma rektuma [IV, B].

Očuvanje organa? U slučajevima pojave ranih tumora koji se mogu tretirati lokalnim pristupom, ili lokalnom

radioterapijom, postalo je veoma popularno započeti lečenje radiohemioterapijom, sačekati ("wait and see"

strategija) i ponovo izvesti postupak sa višestrukom biopsijom/ekscizijom u oblasti prethodnog tumora. Ukoliko nisu

pronadjene ćelije tumora, to jest, ako je postignut kompletan patološki i klinički odgovor (pCR), ne daje se nikakva

dalja terapija (očuvanje organa) i pacijent se intezivno prati najmanje 5 godina. Na ovaj način pretpostavlja se da su

i metastaze potencijalnih limfnih nodusa nestale paralelno sa nestankom tumora. Iako se ovo nesumnjivo javlja

kod nekih pacijenata, ova strategija nije bila predmet prospektivno kontrolisanih studija [IV, D].

Procena odgovora nakon preoperativne radio(hemio)terapije.

Pošto odgovor na preoperativnu terapiju (5 x 5 Gy sa odlaganjem ili prolongiranim CRT do 46–50.4 Gy) može uticati

na prognozu odnosno i na dalju terapiju, tj. obim operacije i postoperativnu hemoterapiju, napravljeni su pokušaji

da se uradi klinički i patološki restaging (ponovno odredjivan stadijuma tumori).

-Još uvek postoji ograničeno iskustvo u procenjivanju odgovora tumora ponavljanjem MRI ili PET-CT. Primenom MRI,

mogu se videti smanjenja u veličini tumora kao i povećanje u fibrozi i degeneraciji sluzokože, što ukazuje na

odgovor. Korišćenjem PET, može se videti manje preuzimanje radio supstance. Trenutno, znanje o relevantnosti ovih

promena je isuviše nepouzdano da bi se modifikovao obim hirurške intervencije [IV, C].

-Korišćeno je nekoliko sistema za rangiranje regresije patološkog tumora. Do sada se nije pojavio najbolji. Jedan od

češće korišćenih je i onaj koji tumore rangira u tri grupe:

1. kompletan odgovor (pCR), 2. delimičan odgovor (potencijalno budući dobri, umereni i loši) i 3. bez odgovora [IV, B].

-. Standardizacija disekcije je potrebna ukoliko se koristi pCR rangiranje, kao validni krajnji cilj.

Postoperativna terapija. Postoperativni CRT (e.g. _50 Gy, 1.8–2.0 Gy/frakcija) sa pratećom hemioterapijom na bazi 5FU, više se ne

preporučuje, ali se može koristiti kod pacijenata sa pozitivnim perifernim marginama, perforacijom u oblasti tumora

ili, u drugim slučajevima sa visokim rizikom lokalnog recidiva, ukoliko nije data preoperativna radioterapija [I, A].

Tradicionalno, svim pacijentima sa pT3–4 or N+ tumorima se preporučuje postoperativni CRT, ali rutinska upotreba

ovog protokola je pod znakom pitanja za sve pT3 N0 tumore.

Slično situaciji kod karcinoma kolona u stadijumu III ( i ‘visoko-rizičnoj’ fazi II), može se indikovati adjuvantna terapija,

iako je naučna podrška za dovoljan efekat manja nego kod karcininoma kolona [II, A]. Moguće je da je efikasnost

adjuvantne terapije manja ukoliko tumor nije reagovao na (hemo)radioterapiju [IV, C].

Količine i doze zračne terapije Radioterapija se indikuje sa ciljem smanjenja rizika od pojave lokalnog recidiva u ‘srednjoj/lošoj’grupi ili smanjenja

veličine tumora (downsizing) kako bi se izvela radikalna hirurška intervencija kod cT4a tumora (‘lokalno

uznapredovala/loša’ grupa),. Često se daje tzv. boost doza od 4-6 Gy u dve do četiri frakcije prema primarnom

tumoru, ograničavajući dozu zračenja na celokupnu količinu u slučaju dugoročnog CRT. Odgovarajuća sub-klinička

doza nije precizno poznata, ali sa 5FU hemioterapijom treba da bude najmanje 46 Gy u 1.8- do 2-Gy frakcije [III, A].

-Celokupan mezorektum je potencijalno mesto prisustva tumorskih depozita kod svih stadijuma tumora izuzev kod

ranih tumora (T1, sm1) i treba da bude uključen u klinički opseg zračenja(CTV). Izuzetak su visoki tumori gde je

dovoljno uključiti 4-5 cm distalno u odnosu na tumor. Ovo znači da kod ovih tumora donja granica zraka može da

bude 5-6 cm distalno u odnosu na tumor.

-U opseg zračenja, osim mezorektalnih nodusa, potrebno je uključiti presacralne noduse duž a. rectalis superior-a

do nivoa od S1-2 (ako su presacralni čvorovi radiološki obuhvaćeni, gornja granica CTV-a bi trebalo da bude čak i više)

i noduse duž unutrašnjih ilijačnih arterija do ispod bifurkacije ili do nivoa približno S1-2.

- Lateralni nodusi ( duž a.a rectalis inferior, obturatoria i iliace interne do bifurkacije iliace communis) trebalo bi da

budu obuhvaćeni zračenjem kod tumora lokalizovanih ispod peritonealne reflekcije, na 9-12 cm od analne ivice. Rizik

od postojanja metastaza u lateralnim limfnim nodusima se smanjuje primenom radioterapije, te je procent

lateralnih limfadenektomija znatno manji u zemljama Zapadne Evrope nego u Japanu. Medjutim, studije iz Azije

pokazuju da su lateralni nodusi retko pozitivni kod niskih i srednjih tumora stadijuma pT1-2, kao i i kod visokih

tumora bez obzira na T-stadijum.

-Limfni nodusi oko a.iliace externe treba da budu obuhvaćeni zračenjem u slučaju infiltracije prednjih organa male

karlice (mokraćna bešika, prostata, ženski polni organi)

-Fossae ischiorectalis bi trebalo da bude obuhvaćena jedino kada su uključeni levatorni mišići interni i eksterni

sfinkteri.

-Limfni nodusi prepona treba da budu uključeni profilaktički, kada tumor raste na ili ispod dentalne linije.

-U slučaju prisustva metastaza u limfnim nodusima, obuhvaćenim zračenjem, koje se registruju imaging tehnikom

(UZ, CT, NMR) , uvek postoji rizik aberantnog širenja maligne bolesti, zbog čega je potrebno da se CTV proširi i na

okolne regije.

Lokalni recidiv

Pacijenti sa recidivom oboljenja (ukoliko radioterapija nije data u tretmanu primarnog tumora) treba da primaju preoperativnu radioterapiju (50 Gy za 5–6 nedelja) sa pratećom hemioterapijom [III, A]

Kod pacijenata koji su prethodno zračeni, može se pokušati sa primenom dodatne radioterapije, eksterno, korišćenjem intraoperativne radioterapije (IORT), ili različitim tehnikama brachyterapije [IV, D].

Radikalnu hiruršku intervenciju treba sprovesti 6-10 nedelja nakon radioterapije [IV, A].

Kod pacijenata koji su zračeni a kod kojih nije moguće sprovesti hiruršku intervenciju, treba razmotriti sistemsku hemioterapiju [I, A].

Diseminacija bolesti

Postoji dilema da li pacijent sa primarno raširenom bolešću (sinhrone metastaze) treba prvo da dobije locoregionalni

a onda sistemski tretman, ili obrnuto, jer nema čvrstih dokaza u litearturi [IV,D]. U donošenju odluke treba uzeti u

obzir: životno doba, ko-morbiditet, želju pacijenta i stepen primarnog ili metastatičkog oboljenja. Posebno ukoliko je

broj metastaza ograničen (oligometastatički) i lokalizovane na mestima koja mogu biti hirurški ukljonjena ili zračena

stereotaktički, važno je razmotriti potencijalne posledice koje nekad čine najveću pretnju za pacijenta [IV, C].

U odabranim lučajevima tretman može da obuhvati resekciju operabilnih metastaza jetre i pluća [III, A]. Druge

hirurške ili stenting procedure [III, A] ili radioterapiju treba smatrati palijativnim procedurama [II, A].

Paliativnu hemoterapiju prve linije treba uključiti rano sa 5FU/leucovorin u različitim kombinacijama i rasporedima

sa oxaliplatinom ili irinotecanom, sa ili bez biološke terapije (antitela) [I, A]. Inhibicija EGFR receptora sa cetuximab ili

panitumumab-om je indikovana samo kod w/t k-ras tumora, pošto bevacizumab koji blokira VEGF receptore, može

da se koristi bez obzira na k-ras status mutacije [II, A].

Hemioterapiju druge linije treba uzeti u obzir za pacijente sa očuvanim dobrim performans statusom [I, A] i terapiju

treće linije za odabrane pacijente, takodje u dobrom performans statusu [II, A].

Hemioterapija Karcinoma Debelog Creva i Rektuma

Adjuvantna Hemioterapija Karcinoma Kolona Adjuvantna hemioterapija je sistemsko lečenje posle resekcije primarnog tumora, koje za cilj ima redukciju rizika od

relapsa bolesti i smrti. Za razliku od lečenja metastatske bolesti, gde hemioterapija ima odredjen, obično predhodno

izmeren cilj, u adjuvantnom lečenju ciljaju se moguće i verovatne mikrometastaze. Ovakvo lečenje je vremenski

omedjeno, obično se dobro podnosi, ali računajući na, zapravo, zaštitnu prirodu ovog lečenja, najveća pažnju mora

se obratiti na njegovu moguću toksičnost, kao i na selekciju pacijenata, pažljivo vrednujući individualni rizik od

relapsa, i sve prognostičke faktore, kliničke, a danas sve više i molekularne.

U karcinomu debelog creva adjuvantno lečenje se preporučuje u stadijumu III (do 25% obolelih) i kod “visoko

rizičnih” pacijenata u stadijumu II. Osnova za ove preporuke leže, najpre, u numerički iskazanom riziku od relapsa

posle samo hiruškog lečenja: petogodišnje preživljavanje u I stadijumu je 85-95%, u II stadijumu 60-80%, u III

stadijumu 30-60%. Uočljivo povećanje raspona sa lokalno sve raširenijom bolešću govori nam o razlikama medju

pacijentima, koje pre svega reflektuju biološke karakteristike njihovih tumora. Širenje bolesti kroz serozu je obično

smatrano odlučujućim kriterijumom za visoko i nisko rizične tumore, i jasno je da T4 tumori nose znatno veći rizik od

T1-T3 tumora. U stadijumu III petogodišnje preživljavanje pada na 26% ukoliko je više od četiri limfna nodusa

zahvaćeno tumorom. Takodje, histološki gradus tumora 1 nosi manji rizik od relapsa nego gradusi 2 ili 3. Medju

tumorima istog stadijuma i istog gradusa različitoj prognozi doprinose i vaskularna invazija, sadržaj DNK i timidinski

indeks, kao i noviji prediktori odgovora na adjuvantno lečenje: mikrosatelitska nestabilnost (MSI), 18q delecija, K-ras

mutacije, TP53, TGFBR2, DCC i ekspresija gena za timidilat sintazu. Danas se smatra da su najuticajniji od ovih faktora

gubitak alela na hromozomu 18q (negativan prognostički značaj) i mikrosatelitska nestabilnost MSI (pozitivan

prognostički značaj).

Konsensus danas postoji i oko definisanja visokog rizika za pacijente u stadijumu II; potrebno je da imaju bar jednu

od navedenih karakteristika bolesti: manje od 12 pregledanih limfnih nodusa, loše diferentovan tumor (G3),

postojanje vaskularne ili limfatične ili perineuralne invazije, postojanje opstrukcije ili perforacije uzrokovane

tumorom, ili T4.

Individualizacija u adjuvantnom lečenju karcinoma debelog creva ogleda se, pre svega, u uticaju godina pacijenta na

donošenje odluke o ovom lečenju. Opšta populacije obolelih je danas starija nego ona u kliničkim studijama, na

osnovu čijih zaključaka se preporuke i donose. Znatan je broj, i u našoj zemlji, starijih od 70 godina, operisanih od

karcinoma kolona. Pokazano je da je efikasnost adjuvantne hemioterapije slična u dobi ispod i preko 70 godina, ali se

moraju uzeti u obzir i očekivani životni vek zdravih osoba starijih od 70 godina, u muškoj i ženskoj populaciji. Treba

biti oprezan sa uvodjenjem novih lekova u adjuvantno lečenje starijih osoba.

Standardna indikacija za adjuvantno lečenje je III stadijum bolesti (bilo koji T, N1, M0 ili bilo koji T, N2, M0; prema

starom stažiranju Dukes C ili Astler-Coller C1-3). Današnje evropske (ESMO) i svetske preporuke kao standardni

pristup navode dublet sastavljen od oksaliplatina i 5FU/LV (FOLFOX4 ili FLOX), a kada postoje kontraindikacije za

oksaliplatin, monoterapija sa 5FU/LV, najpre kao infuzioni režimi (De Gramont, AIO režim), ili primena oralnih

fluoropirimidina (kapecitabin). U našoj zemlji moguće je primeniti fluoropirimidine u adjuvantnom lečenju, bilo

kao bolusni ili infuzioni vid terapije, a kod starijih od 65 godina kapecitabin.

Adjuvantna hemioterapija je započela sa 5-fluorouracilom, 60-tih i 70-tih, i meta-analize ovih rezultata, objavljene

krajem 80-tih, govorili su za malu korist u ukupnom preživljavanju, HR=0.83. Prva demonstracija značajnog efekta

adjuvantne hemioterapije pokazana je studijom Moertela iz 1990. u kojoj je analiziran efekat jednogodišnje primene

5FU-levamizol adjuvantne hemioterapije: 40% redukcije rizika stope relapse i 33% redukcije rizika od smrti.

Trogodišnji DFS (preživljavanje bez znakova bolesti) i petogodišnje preživljavanje bili su 64% i 63% , pa je, na osnovu

ovih impresivnih rezultata, 5FU-levamizol postao prvi prihvaćeni standard u adjuvantnoj hemioterapiji III stadijuma

karcinoma kolona. Već krajem 90-tih, na osnovu prednosti u DFS u NSABP C-04 studiji, novi standard je postao

bolusni 5FU sa leukovorinom, bilo kao petodnevno davanje jednom mesečno (Mayo režim) tokom šest meseci ili

jednom nedeljno (Roswell Park) tokom šest meseci. Iako u Intergroup 0089 studiji, koja je u četvorogranoj studiji

ispitivala 5FU/leukovorin ili levamozol, ili oba, nije dobijena prednost za jedan režim davanja niti modulator 5FU-a,

istraživaći su zaključili da 5FU/LV treba da zameni 5FU/levamizol.

Infuzioni 5FULV, sa 22-časovnom infuzijom 5FU tokom dva dana, uz bolusni 5FU i leukovorin, nazvan po istraživaču

DeGramont režim, nije u randomizovanoj studiji pokazao prednost u DFS nad bolusnim Mayo ili Roswell Park

režimom, ali je postao drugi opšteprihvaćeni standard, pre svega zbog boljeg profila toksičnosti.

ACCENT meta-analiza je 2009.godine pružila definitivne dokaze koristi u preživljavanju primenom adjuvantnog 5FU

nad samo hiruškim lečenjem: analizirano je preko 20000 pacijenata, praćenih preko osam godina, i dobijeno 10%

apsolutnog poboljšanja ukupnog preživljavanja u III stadijumu bolesti. Ovom analizom je ustanovljen još jedan

standard: uz tradicionalno, petogodišnje preživljavanje u adjuvantnim studijama, pokazano je da je trogodišnji DFS

dobar prediktor petogodišnjeg preživljavanja. Redukujući dužinu trajanja studija, vreme razvoja leka i troškove,

čineći, tako, lek brže dostupnim pacijentima, trogodišnji DFS postao je glavni cilj studija za FDA.

X-ACT studija je pokazala da je kapecitabin, oralni prolek 5FU, aktivan kao mono agens u III stadijumu, sa dobrim

profilom toksičnosti posle šestomesečne adjuvantne primene. I posle praćenja od gotovo sedam godina potvrdjuje

se bar ekvivalentnost DFS (HR=0.88) i OS (HR=0.86) izmedju kapecitabina i 5FU/LV, sa preplaniranom marginom

neinferiornosti od 1.20 za DFS I 1.14 za OS.

Korist od dubleta pokazana je u nekoliko studija, ali pre svega u velikoj MOSAIC studiji, koja je na 2246 pacijenata

uporedjivala infuzioni 5FU/LV režim sa FOLFOX4 adjuvantnom hemioterapijom, trajanja šest meseci, za II i III

stadijum bolesti. Posle šest godina praćenja preživljavanje bez znakova bolesti (DFS-disease free-survival) bilo je

značajno duže u grupi koja je primala FOLFOX4 nego 5FU/LV: 73.3% prema 67.4%, HR=0.80, p=0.03, a ukupno

preživljavanje posle šest godina bilo je 78.5% prema 76%. Samo za pacijente u III stadijumu DFS je bio popravljeno za

24%, a preživljavanje za oko 4% (72.9% prema 68.7%), HR=0.80.

Napredak postignut dodavanjem oksaliplatina 5FU/LV pokazala je i NSABP-C07 studija, gde je korišćen bolusni

5FU/LV+oksaliplatin (FLOX režim), sa 3-godišnjim DFS 76.5% prema 71.6% za 5FU/LV Roswell Park režim, što

predstavlja opseg koristi za pacijente dobijen i u MOSAIC studiji.

Kombinacija kapecitabina i oksaliplatina (XELOX) ispitana je na 1886 pacijenata u III stadijumu, prema bolusnom ili

Roswell Park režimu 5FU/LV, i rezultati govore za prednost kombinacije u DFS (71% prema 66.5%, HR=0.80), uz

različit profil toksičnosti: pacijenti u grupi koja je primala XELOX imali su manje dijareja i alopecije a više neuropatija,

povraćanja i hand-foot sindroma.

Senzorna neurotoksičnost oksaliplatina mora biti predmet stalne pažnje lekara tokom, ali i posle adjuvantnog

lečenja: u slučaju neurotoksičnosti gradusa 2 (parestezije/dizestezije koje ometaju funkcionisanje, ali ne i uobičajene

dnevne aktivnosti) i gradusa 3 (parestezije/dizestezije sa bolom ili funkcionalnim oštećenjima) prekida se davanje

oksaliplatina; po prekidu oksaliplatina zbog periferne neuropatije, 5FU ili kapecitabin treba nastaviti, do ukupno šest

meseci.

Alternativa FOLFOX4 režimu izgleda da može biti modifikovani FOLFOX6, iako nije za sada bilo direktnog poredjenja u

studijama. Ekstrapolacija se može izvesti na osnovu skoro istih DFS u do sada sprovedenim studijama.

U populaciji starijoj od 70 godina, FOLFOX4 je bio dobro tolerisan, sa izuzetkom neutropenija I trombocitopenija,

kojih je bilo više nego kod mladjih od 70 godina. Jasnih preporuka za starije nema, jer je kombinovana analiza dve

najveće adjuvantne studije sa oksaliplatinom i 5FU pokazala da nema koristi za starije, ni u DFS niti u ukupnom

preživljavanju, primenom kombinacije. Jasno je da moramo voditi računa o performans statusu i komorbiditetima, a

u nekim situacijama je neophodna i sveobuhvatna gerijatrijska procena.

Drugi esencijalni lek u terapiji metastatskog karcinoma debelog creva, irinotekan, nije potvrdio dobre rezultate

oksaliplatina u adjuvantnoj primeni: CALGB-89803 studija poredila je IFL (bolusni 5FU/LV I irinotekan) sa Roswell Park

5FU/LV na više od 1200 pacijenata, ali je studija prevremeno završena zbog veće stope smrtnosti u grani sa

irinotekanom (2.2% vs 0.8%). Dostupni rezultati govore da nije bilo napretka u ishodu lečenja za kombinovani režim.

U PETACC-3 studiji uporedjivan je Degramont ili AIO infuzione režime 5FU/LV sa ovim režimima plus irinotekan, i

ponovo nije bilo prednosti za kombinaciju. Ni ACCORD studija, u koju su uključivani samo pacijenti III stadijuma sa

povišenim rizikom od relapsa nije mogla da potvrdi bilo kakvu dodatnu korist, uvodjenjem irinotekana u adjuvantne

režime.

Sinergizam u citotoksičnom delovanju 5FU sa oksaliplatinom ili irinotekanom, dokazan u metastatskoj bolesti, kao i

njihova suštinska ekvivalentnost u aktivnosti u metastatskoj bolesti, nije, dakle, mogla biti pokazana u adjuvantnom

pristupu, nimalo za irinotekan, tek delimično za oksaliplatin. Utoliko je više intrigantan uspeh 5FU u adjuvantnom

pristupu, kada se zna za njegov skroman terapijski odgovor u metastatskoj bolesti.

Nekoliko pitanja ostaje otvoreno, pre svega pitanje trajanja adjuvantne hemioterapije, a zatim i uvodjenja bioloških,

molekularno ciljanih agenasa u ovo lečenje, uz hemioterapiju. Standardni je stav, od početka devedesetih, da

adjuvantna hemioterapija treba da traje šest meseci, ali ima i mišljenja da je dovoljno tri meseca. U toku je veliko

internacionalno istraživanje IDEA, koje treba da da definitivni odgovor na ovo pitanje. Ovo postaje još važnije pitanje

ako se zna da oksaliplatinska neurotoksičnost može predstavljati ozbiljan klinički problem još dugo po završetku

adjuvantnog lečenja.

U više randomizovanih studija ispitivana je uloga bioloških agenasa, pre svega bevacizumaba I cetuksimaba, davanih

uz adjuvantnu hemioterapiju FOLFOX4, i za sada su svi rezultati negativni: nema doprinosa bioloških agenasa uspehu

adjuvantnog lečenja. I ovi lekovi su u adjuvantnom pristupu ispitivani na osnovu dokazane aktivnosti u metastatskoj

bolesti. U NSABP C-08 studiji bilo je randomizovano 2710 pacijenata u stadijumu II i III da prime standardni

FOLFOX4, šest meseci ili FOLFOX4 sa bevacizumabom 5mg/kg, šest meseci u kombinaciji, a potom mono

bevacizumab. Primarni cilj, popravljanje trogodišnjeg DFS nije postignuto, HR=0.87 . I evropska studija AVANT, koja je

uključila 3451 pacijenta, i bila sličnog dizajna (i treća grana sa XELOX-bevacizumabom), imala je slične,

razočaravajuće rezultate. Šta je u pozadini ovog neuspeha bevacizumaba? Ovaj inhibitor neoangiogeneze svakako ne

može pomoći u ubijanju tumorskih ćelija, a koncept relativno kratkotrajne VEGF inhibicije očito nije dobar. I dalje ne

znamo da li bi još duža blokada stvaranja i razvoja tumorske vaskulature bila od koristi u ovom stadijumu bolesti.

Cetuksimab, monoklonsko antitelo na ligand receptora za epidermalni faktor rasta, ispitivan je u NCCTG studiji

N0147, gde su pacijenti u stadijumu III postoperativno randomizovani da prime FOLFOX sa ili bez cetuksimaba.

Naknadno je studija ograničena na uključivanje samo KRAS wildtype tumora. I pored toga, ova velika studija, sa

uključenih 1864 pacijenata, dala je razočaravajuće rezultate, najlošije za KRAS mutirane pacijente. Zapravo nema

dobrog objašnjenja, kao i za neuspeh irinotekana, osim da možemo verovati da su rani stadijumi bolesti biološki

različiti od metastatske bolesti, i još manje zavisni od EGFR signalnog puta. Ovde treba napomenuti da je važeća

strategija adjuvantnih studija i u karcinomu kolona razvijana na osnovu obećavajućih podataka iz studija metastatske

bolesti, i da poslednjih godina trpi udarce sa raznih strana. Jedan od problema je i nedostatak novih etabliranih a

efikasnih lekova za metastatsku bolest (poslednji je, 2006. godine, od strane FDA registrovan panitumumab).

Adjuvantna hemioterapija ima važno mesto u lečenju pacijenata sa karcinomom kolona, u III stadijumu bolesti.

Petogodišnje preživljavanje operisanih pacijenata je od uvodjenja adjuvantne hemioterapije, pa do današnje

kombinacije oksaliplatina i 5FU, poraslo sa 50%, devedesetih, do 70% danas. Mnogi agensi, aktivni u metastatskoj

bolesti, pokazali su se, medjutim, neaktivnim u adjuvantnom lečenju. Budućnost adjuvantne terapije u karcinomu

kolona je u prepoznavanju klinički validirane biologije tumora, a ne u ispitivanju agenasa sa marginalnom

prednošću u preživljavanju, u neselekcionisanim populacijama pacijenata.

Neoadjuvantna I Adjuvantna Hemioterapija Karcinoma Rektuma Adjuvantna hemioterapija uvedena je u široku kliničku praksu lečenja karcinoma rektuma, stadijuma II i III, početkom

devedesetih, zajedno sa radioterapijom, posle konsensus konferencije Nacionalnog Instituta za zdravlje SAD,

1990.godine. Racionala za primenu perioperativne hemioterapije je standardna, reč je o popravljanju rezultata samo

hiruškog lečenja, eradiciranjem subkliničkih depozita, ma gde se oni nalazili, a po analogiji sa primerima drugih

solidnih tumora, pre svega karcinoma kolona. Razmatranje hemioterapije oduvek je u karcinomu rektuma bilo

povezano i sa radioterapijom, koja već decenijama predstavlja deo standardnog lečenja ove bolesti. Za metastatsku

bolest stavovi su mnogo jasniji: karcinom rektuma leči se kao karcinom kolona. Istraživanja u oblasti lokalno

odmaklog, pa i ranog karcinoma rektuma išla su za traženjem optimalnog vremena i sheme zračne i hemioterapije, i

njihovog medjusobnog odnosa. Taj odnos zavisio je i zavisi od vrste i časa hiruškog lečenja, kao odlučujućeg u ovom

terapijskom algoritmu.

Za ova razmatranja od kritične važnosti je tačnost preoperativnog stažiranja bolesti: njime se odredjuje dubina

tumorske invazije (T stadijum) i zahvaćenost okolnih limfnih nodusa (N stadijum), ali i M stadijum, na osnovu dokaza

o zahvaćenosati okolnih organa i/ili udaljenih metastaza. Tek na osnovu ove, preoperativne dijagnostike koja obično

podrazumeva endoskopske i radiološke preglede, ali i na osnovu detaljnog patohistološkog nalaza moguće je danas

doneti optimalan plan kombinovanog onkološkog lečenja, koji će podrazumevati najbolju sekvencu hirurgije,

radioterapije i hemioterapije.

U manje od dvadeset godina, ceo concept radio i hemioterapije u lečenju ranog i lokalno odmaklog karcinoma

rektuma doživeo je temeljne izmene: od sekvencije hirurgija-adjuvantna hemioterapija-adjuvantna radioterapija,

napretkom svih ovih metoda, kroz rezultate randomizovanih kliničkih studija, došlo se do boljih rešenja, sekvencijom

preoperativna radio-hemioterapija – hirurgija +/- adjuvantna hemioterapija. Hemioterapija je sve to vreme

zastupljena, manje ili više, ulogom jednog leka: 5-fluorouracila, i njegovim modulacijama. Koji su to rezultati kojima

je težište perioperativnog lečenja preneto sa postoperativnog na preoperativno?

Početak je, pre dvadeset godina, bio konsensus američkog NHI da se, uz radioterapiju, uvede postoperativna,

adjuvantna hemioterapija, na osnovu rezultata američkih randomizovanih kliničkih studija, objavljenih sredinom

osamdesetih. Američka gastrointestinalna Intergrupa evaluirala je devedesetih četiri slična hemioterapijska režima,

sastavljena od 5-fluorouracila, leukovorina i levamisola, i primenu radioterapije sa dozom od 45 Gy, posle hiruškog

lečenja, i pokazala da nema razlike u ishodu lečenja. Ono što je u ovoj studiji od posebnog interesa bili su zaključci

koji su se ticali prognostičke implikacije broja pregledanih limfnih nodusa: kod populacije pacijenata sa negativnim

pregledanim limfnim nodusima, rastući broj ovih nodusa bio je u direktnoj korelaciji sa poboljšanim ukupnim

preživljavanjem. Kod onih sa 0-4 pregledana limfna nodusa, petogodišnje preživljavanje bilo je 68%, dok je kod onih

sa pregledanih više od 14 limfnih nodusa, pet godina preživelo 82% pacijenata. Tako su izdvojeni subsetovi

pacijenata sa povoljnim ishodom posle kombinovanog adjuvantnog lečenja: tumorima niskog rizika smatrani su

T1/2N+, kao i T3N0, dok su sa visokim rizikom bili T3N+ ili T4. Za ovako definisane tumore niskog i visokog rizika,

petogodišnje preživljavanje bilo je 76% odnosno 55%, a stopa lokalnih recidiva 9% odnosno 18%. Ova studija je

pomogla da se definišu i drugi povoljni prognostički faktori: tumori visoko u rektumu, tumori resekovani totalnom

mezorektalnom ekscizijom, adekvatan patohistološki izveštaj o hiruškim marginama i broju pregledanih limfnih

nodusa.

Paralelno sa ovim stavovima rasla je i svest o problemima toksičnosti kombinovanog lečenja, pre svega hronične

toksičnosti, koja se ogledala u slabosti anastomoze, opstrukcijama tankih creva i inkontinenciji stolice. S druge

strane, jasno je bilo da je raznolikost hiruškog lečenja imala značajan efekt na stopu lokalnih recidiva i sveukupni

ishod lečenja karcinoma rektuma. Čak je sugerisano, u nekim slučajevima, da rutinska primena totalne mezorektalne

ekscizije negira potrebu za kombinovanim lečenjem. Neke novije studije, pokazuju, ipak, da dodavanje radioterapije

popravlja loko-regionalnu kontrolu i kod optimalno sprovedenog hiruškog lečenja.

Situacija je sa godinama postajala komplikovanija kad je reč o terapiji lokalno odmaklog karcinoma rektuma, jer su

saopštavani sve značajniji dokazi da je kombinovano hemio-radioterapija efikasnija ako se ordinira preoperativno,

nego postoperativno. Jasno je i da preoperativno lečenje ima više opravdanja kod lokalno odmakle bolesti nego u

ranijim stadijumima, na primer u drugom stadijumu. U R03 studiji NSABP grupe, koja je prevremeno zaključena zbog

sporog uključivanja pacijenata posle 254 od planiranih 900 pacijenata, petogodišnje preživljavanje bez znakova

bolesti bilo je značajno bolje kod pacijenata sa preoperativnom terapijom, u poredjenju sa postoperativnim

lečenjem, 65% prema 53%, p=0.011. Petogodišnje ukupno preživljavanje bilo je duže kod preoperativno lečenih, 75%

prema 66%, p=0.065. Lokoregionalnih recidiva bilo je po oko 10% u obe ispitivane grupe. Značajno je spomenuti

rezultate studije nemačke grupe iz 2004.godine, sa oko 820 pacijenata: preoperativni kombinovani modalitet lečenja

bio je superioran u pogledu lokalne kontrole bolesti (6% prema 13%, p=0.006), akutnih toksičnih efekata (27% prema

40%, p=0.001) i hroničnih toksičnih efekata (14% prema 24%, p=0.012). Omogućeno je i više sfinkter prezervirajućih

operacija, zahvaljujući ovom pristupu, 39% prema 19%, p=0.006.

Evaluacija doprinosa hemioterapije preoperativnoj radioterapiji kod lokalno odmakle bolesti učinjena je u EORTC

studiji 22921: pacijenti sa T3/4 tumorima randomizovani su u četiri grane (2 x 2 faktorijalni dizajn) da prime

preoperativnnih 45Gy sa ili bez konkurentnog 5FU/leukovorina a potom hiruško lečenje sa ili bez četiri ciklusa

postoperativnog 5FU/leukovorina. Tako je u ovoj studiji vrednost postoperativne hemioterapije evaluirana u

populaciji od koje je polovina primila preoperativnu hemioradioterapiju a druga polovina samo preoperativnu

radioterapiju. Sa hemioterapijom bilo je oko 8-9% lokalnih recidiva, bez hemioterapije 17%, p=0.002. Postoperativna

hemioterapija nije uticala na ukupno preživljavanje niti preživljavanje bez znakova bolesti, bez obzira na to da li je

hemioterapija dodata preoperativnoj radioterapiji ili ne. Na osnovu rezultata i ove studije, preoperativna hemio-

radioterapija se etablirala kao novi standard lečenja lokalno odmaklog karcinoma rektuma, sredinom predhodne

decenije.

Kad je o hemioterapiji reč, njena rutinska adjuvantna, postoperativna primena rezervisana je i dalje za sve centre gde

nema razvijene kolo-proktološke hirurgije, gde se pacijenti ne zrače preoperativno, već je postoperativnoj hemio i

radioterapiji ostavljeno da se bore sa često neadekvatno operisanim pacijentima, sa rest tumorima koji se prikažu na

prvom postoperativnom CT pregledu ili još kasnije, i da tako dolazimo u situaciju da kompromitujemo sve metode

lečenja, primenjujući ih u neoptimalnim situacijama.

Studija koja je pokazala korist od postoperativne hemioterapije kod karcinoma rektuma je britanska randomizovana

studija QUASAR na 3239 pacijenata sa karcinomom kolona i rektuma: 29% pacijenata bilo je sa karcinomom rektuma

(N=984) i ne samo da je bilo koristi u preživljavanju kod ove populacije posle adjuvantne hemioterapije (p=0.05),

nego je ona bila ranga one koja je pokazana u karcinomu kolona. Ova studija sprovodjena je kod pacijenata sa niskim

rizikom za relaps bolesti, perioperativna zračna terapija primenjena je kod 20% pacijenata, a samo 28% pacijenata

bilo je upućeno na postoperativnu hemioradioterapiju. QUASAR je studija usamljena u tom stavu da je korist od

adjuvantne hemioterapije ista u karcinomu kolona i u karcinomu rektuma. Već je rečeno da je odgovor na

hemioterapiju u metastatskoj bolesti isti kod obolelih od karcinoma kolona i karcinoma rektuma, ali imajući u vidu

različit profil ekspresije gena, različit citokeratinski profil, različit nivo mikrosatelitske nestabilnosti kao i različit nivo

mutacija K-ras i BRAF, efekat hemioterapije može se razlikovati u adjuvantnoj primeni kod karcinoma kolona i

karcinoma rektuma.

U četiri manje kliničke studije, sa 200-300 pacijenata, kod kojih je davana adjuvantna hemioterapija u kombinaciji sa

postoperativnom zračnom terapijom nije pokazana korist ni u pogledu preživljavanja bez znakova bolesti, niti

ukupnog preživljavanja. Ovi rezultati moraju privući našu pažnju, jer ovako postavljen timing hemioterapije i

radioterapije odgovara dominantnoj kliničkoj praksi danas u Srbiji.

NCCN (National Comprehensive Cancer Network) vodič preporučuje postoperativnu hemioterapiju za sve

pacijente koji su primali preoperativnu radio-hemioterapiju, bez obzira na postoperativni patohistološki nalaz.

ESMO (European Society for Medical Oncology) u preporukama kaže da se, slično situaciji u karcinomu kolona

stadijuma III, i stadijuma II kod tumora sa velikim rizikom za relaps, primeni adjuvantna hemioterapija i u

karcinomu rektuma, iako su naučni dokazi za njen dovoljan efakt manji.

Nedavna Evropska konferencija o karcinomu rektuma još je više relativizovala preporuke za adjuvantnu

hemioterapiju: nedovoljno je dokaza za primenu adjuvantne hemioterapije posle periperativne radio-

hemioterapije.

I bez novih studija, odgovore na neka relevantna pitanja može nam dati definitivni, hiruški patohistološki stadijum

bolesti, koji je diskriminativan za prognozu bolesti, više nego pretretmanski klinički stadijum bolesti. Pokazano je da

kod pacijenata koji postižu patološki kompletan odgovor posle hemio-radioterapije, a imali su klinički pokazanu

nodalnu bolest, stopa lokalnih recidiva iznosi svega 2.4% a udaljenih metastaza svega 11.1% . To pokazuje povoljan

prognostički efekat postizanja pCR, čak i u III stadijumu. Pacijenti sa pozitivnim limfnim nodusima i posle hemio-

radioterapije imaju, suprotno, vrlo lošu prognozu.

To bi moglo sugerisati stavove da će pacijenti koji postižu odličnu regresiju u stadijumu bolesti u preoperativnom

lečenju (do ypT0-2,N0) imati malu apsolutnu korist od adjuvantne hemioterapije, i da im to lečenje može biti,

zapravo, suvišno, dok će oni pacijenti kod kojih nije postignuto snižavanje stadijuma bolesti preoperativnim

lečenjem, biti, zapravo, kandidati za primenu adjuvantne hemioterapije. To su pacijenti čiji se rizik od relapsa bolesti,

lokalnog ili udaljenog, procenjuje kao visok.

Nekoliko decenija 5FU je bio jedini široko korišćen hemioterapijski agens u neoadjuvantnom i adjuvantnom lečenju

karcinoma rektuma. Poslednjih godina postoje brojne II i III faze kliničkih studija u kojima je pokazana efikasnost i

bezbednost kapecitabina u ovim indikacijama, kao oralnog fluoropirimidina koji imitira fakmakokinetiku kontinuirane

infuzije 5FU. Takodje, oksaliplatin se pokazuje kao aktivni radiosenzitajzer, mada su ispitivanja ovog leka, u

kombinaciji sa fluoropirimidinima i dalje u toku. Biološki agensi, cetuksimab i bevacizumab su, za sada, u ranijim

fazama kliničkih ispitivanja.

Jasno je danas da su naučni dokazi o koristi adjuvantne hemioterapije u pogledu produženog preživljavanja bez

znakova bolesti i ukupnog preživljavanja u karcinomu rektuma slabiji nego u karcinomu kolona. Praksa iz 90-tih,

da se primeni oko 50 Gy postoperativne zračne terapije sa konkomitantnim 5FU, a potom još četiri ciklusa 5FU-LV,

postepeno je, tokom predhodne dekade zamenjivana, a na osnovu rezultata nemačke studije da se

preoperativnom hemio-radioterapijom smanjuje procent recidiva, konceptom preoperativnog lečenja. Tako je

danas važeći evropski standard upotreba kontinuirane infuzije 5-fluorouracila uporedo sa radioterapijom, čemu

sledi totalna mezorektalna ekscizija, a potom još četiri ciklusa adjuvantne hemioterapije bolusnim 5-

fluorouracilom.

Radioterapija je sada dominantno preoperativna, ali je hemioterapija ostala da se ordinira i preoperativno i

postoperativno, pa sada nije lako izmeriti njen realni doprinos kombinovanom lečenju. Drugim rečima, ostaje pitanje

da li je efekat adjuvantne hemioterapije nezavisan od kvaliteta lečenja primarnog tumora, uključujući tu hiruško

lečenje ali i preoperativnu hemio-radioterapiju.

Iako se mnogo spekuliše o različitom odgovoru na adjuvantnu hemioterapiju u karcinomu kolona i rektuma, to tek

treba dokazati, jer su studije u karcinomu kolona radjene na mnogo većem uzorku pacijenata.

Za sada, ostaje adjuvantna hemioterapija kao praksa, i kod onih koji su preoperativno zračeni, sa ili bez

hemioterapije, i kod onih koji to nisu. U oba slučaja dokazi njene koristi su oskudni, ali čak ni izostanak odgovora na

preoperativno lečenje nije do sada dovoljan dokaz da se izostavi postoperativna hemioterapija istim lekom. Koncept

opstaje, uvode se novi lekovi, citotoksični i molekularno ciljani, sve u očekivanju terapijskog proboja koji će osnažiti

novu terapijsku strategiju za rani i lokalno odmakli karcinom rektuma. Kao retko gde u onkologiji, mogu se u ovoj

bolesti primeniti sve tri osnovne metode lečenja, i otuda je frustracija zbog sporog napretka snažnija i dugotrajnija.

Hemioterapija Uznapredovalog Karcinoma Kolorektuma Hemioterapija metastatskog stadijuma karcinoma kolorektuma predstavlja veliko i značajno poglavlje u kliničkoj

onkologiji, imajući pre svega u vidu učestalost ove maligne bolesti (na drugom ili trećem mestu, u većini zemalja

sveta, u oba pola), ali i učestalost metastatskog stadijuma bolesti: do 1/3 obolelih otkriva se u metastatskoj bolesti, a

polovina obolelih razviće metastaze u toku razvoja svoje bolesti, doprinoseći visokim stopama mortaliteta karcinoma

kolorektuma.

Klinička i biohemijska sumnja na postojanje metastatske bolesti mora se dokazati radiološkim metodama, obično CT

ili MRI pregledima, ponekad ultrazvučnim. PET-CT je od koristi da potvrdi maligne karakteristike tumorske lezije,

pogotovo da odredi raširenost metastatske bolesti, ukoliko se planira resekcija metastaza. Histologija primarnog

tumora ili metastaza je neophodna pre započinjanja hemioterapije. Za metahrone metastaze, treba potvrditi da se

radi o metastazi, ukoliko je klinička ili radiološka prezentacija atipična ili pozna u odnosu na inicijalnu dijagnozu

primarnog tumora. Resektabilne metastaze ne zahtevaju histološku ili citološku potvrdu pre resekcije.

Terapijska strategija metastatskog karcinoma kolorektuma podrazumeva evaluaciju opšteg stanja pacijenta, funkcije

organa i komorbiditeta. Optimalnu strategiju za ove pacijente odredjuje multidisciplinarni tim, koji uz medikalnog i

radijacionog onkologa mora imati i onkološkog hirurga koji je stručnjak za resekcije jetre u ovom stadijumu bolesti.

Najveći broj pacijenata ima metastatsku bolest koja nije resektabilna, ili bar ne inicijalno resektabilna. Vrednost

multidisciplinarnog konzilijarnog tima je i u selekciji pacijenata koji su inicijalno za resekciju metastaza, ali i onih koji

su inicijalno neresektabilni ali mogu postati podobni za resekciju posle značajnog odgovora na kombinovanu

hemioterapiju.

Lečenje hemioterapijom pacijenata čije su metastaze jasno neresektabilne je značajno napredovalo u poslednjoj

deceniji. Oslonac palijativne hemioterapije decenijama je bio 5-fluorouracil, lek sintetisan krajem 50-tih, jedini

dostupan za lečenje ove bolesti. Sa ovim lekom optimalno postizano preživljavanje bilo je do godinu dana. U

poslednjoj deceniji na scenu je stupilo šest novih agenasa, i to: irinotekan i oksaliplatin kao novi hemioterapijski

agensi, kapecitabin kao novi oralni fluoropirimidin, bevacizumab, cetuksimab i panitumumab kao biološki agensi. Svi

ovi agensi su uvedeni u redovnu praksu na osnovu popravljanja ishoda lečenja u metastatskoj bolesti, i to vrlo brzo,

pa kliničari i dalje uče kako da ih najbolje upotrebe u algoritmu lečenja ove bolesti. Individualizaciji lečenja doprinosi

ne samo ovo mnoštvo lekova, već i napredak uvodjenjem, kao rutinskog, KRAS mutacionog testiranja. Lečenje

metastatskog karcinoma kolorektuma zasniva se, danas, tako, na individualnom praćenju resektabilnosti bolesti i

molekularnom profilisanju tumora. Opšte je prihvaćen stav, publikovan 2005.godine, da je optimalna strategija da svi

pacijenti treba da prime sve raspoložive lekove, jer je tako postiže najbolje ukupno preživljavanje, u toku lečenja koji

se naziva terapijski kontinuum. Ovi principi, ne važe, medjutim, za biološke lekove, monoklonska antitela. Tu je, za

sada, od velikog značaja saznanje da pacijenti sa mutiranim KRAS tumorima nemaju koristi od EGFR inhibicije.

Kombinacija oksaliplatina ili irinotekana sa 5FU/LV (FOLFOX ili FOLFIRI) obezbedjuje veću stopu terapijskog odgovora

(RR), duže preživljavanje bez progresije (PFS) i duže ukupno preživljavanje (OS) nego mono-hemioterapija 5FU,

modulirana leukovorinom. Superionost kombinovanih režima je pokazana još 2000.godine, prednošću u PFS od oko

tri meseca, zatim, i u OS, za preko tri meseca. U studiji Tournigard iz 2004.godine direktno su uporedjene

kombinacije sa ova dva leka, i potvrdjeno da su FOLFOX i FOLFIRI režimi vrlo slične efikasnosti, što je sve u saglasnosti

sa Grothey-jevom postavkom o terapijskom kontinumu, u kome pacijenti treba da prime, tokom svog lečenja,

najčešće u prve dve linije lečenja, oba ova režima. Ono što ove režime razlikuje je profil toksičnosti: sa oksaliplatinom

ima više periferne neuropatije, a sa irinotekanom više alopecije i dijareja. Oba režima podrazumevaju 48-časovno

administriranje, najviše zbog infuzionog 5FU-LV (De Gramontov režim), svake dve nedelje. Postoje različite

modifikacije FOLFOX režima, najčešće je to FOLFOX4 sa 85mg/m2 oksaliplatina, pa do 130mg/m2, ali bez jasne

korelacije doza-odgovor. Terapijski kontinuum ne govori o jasnom redosledu davanja lekova, niti o prednosti

kombinovanog davanja nad sekvencijalnim, ali se danas kombinovani režimi, FOLFOX i FOLFIRI, najčešće primenjuju

inicijalno, kod pacijenata dobrog opšteg stanja, onih sa potencijalno resektabilnim metastazama i onih gde je zbog

tumorskog opterećenja i izraženih simptoma bolesti potrebno postići brzi odgovor, sa smanjenjem tumora i/ili

postizanjem resektabilnosti metastaza, kao i povlačenjem simptoma. Sekvencijalni pristup, sa inicijalnim 5FU/LV

režimom, moguć je kod pacijenata sa lošijim opštim stanjem i komorbiditetima, ili malim tumorskim opterećenjem i

oligosimptomatskom bolešću. U razvijenim onkološkim sredinama ima oko 15% pacijenata koji su inicijalno lečeni

samo fluoropirimidinima.

Kapecitabin je jedan od lekova koji su ušli u kliničku praksu u ovoj dekadi, i brzo je, kao oralni prolek 5FU, postao

etablirani deo kombinovanih režima, sa oksaliplatinom (XELOX) ili irinotekanom (XELIRI). Uspešna alternacija 5-

fluorouracilu je rezultat slične efikasnosti i bezbednosti, i pogodnosti uzimanja leka. Kombinacija sa irinotekanom se

pokazala nešto toksičnijom, pa se doze lekova nešto redukovane, kapecitabin sa 2000mg/m2/dnevno na 1600, a

irinotekana sa 250mg/m2 na 200. U XELOX doze su: oksaliplatin 85mg/m2 a kapecitabin 2000mg/m2, oba režima

primenjuju se na tri nedelje.

Pitanje dužine trajanja hemioterapije u metastatskom kolorektalnom karcinomu je i dalje otvoreno. Moguće je

davati hemioterapiju u fiksnim periodima, tri do šest meseci, ali i do progresije ili neprihvatljive toksičnosti. Prekidi

kombinovane hemioterapije ili manje intenzivne hemioterapije mogu se razmatrati kada se pojavi kumulativna

toksičnost, kada metastaze nisu resektabilne i ukoliko je postignuta kontrola bolesti. Jedna od mogućnosti je i

nastavljanje terapije održavanja samo fluoropirimidinima, posle kombinovane hemioterapije, što popravlja

preživljavanje bez progresije, u poredjenju sa potpunim prekidom lečenja. Ponovno uvodjenje kombinovane

hemioterapije je obično indikovano u slučaju progresije.

Druga linija hemioterapije zavisi od predhodnog lečenja. U citotoksičnom trouglu fluoropirimidini-oksaliplatin-

irinotekan, ukoliko je prva linija samo fluoropirimidini, druga linija je oksaliplatinska ili irinotekanska kombinacija, a

ukoliko se započinje kombinacijom, posle progresije na oksaliplatinsku kombinaciju sledi irinotekanska u drugoj

liniji, i obrnuto. Irinotekan se može davati kao mono-terapija, ali je u punoj dozi (250-350mg/m2 na tri nedelje)

njegova toksičnost često neprihvatljiva, dok se oksaliplatin mora davati isključivo u kombinaciji. Kapecitabin je u

svakoj liniji lečenja alternativa 5-fluorouracilu.

Biološka terapija u metastatskom karcinomu kolorektuma je unapredila delovanje citotoksične hemioterapije, ali je

njen domet i dalje ograničen. Dve su grupe lekova danas u širokoj kliničkoj praksi: bevacizumab, monoklonsko

antitelo na receptor vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), i cetuksimab i panitumumab, monoklonska

antitela na ligand receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR).

Bevacizumab je prvo pokazao efikasnost kada je dodat režimu irinotekan-bolusni 5FU (IFL), i to dodatnu korist u

preživljavanju, kao i preživljavanju bez znakova progresije (10.0 prema 6.2 meseca). Problem sa tumačenjem

rezultata je nastao ubrzo, jer IFL već u to vreme nije rutinski primenjivan, ali je bevacizumab onda inkorporiran u

druge, aktuelne režime, kao što su FOLFOX ili FOLFIRI. Studija NO16966 je direktno poredila FOLFOX4 sa XELOX, sa ili

bez bevacizumaba. Pokazano je da nema razlike izmedju infuzionog 5FU korišćenog u FOLFOX režimu i kapecitabina,

u pogledu PFS. Mnogo kontroverznije je pitanje koristi od dodavanja bevacizumaba: PFS je popravljen za 1.4 meseca,

HR=0.83, a u FOLFOX podgrupi nije bilo nikakve koristi. U ovoj studiji, pacijenti koji su razvili oksaliplatinsku

neuropatiju, nastavili su da primaju 5FU i bevacizumab, ali je mnogo istraživača u studiji prekinulo i ovu terapiju.

Analize podgrupa pokazale su da je veću korist u pogledu PFS imala populacija pacijenata koja je nastavila da prima

terapiju održavanja do progresije bolesti. Kao odgovor na ove rezultate, mnogi su prihvatili koncept kontinuirane

terapije, ili terapije do progresije.

U prilog ovakvog lečenja su i rezultati OPTIMOX1 studije, koja je pokušala da reši problem gotovo neminovne

oksaliplatinske neuropatije, prekidom i ponovnim uvodjenjem oksaliplatina, uz kontinuirano davanje 5FU/LV:

zaustavljanje FOLFOX7 (veće doze oksaliplatina) posle 6. ciklusa davalo je iste rezultate u pogledu PFS i OS kao i

nastavljanje oksaliplatina do progresije ili neprihvatljive toksičnosti, a toksičnost je bila smanjena. U nastavku je

sprovedena i OPTIMOX2 studija, velika randomizovana II faza ispitivanja, u kojoj je dalje razvijan ovaj koncept: u obe

grane je inicijalno primenjeno šest ciklusa FOLFOX7, a potom je u jednoj primenjen 5FU/LV do progresije, kada je

ponovo uveden FOLFOX7; u drugoj grani terapija je posle inicijalnih šest FOLFOX7 prekinuta, do progresije, kada je

ponovo uveden FOLFOX7. Svi analizirani parametri uspeha terapije bili su ovog puta inferiorni u grani u kojoj je

terapija potpuno prekidana (OS 19.5 prema 23.6 meseci).

Treća studija koja je ispitivala koncepte intermitentne hemioterapije metastatske bolesti, britanski COIN, trograno je

randomizovala pacijente: kontinuirana oksaliplatinska hemioterapija prema ovoj terapiji sa cetuksimabom ili

intermitentna hemioterapija (pacijenti bez progresije posle 12 nedelja, pauza do progresije). Medijana ukupnog

preživljavanja za kontinuiranu hemioterapiju bila je 15.8 meseci, a 14.4 meseca za intermitentnu, a statistički je

pokazano da intermitetna terapija nije ispunila predefinisane granice neinferiornosti za OS. Autori su zaključili da

intermitentna terapija ipak redukuje vreme provedeno na hemioterapiji, smanjuje toksičnost i popravlja kvalitet

života.

Sve tri analizirane studije (NO16966, OPTIMOX i COIN) sugerišu da terapija održavanja može biti optimalni put za

primenu prve linije terapije u metastatskoj neresektabilnoj bolesti.

Cetuksimab i panitumumab su prvo odobreni od strane FDA za lečenje refraktarnog metastatskog kolorektalnog

karcinoma, jer su to bila populacija pacijenata na kojoj je ispitivana njihova aktivnost. U dobro dizajniranim

studijama, ova antitela su ispitivana protiv najbolje suportivne terapije: panitumumab je postigao umeren napredak

u PFS (8.0 prema 7.3meseca), dok je cetuksimab popravio i preživljavanje, sa HR=0.86. Rano je primećeno da samo

neki pacijenti imaju korist od ove terapije., nezavisno od imunohistohemijski odredjene EGFR pozitivnosti. Ispitivanja

su nastavljena, CRYSTAL studijom, gde je cetuksimab dodat FOLFIRI hemioterapiji u prvoj liniji, i dobijeno je

popravljanje i PFS i OS za jedan mesec.

Poslednjih godina je bačeno novo svetlo na KRAS signalni put, posebno kada se u terapiji koriste EGFR inhibitori, i

pokazano je da je mutacija u KRAS, nishodnoj tirozin-kinazi unutar EGFR signalnog puta, ključna odrednica

pacijentovog odgovora. Aktivnost EGFR inhibitora, panitumumaba i cetuksimaba, rezervisana je samo za nemutirane,

KRAS wild-type (wt) tumore, kojih je oko 60% u populaciji obolelih od kolorektalnog karcinoma. Postojanje mutiranih

tumora, a radi se o mutacijama na kodonima 12 i 13, ne samo da ne donosi korist, već preživljavanje kod ovih

pacijenata može biti i kraće, primenom EGFR inhibitora, uz citotoksičnu hemioterapiju. U PRIME studiji III faze, na

1200 pacijenata, u prvoj liniji lečenja, ispitivana je kombinacija FOLFOX4 +/- panitumumab, i korist dobijena samo u

wt populaciji, sa PFS 10.0 prema 8.6 meseci, HR=0.80, p=0.01 i OS 23.9 prema 19.7 meseci, HR=0.88, p=0.17, dok je

kod mutant tumora dobijen znatno kraći PFS (7.4 prema 9.2 meseca) i OS (15.5 prema 19.2 meseca) dodatkom

panitumumaba. Kada je u CRYSTAL studiji uradjena naknadna analiza rezultata prema KRAS status, dobijena je

statistički značajna prednost i u PFS (9.9 prema 8.4 meseca) i u OS (23.5 prema 20.0 meseci) dodavanjem

cetuksimaba, kod wt tumora, dok nije bilo razlike u ishodu kod mutant tumora.

Kada je načinjena meta-analiza rezultata OPUS I KRYSTAL studija, opstali su prvobitni nalazi CRYSTAL studije: kod wt

tumora redukovan je za 34% rizik od progresije (HR=0.66) dodatkom cetuksimaba FOLFIRI hemioterapiji, a od smrti

za oko 20% (HR=0.81). Ovde su analizirani i rezultati lečenja kod mutacija na kodonu 12 I 13, i vidjeno je da, zapravo,

mutacije na kodonu 13 mogu imati koristi od terapije cetuksimabom, sugerišući da nisu sve mutacije stvorene iste

(G13D HR=0.60, a kod wt HR=0.66). Suprotno ovom zaključku, u COIN studiji nije bilo koristi od dodavanja

cetuksimaba citotoksičnoj hemioterapiji (XELOX ili mFOLFOX6), već je samo povećana toksićnost. Ovakvi nalazi

govore i o važnosti izbora hemioterapije koja će biti ordinirana uz cetuksimab, kod pacijenata sa wt tumorima.

Svi ovi napori, učinjeni poslednjih godina, doveli su do jasne promene kliničke prakse u mnogim sredinama: danas je

KRAS mutaciono testiranje redovan postupak, kod svih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Terapijski postupak zavisi i od nalaza testiranja ovog prediktivnog molekularnog markera. Složenost i medjuzavisnost

nishodnih signalnih puteva u malignoj ćeliji kolorektalnog karcinoma ukazuju i na značaj BRAF mutacija. Traženi su i

uzroci, dodatne genetske determinante primarne rezistencije na terapiju EGFR inhibitorima kod wt tumora. U maloj

studiji Di Nicolantonio i saradnika, na 79 pacijenata sa wt tumorima, nadjeno je da kod pacijenata sa BRAF

mutacijama nema odgovora na EGFR inhibitore, odnosno kraći su i PFS i OS. Pojedini vodiči su, tako, počeli da

preporučuju BRAF testiranje pre propisivanja EGFR testiranja. U naknadnoj analizi velikih studija, CRYSTAL i OPUS,

analiziran je i BRAF mutacioni status, i nadjeno da su pacijenti sa wt KRAS statusom i BRAF mutacijama imali lošiji

ishod od onih sa wt KRAS i wt BRAF statusom, ali su i pacijenti sa BRAF mutacijama imali mali numerički napredak od

dodavanja cetuksimaba. Zato je zaključak bio da BRAF mutacioni status ne može biti pouzdan prediktivni marker u

dodavanju cetuksimaba hemioterapiji u prvoj liniji lečenja metastatskog kolorektalnog karcinoma. Uostalom, u COIN

studiji su BRAF mutirani tumori bili udruženi sa lošijim ishodom, nezavisno od primene cetuksimaba. Dok je KRAS

mutiranih tumora oko 40%, BRAF mutiranih je manje od 10% u ukupnoj populaciji obolelih od karcinoma

kolorektuma, i ove mutacije se praktično isključuju. Na osnovu današnjih saznanja može se zaključiti da BRAF

mutacioni status ima snažan prognostički značaj u ranim linijama lečenja, ali ne i prediktivni za primenu EGFR

inhibitora.

Postulat da svi pacijenti treba da prime sve aktivne lekove tokom svoje metastatske bolesti, neki istraživači su

ispitivali primenjujući sva tri citotoksična agensa odjednom, ili dajući dualnu inhibiciju biološkom terapijom. Može se

načelno reći da su ovi rezultati razočaravajući, odnosno, da nije nadjen put koji dobro cilja na biologiju ovih tumora.

FOLFOXIRI podrazumeva davanje i irinotekana i oksaliplatina u jednom režimu, zajedno sa 5FU/LV, i kada je

uporedjen sa FOLFOX-om u prvoj liniji, postignuta je prednost u preživljavanju (22.6 prema 16.7 meseci, HR=0.63) ali

u naknadnim studijama ovaj pristup nije potvrdjen (CAIRO1). Dualna biološka inhibicija (PACCE studija sa

ordiniranjem bevacizumaba i panitumumaba u eksperimentalnoj grani, prema samo bevacizumaba plus standardna

hemioterapija) nije dala povećanu efikasnost, a toksičnost je, očekivano, bila veća. Isti nalazi su i CAIRO2 studije sa

ispitivanjem bevacizumaba+cetuksimaba. Ovo je definitivno uverilo istraživače da je interakcija VEGF I EGFR antitela

negativna u metastatskom kolorektalnom karcinomu.

EGFR inhibitori su, dakle, aktivni u prvoj Iiniji, ali i kod refraktarnih pacijenata. Bevacizumab je aktivan u prvoj ali i u

drugoj liniji. Zanimljivo je da je u ECOG 3200 studiji dobijeno produženo preživljavanje u drugoj liniji, kada je

bevacizumab dodat FOLFOX4 hemioterapiji (OS 12.9 prema 10.8 meseci). Kontroverzno je pitanje nastavka

bevacizumaba posle progresije bolesti: u BRITE registru primarno kreiranom da se ispita toksičnost bevacizumaba u

kliničkoj praksi, 642 pacijenta je primilo ovaj lek u drugoj liniji i posle toga. Ta grupa je imala značajno duže

preživljavanje, 31.8 meseci, u poredjenju sa onima koji ga nisu dobijali posle progresije, 19.9 meseci. Nastavljanje

bevacizumaba posle progresije, i korist u preživljavanju posle toga je provokativan rezultat, ali se mora naglasiti da

ovo nije bila randomizovana studija, dizajnirana da prati kontinuirano davanje bevacizumaba, pa rezultati ne mogu

biti ekstrapolirani.

Oprez pri davanju bioloških lekova potiče od njihovih klasnih toksičnosti. Pri davanju bevacizumaba treba obratiti

pažnju na hipertenziju, proteinuriju, arterijsku trombozu, krvarenja iz sluznica, gastrointestinalne perforacije i

otežano zarastanje rana. Pacijenti stariji od 65 godina sa anamnezom arterijskog trombotičkog dogadjaja su u

značajno većem riziku od arterijske tromboze u toku lečenja bevacizumabom. Anti-EFGR antitela u najvećeg broja

pacijenata indukuju akneiformni raš. Pored raša, može se, redje, javiti hipomagnezijemija. Cetuksimab je himeričko

antitelo koje daje samo nešto više alergijskih reakcija od humanog monoklonskog antitela panitumumaba.

Najveći broj pacijenata u metastatskom stadijumu kolorektalnog karcinoma nema mogućnost hiruške resekcije,

zbog multiplih metastaza, pa je progresija bolesti neizbežna. Već je rečeno da primena svih lekova, sa terapijama

održavanja i ponovnim uvodjenjem aktivnih režima, kao i primenom bioloških agenasa, postiže dobre rezultate,

dovodeći danas do prosečnog preživljavanja od oko dve godine kod ovih pacijenata. To je dvostruko duže

preživljavanje nego pre samo deset godina, kada je bio dostupan samo 5FU, i predstavlja jedan od većih uspeha

kliničke onkologije solidnih tumora uopšte.

Hemioterapija i hiruško lečenje metastatske bolesti u jetri

Jetra je veoma često mesto metastaziranja, odmah posle zahvaćenosti limfnih nodusa, u karcinomu kolorektuma, i u

svim solidnim tumorima,. Oko 15-20% pacijenata sa metastatskim karcinomom kolorektuma ima metastaze u jetri u

času dijagnoze, a do 60% pacijenata će razviti metastaze u jetri tokom svoje bolesti. Često se radi o oligometastatskoj

bolesti, sa potencijalno kurabilnom resekcijom i/ili ablacijom metastaza u jetri. Resekcije jetre danas imaju

minimalne stope morbiditeta i mortaliteta, a mogu dovesti do izlečenja ili dugotrajnog preživljavanja. U

današnjem algoritmu lečenja, ove resekcije su postale standard, ali mesto hemioterapije u perioperativnom

periodu ostaje nejasno.

Hemioterapija sa kurativnim pristupom može, u karcinomu kolorektuma biti ordinirana na jedan od sledeća tri

načina: adjuvantna, neoadjuvantna ili konverziona. Klasična adjuvantna hemioterapija pripada operabilnom

karcinomu kolorektuma, II i III stadijuma, ali se u kontekstu kurativne resekcije jetre može govoriti o adjuvantnoj

hemioterapiji, posle Ro resekcije jetre. Racionala ovog lečenja je da se eradiciraju rezidualne mikrometastaze. Važno

je načiniti razliku izmedju neoadjuvantne hemioterapije i konverzivne, iako se obe primenjuju pre hiruške resekcije

jetre. Neoadjuvantna se odnosi na hemioterapiju primenjenu pre planirane resekcije i inače resektabilne bolesti, dok

je konverziona namenjena pacijentima koji su inicijalno neresektabilni, odnosno potencijalno resektabilni, a mogu se

resekovati posle uspešnog kursa hemioterapije.

Racionala neoadjuvantne hemioterapije je da eradicira mikrometastaze koje se mogu pojaviti u oporavku posle

hiruškog lečenja, da se evaluira hemiosenzitivnost tumora, da se smanje poznate metastaze do veličine koja olakšava

hiruško lečenje, sve to po analogiji sa, recimo, lokalno odmaklim karcinomom dojke. U studijama je pokazano da

pacijenti sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji progrediraju na ovu hemioterapiju imaju mnogo manju

verovatnoću petogodišnjeg preživljavnja nego oni koji ostvare terapijski odgovor ili bar stabilizaciju bolesti. Primer

neoadjuvantne hemioterapije u metastatskom kolorektalnom karcinomu je studija EORTC 40983: 364 pacijenta je

randomizovano da metastaze u jetri budu odmah resekovane ili da pacijenti prime šest ciklusa FOLFOX

hemioterapije, budu operisani, i nastave sa još šest ciklusa hemioterapije FOLFOX, ukupno, dakle, 6 meseci

perioperativne hemioterapije. Posle medijane praćenja od 8.5 godina, na ASCO 2012. saopšteni su zreli rezultati ove

studije: ukupno preživljavanje se razlikuje za oko 4%, HR=0.87,p=0.34 (48.3% prema 52.4%) uz zapažanje da studija

nije bila dizajnirana da istraži ukupno preživljavanje; PFS je značajno produžen, za 8.1% na tri godine, sa HR=0.77

(28% prema 36%). Preoperativnu hemioterapiju primilo je 94% obolelih, a postoperativnu samo 64%. Nejasno je koji

je od segmenata hemioterapije, neoadjuvantni ili adjuvantni, više doprineo rezultatima studije. Ili je relativno

povoljan ishod grane sa hemioterapijom posledica dobre selekcije pacijenata: više od polovine pacijenata imalo je

samo jednu, solitarnu meta u jetri, 14% pacijenata tri metastaze, a samo 7% četiri metastatske promene, što je i bio

maksimalni dozvoljeni broj sekundarnih depozita u ovoj studiji. Za mnoge je razočaranje bila i sličnost rezultata ove

studije sa dostignućima FOLFOX hemioterapije u adjuvantnoj primeni (MOSAIC studija), u II i III stadijumu, sa

dobitkom u preživljavanju, od oko 4% u obe studije. Ipak, mnogi centri su usvojili ovaj model za perioperativnu

hemioterapiju resektabilnih metastaza. S druge strane, davati svih šest meseci pre operacije FOLFOX nosi povećan

operativni rizik zbog razvoja steatohepatitisa. Razložno je, zato, razmotriti da se kod jasno resektabilnih promena u

jetri pacijenti odmah operišu, a onda može uslediti šest meseci FOLFOX hemioterapije. Kod onih koji su u

adjuvantnom pristupu primali FOLFOX, ova hemioterapija nije dobar izbor za adjuvantnu i neoadjuvantnu terapiju

metastaza u jetri. Na osnovu loših rezultata irinotekana, bevacizumaba i cetuksimaba iz studija za II i III stadijum

bolesti, ove lekove ne bi trebalo primenjivati kod resektabilnih metastaza u jetri.

Pitanje konverzije neresektabilnih u resektabilne metastaze u jetri je možda još značajnije: konverziona

hemioterapija i sledstvena resekcija je usvojena kao standard i bez podataka iz randomizovanih studija, jer nosi kao

posledice veću stopu izlečenja nego što to može ponuditi samo sistemska hemioterapija. Radi se, ipak, o malim

procentima: do izlečenja, bilo da ga definišemo kao peto- ili desetogodišnje preživljavanje ili kao trogodišnje

preživljavanje bez progresije nije lako stići. U seriji Adam i sar. objavljenoj 2009. godine od 184 inicijalno

neresektabilna pacijenta sa Ro resekcijom samo njih 24 je bilo efektivno izlečeno (bili su bez znakova bolesti i bez

lečenja duže od pet godina); tih 16% su i bili bolesnici bolje prognoze, sa do tri metastaze, od kojih nijedna nije bila

veća od 3cm, i oni koji su postigli kompletan patološki odgovor. Mnogo manje šanse za dugotrajno preživljavanje

imaju Ro resekovani pacijenti čije su metastaze bila brojne i velike i koji nisu postigli kompletnu remisiju. Brojevi

izlečenih su mali, jer najveći broj pacijenata koji se podvrgava konverzionoj hemioterapiji ima lezije koje obuhvataju

kritične strukture kao što su veliki krvni sudovi. Pogotovo lošu prognozu ima resekcija i jetre i celijačnih i drugih

retroperitonealnih limfnih nodusa. U toj igri malih brojeva, treba biti pažljiv i terminološki, jer jedno je dugotrajna

kontrola bolesti ili preživljavanje bez progresije, a drugo, sasvim drugo, izlečenje. Teško je unapred govoriti o ovom

drugom. Mnogo je citirana studija Dy i sar. koja analizira pacijente koji su samo na sistemsku hemioterapiju postigli

kliničku kompletnu remisiju, i u njoj ostali tokom praćenja, čija je medijana bila 50 meseci. Od ukupno 1508

pacijenata koji su primali prvu liniju sistemske hemioterapije, njih 62 je ostvarilo remisiju, a njih 10 je u njoj i ostalo

sve vreme praćenja, što iznosi 0.66% izlečenih samo primenom hemioterapije!

Sa uvodjenjem biološke terapije, i konverzioni pristup postaje zanimljiviji, ali rezultati ponavljaju igru malih brojeva: u

studiji Saltz i sar FOLFOX/XELOX grana ima 6.0% pokušaja kurativnih resekcija, dok sa dodatkom bevacizumaba ovih

resekcija 8.4%; u CRYSTAL studiji FOLFIRI je omogućio 1.7% resekcija jetre, a sa dodatkom cetuksimaba 4.8%; u OPUS

studiji, samo za wt tumore, FOLFOX 3% resekcija, a sa cetuksimabom 12%, ali sve to na malom broju pacijenata.

Ovde je kritično pitanje terapijskog odgovora (RR) na primenjenu kombinovanu hemioterapiju, koji će omogućiti

resekciju. Sa tim ciljem je i dizajniran FOLFOXIRI, sa kojim je postizano 70% RR, čak 19% operisanih, i 29%

petogodišnjeg preživljavanja, naravno po cenu povećane toksičnosti.

Uvodjenje perioperativne hemioterapije produbilo je i saznanja o neželjenim dejstvu ovih terapija na jetru, i, na taj

način, povećanju hiruških komplikacija. Steatoza udružena sa irinotekanom kategorisana je kao nealkoholni

steatohepatitis (NASH), i posledica je akumulacije lipida u jetri. Ovo stanje može, u 10-20% pacijenata dovesti do

ciroze, od čega će 40-60% razviti insuficijenciju jetre. Debljina pacijenta je faktor rizika za razvoj NASH. Oksaliplatin

izaziva sinusoidnu dilataciju, perisinusoidalnu fibrozu i fibroznu vaskularnu okluziju. Promene izazvane

neoadjuvantnom hemioterapijom traju 3-4 meseca, a izgleda da je hiruški rizik najveći u prvih mesec dana posle

poslednje doze leka.

NCCN je za neoadjuvantnu i konverzionu primenu dao sledeće preporuke hemioterapijskih režima: FOLFIRI,

FOLFOX, XELOX +/- bevacizumab, a za wt tumore FOLFIRI +/- cetuksimab ili panitumumab. Najvažniji aspekt

resekcija jetre je angažovanje multidisciplinarnog tima eksperata, za odluku kojom će se identifikovati optimalna

terapijska strategija za svakog pacijenta.

Resekcija metastatske bolesti u jetri

Uvod

Bez obzira ne veliki napredak u molekularnoj karakterizaciji, skriningu, dijagnostici, hirurškom lečenju i hemoterapiji

koji je ostvaren u proteklih nekoliko decenija, kolorektalni karcinom ostaje jedan od najvećih problema zdravstvenih

službi razvijenih zemalja Severne Amerike i Evrope. U SAD je drugi po učestalosti uzrok smrti među karcinomima a

trećina dijagnostikovanih novih slučajeva završava letalno kao posledica metastatske bolesti [1].

Veliki broj bolesnika sa kolorektalnim karcinomom, njih oko 65% ima metastatsku bolest koja se najčešće

manifestuje u jetri (u preko 40% slučajeva) [2].

Metastaze kolorektalnog karcinoma u jetri dijagnostikuju se ili sinhrono ili metahrono sa dijagnozom primarnog

tumora. Prema Francuskoj epidemiološkoj studiji proporcija bolesnika sa sinhronim i bolesnika sa metahronim

metastazama u jetri posmatrano u periodu od 5 godina je identična – 14.5% : 14.5% [3]. Među bolesnicima sa

metastatskom bolesti njih 25% ima metastaze ograničene na jetru [2,4–6].

U periodu od 1990. do 2006. godine evidentan je značajan napredak u 5-godišnjem preživljavanju bolesnika sa

hepatičnim metastazama koji su lečeni resekcijom jetre i to od 32-37% [7–9], do preko 50% uz udruženu primenu

citotoksične hemoterapije [10–14]. Novije studije potvrđuju i 10-godišnje preživljavanje kod 24-28% bolesnika [13–

15].

Prognostički faktori kod metastaza kolorektalnog karcinoma u jetri

U prethodnim godinama pronađena je veza pojedinih prognostičkih faktora sa pojavom recidiva bolesti i sa ukupnim

preživljavanjem bolesnika sa metastazama kolorektalnog karcinoma koji su lečeni resekcijom jetre. Yasui i saradnici

su 1997. godine predložili makroskopsku klasifikaciju metastaza na jednostavne nodularne sa glatkim i jasno

ograničenim ivicama i konfluentne nodularne koje karakteriše multinodularnost i iregularnost ivica [16]. Drugu grupu

je karakterisala vaskularna invazija, metastaziranje u limfne žlezde i druge organe sa petogodišnjim preživljavanjem

od 42% za prvu grupu i samo 23% za drugu grupu [16].

Prognostički značaj drugih faktora kao što su stadijum primarnog tumora, interval između dijagnoze primarnog i

metastatskog tumora, broj i veličina metastatskih nodusa, status hirurške margine, prisustvo ekstrahepatičnog

recidiva ili metastatske bolesti, prisutstvo satelitskih lezija, serumski nivo tumorskog markera CEA, alkalne fosfataze i

albumina potvrđen je u pojedinim studijama [9,17,18,19] a navedeni prognostički faktori su upotrebljeni za skoring

sisteme bazirane na velikim serijama operisanih bolesnika sa metastazama kolorektalnog karcinoma kao što su

Nordlingerov [17], Fongov [9], Schindleov skoring sistem [18], itd.

Dijagnostika metastaza kolorektalnog karcinoma

Klinička sumnja na metastatsku bolest kolorektalnog karcinoma mora biti potvrđena imaging dijagnostikom, danas

multidetektor kompjuterskom tomografijom (MDCT) ili magnetnom rezonancom (MR). Primena pozitron emisione

tomografije (PET CT) je od značaja za procenjivanje raširenosti metastaske bolesti u kombinaciji sa MDCTom ili

MRom.[20]

Evaluacija opšteg stanja bolesnika i konkomitantnog komorbiditeta utiče na izbor terapijske strategije kod bolesnika

sa metastazama kolorektalnog karcinoma.[20]

Budući da je procena resektabilnosti u savremenoj hepatičnoj hirurgiji vezana za funkcionalni parenhim jetre koji

ostaje posle resekcije, preoperativna dijagnostika danas u selektovanim slučajevima obavezno obuhvata i (a)

volumetrijsku analizu, (b) ispitivanje funkcije jetre primenom dinamičkih testova i (c) virtuelnu rekonstrukciju jetre i

svih njenih struktura i njihovog odnosa sa tumorskim promenama (program MEVIS Distant Services i drugi)[21]

Lečenje bolesnika sa resektabilnim metastazama u jetri

4.1 Hirurško razmatranje o primeni sistemske hemoterapije

Primena sistemske hemoterapije kod bolesnika sa resektabilnim metastazama u jetri je predmet debate u

poslednjim studijama [22, 23].

Hemoterapija se može ordinirati pre kolektomije, između kolektomije i hepatektomije, ili posle i kolektomije i

hepatektomije koje mogu biti simultane i odložene. Malo hirurga ne bi prihvatilo stav da solitarna, metahrono

dijagnostikovana, metastaza u jetri treba da se primarno leči resekcijom jetre a da multiple, bilateralne, sinhrone

metastaze treba primarno lečiti neoadjuvantnom hemoterapijom.

Ipak, pojedini hirurzi [23] smatraju da lečenje većine a ne samo sinhrono dijagnostikovanih metastaza treba započeti

hemoterapijom dok drugi [22] smatraju da ovaj stav treba korigovati obzirom na: postoperativne komplikacije

uzrokovane hepatotoksičnim efektima primenjene hemoterapije; retkim kompletnim odgovorom na terapiju; često

nemogućnošću da se metastaze identifikuju za vreme planirane resekcije.

Teoretska prednost u primeni sistemske hemoterapije postoji kod bolesnika sa sinhronim metastazama: (1) selekcija

bolesnika: detekcija bolesnika sa okultnim, ekstrahepatičnim, hemorezistentnim metastazama kod kojih hirurško

lečenje nije indikovano, (2) procena odgovora: odgovor na preoperativnu hemoterapiju određuje izbor lekova za

postoperativnu hemoterapiju, (3) eradikacija: teoretski može uništiti mikrometastaze i doprineti kompletnoj

eradikaciji maligne bolesti, (4) down-staging: može dovesti do smanjivanja metastaza i povećati broj bolesnika za

kurativnu resekciju [6] ili sačuvati veći deo zdravog parenhima jetre [24, 25], i (5) prognoza: odgovor na terapiju je

predikcija preživljavanja [26,27,28]. Novije studije nisu potvrdile ovaj poslednji stav [29].

Hirurško lečenje tj. resekcija jetre edini je kurativni vid lečenja ovih bolesnika. Ipak rezultati studije EORTC 40983

(364 uključenih bolesnika iz 78 ustanova) pokazuju bolje preživljavanje bolesnika koji su primali perioperativnu

hemoterapiju (FOLate, ili FOLFOX protokol)[30]. Iako je primena perioperativne hemoterapije povezana sa boljim

preživljavanjem bolesnika postoje i značajni nedostaci - odlaganje hirurškog, kurativnog lečenja; progresija bolesti za

vreme primene hemoterapije; hemoterapijom uzrokovana hepatotoksičnost i njen uticaj na postoperativni

morbiditet; privremen odgovor na hemoterapiju tokom koga metastaze postaju “nevidljive” u trenutku planirane

resekcije jetre čime se dodatno otežava njihovo uklanjanje. [22, 23]. Među navedenima najznačajnija je

hemoterapijom uzrokovana hepatotoksičnost[31] – steatoza/steatohepatitis (povezan sa primenom fluorouracila i

irinotekana[32,33]) i sinusoidalni obstruktivni sindrom (povezan sa primenom oksaliplatina) koja je direktno

povezana sa postoperativnim morbiditetom [34].

Savremena "ciljana" ili "biološka" terapija, usmerena na faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF) i receptor

epidermalnog faktora rasta (eGFR) povezana je sa značajnim poboljšanjem preživljavanja bolesnika sa metastatskim

kolorektalnim karcinomom [35,36]. Ali, zbog povećanog rizika od krvarenja i uticaja na regenerativnu sposobnost

jetre inhibitor VEGF, bavacizumab, mora se obustaviti 6-8 nedelja pre planirane resekcije jetre [36,37], Primena

"ciljane" terapije ne dovodi do značajne hepatotoksičnosti [38,39,40], čak pojedine studije navode i protektivni

efekat bevacizumaba kod hemoterapije bazirane na oksaliplatinu. [41,42]

4.2 Simultana i odložena resekcija primarnog tumora i metastaza u jetri

Bolesnici sa sinhronim resektabilnim metastazama kolorektalnog karcinoma mogu biti lečeni bilo kombinovanom

resekcijom primarnog tumora i metastatske bolesti ili odloženom resekcijom u dve odvojene operacije.

Uglavnom se prvo resecira primarni tumor zbog preteće okluzije ili krvarenja ali u selektovanim slučajevima kod

granično resektabilne metastatske bolesti u jetri i malog primarnog tumora prva operacija je resekcija jetre kako bi

se izbegla progresija bolesti u jetri do stanja ne-resektabilnosti.

Izbor odgovarajuće strategije mora biti prilagođen svakom pojedinačnom slučaju. Dostupna literatura iz ove oblasti

obuhvata retrospektivne studije koje analiziraju rizik morbiditeta i mortaliteta za svaki od pristupa. Dva sistemska

pregleda [43,44] svih pomenutih studija potvrđuje da njihov retrospektivni dizajn, velike međugrupne razlike,

neadekvatno definisan uzorak u većini studija onemogućava izvođenje jasnog zaključka o prednosti jednog pristupa

nad drugim. Poseban problem je da li obe operacije izvodi jedna hirurška ekipa ili ustanova gde se izvodi

kombinovana resekcija ima hepatalnog hirurga.

4.3 Lečenje bolesnika sa multiplim bilateralnim metastazama

Bolesnici sa multiplim bilateralnim metastazama su najveći pokazatelj velikog napretka u hirurgiji jetre. Sada već

istorijsko razmatranje resektabilnosti metastatskih tumora u jetri u odnosu na njihov broj, veličinu i distribuciju

zamenjeno je evaluacijom funkcionalnog parenhima jetre koji ostaje posle resekcije (potrebno je >20% zdravog

parenhima) uz uvažavanje onkoloških principa (R0 resekcija).

Tri glavna pomaka u lečenju bilateralnih metastaza su doprinela većem broju bolesnika koji su dobili kurativnu

resekciju [45,46,47,48,49]:

(1) trend resekcije jetre koja štedi funkcionalni parenhim (primena novih tehnika transekcije parenhima jetre)

(2) primena RF ablacije udruženo sa resekcijom kao i sve češće izvođenje re-resekcija jetre

(3) primena resekcije jetre u dva vremena.

U seriji Memorial Sloan-Kettering Cancer centra kod 440 bolesnika sa bilateralnim metastazama i 443 resekcija jetre

u periodu od 1992-2003. godine zabeležen je postoperativni morbiditet kod 29% bolesnika i 90-dnevni mortalitet od

5,4% [45].

Primena tri navedena koncepta uključujući resekciju jetre u dva vremena kod pažljivo selektovanih slučajeva

obezbeđuje 3-godišnje preživljavanje kod 35-86% bolesnika [47,50].

4.4 Recidiv bolesti posle kurativne resekcije jetre

Pojava recidiva bolesti posle kurativne resekcije proučavana je u međunarodnoj multicentričnoj studiji koja je

obuhvatila 1669 bolesnika lečenih samo resekcijom (90%), resekcijom i ablacijom (8%), ili samo ablacijom (2%) [51].

U periodu od dve godine većina bolesnika je dobila recidiv bolesti ili samo u jetri (43%), ili samo ekstrahepatično

(36%), ili udruženo (21%) [51]. Među bolesnicima sa intrahepatičnim recidivom njih 40% je bilo kandidat za

ponovljenu resekciju jetre a među njima jedan manji procenat je dobio i treću i četvrtu resekciju jetre sa približno

identičnim niskim morbiditetom i mortaliteom [52]. Petogodišnje preživljavanje posle prve, druge i treće resekcije

jetre je 47.1%, 32.6%, i 23.8% [52].

Lečenje bolesnika sa inicijalno neresektabilnim metastazama u jetri

5.1 Hemoterapija ili resekcija primarnog tumora kod bolesnika sa neresektabilnim metastazama u jetri

Sedamdesetpet procenata bolesnika sa metastazama u jetri ima neresektabilnu bolest bilo zbog invazije sve 3

hepatične vene, invazije račve portne vene/pedikla, invazije retrohepatičnog segmenta donje šuplje vene, bilateralne

diseminacije čija resekcija ne ostavlja dovoljan volumen funkcionalnog parenhima jetre ili neresektabilne

ekstrahepatične bolesti.[8, 22,49,53–55].

U ovoj situaciji postoje dva plana lečenja [56,57] – resekcija primarnog tumora i potom sistemska hemoterapija ili

primena hemoterapije nakon koje sledi resekcija kolona samo ukoliko dođe do komplikacija vezanih za primarni

tumor ili značajnog down-staginga metastatske bolesti u jetri do nivoa resektabilnosti.

Devedesetih godina najveći broj bolesnika 66-72% [58,59] je prvo operisao primarni tumor dok kasniji napredak

hemoterapije postepeno uvodi hemoterapiju kao primarni vid lečenja ove populacije bolesnika. [54,59,60].

Kod bolesnika sa simptomima primarnog tumora odluka je jasna i uslovljena je operativnim rizikom za svakog

bolesnika – kod visoko rizičnih indikovana je implantacija stenta a kod bolesnika sa malim rizikom palijativna

resekcija. Studija Poultsides i saradnika pokazuje da kod bolesnika čije lečenje počinje prvo hemoterapijom mali broj

bolesnika (7%) zahteva urgentnu hiruršku intervenciju ili implantaciju stenta (4%) zbog komplikacija vezanih za

primarni tumor [61].

5.2. Down-staging od neresektabilne do resektabilne metastatske bolesti primenom sistemske

hemoterapije

Najznačajnija prednost primenjene sistemske hemoterapije kod bolesnika sa neresektabilnim metastazama je down-

staging do resektabilne bolesti.

U poznatoj retrospektivnoj studiji Adama i saradnika koja je uključila seriju od 1.500 bolesnika sa metastazama

kolorektalnog karcinoma u jetri među kojima i 1.104 bolesnika sa neresektabilnim metastazama primena sistemske

hemoterapije omogućila je kurativnu resekciju kod 138 bolesnika (12.5%) sa 5-godišnjim preživljavanjem od 33% [6].

Nuzzo i saradnici su poredili 60 inicijalno resektabilnih bolesnika sa 42 inicijalno neresektabilna bolesnika koji su

primali hemoterapiju baziranu na irinotekanu sa konverzijom u resektabilno stanje 15 bolesnika (35.7%) iz druge

grupe [62]. Operativne komplikacije, status hirurške margine i 3-godišnje preživljavanje bili su slični u obe kategorije

bolesnika.

5.3 Ne – hirurška terapija

Postoje tri heterogene kategorije ne-operativne terapije usmerena na jetru: (a) transarterijske terapije, (b) ablativne

procedure i (c) radioterapija.

Ove procedure su rezervisane za bolesnike kod kojih resekcija nije moguća bilo zbog faktora vezanih za tumor bilo

zbog ograničavajućih faktora vezanih za bolesnika. Navedene procedure se međusobno prepliću u primeni kao i sa

sistemskom hemoterapijom a kod pojedinačnog bolesnika moguća je primena više oblika neoperativne terapije.

[63,64,65-67].

Lečenje bolesnika sa metastazama u jetri u prisustvu ekstrahepatične bolesti

Prisustvo ekstrahepatične bolesti je dugo smatrano za kontraindikaciju za hirurško lečenje metastaza u jetri. Danas

se ovi bolesnici leče resekcijom jetre i ekstrahepatične bolesti u strogo selektovanim slučajevima.

U seriji 1.369 bolesnika operisanih u periodu od 1992. do 2007. godine, kod 127 bolesnika urađena je resekcija

ekstrahepatične bolesti u plućima (27% bolesnika), limfadenektomija portalnih limfnih žlezdi kod 21% bolesnika,

resekcija susednih organa (dijafragme/portne vene/donje šuplje vene/desnog nadbubrega ili bubrega) u 16%

bolesnika, udaljenih organa sa pojedinačnim metastazama kao što je jajnik, retroperitonealne limfne žlezde,

kolorektalni recidiv, potkožno tkivo i medijastinalne limfne žlezde kod 16% bolesnika, peritoneum u 12% bolesnika, i

multiple resekcije drugih organa kod 8% bolesnika [68] sa 5-godišnjim preživljavanjem od 26% za ovu populaciju

bolesnika nasuprot 49% kod bolesnika bez ekstrahepatične metastatske bolesti. U literaturi, [69,70] 5-godišnje

preživljavanje posle resekcije plućnih i hepatičnih metastaza kolorektalnog karcinoma varira od 30 do 60% u strogo

selektovanim slučajevima. Idealni bolesnik za resekciju jetre i ekstrahepatične bolesti je mlada osoba bez pridruženih

bolesti sa kompletno resektabilnom metastatskom bolesti u jetri i pojedinačnom estrahepatičnom metastazom uz

dobar odgovor na prethodno ordiniranu sistemsku hemoterapiju.

Zaključak

Dijagnostika i lečenje bolesnika sa metastazama kolorektalnog karcinoma je kompleksno i zahteva multidisciplinaran

pristup i multimodalni tretman. U proteklim decenijama došlo je do značajnog poboljšanja 5-godišnjeg preživljavanja

ovih bolesnika uz proširivanje kriterijuma resektabilnosti. Primena savremene hemoterapije takođe je doprinela

boljem preživljavanju ove heterogene populacije bolesnika. Brojni ne-hirurški oblici lečenja obezbeđuju kvalitetno

palijativno lečenje kod bolesnika sa ne-resektabilnom metastatskom bolešću.

Uvažavajući preporuke Evropske Radne Grupe za lečenje metastaza kolorektalnog carcinoma [71] važno je naglasiti

sledeće:

1. Multidisciplinarni pristup uz mogućnost multimodalnog tretmana obavezan je u lečenju bolesnika sa

metastazama kolorektalnog karcinoma.

2. Kad god je to moguće bolesnik treba da bude lečen hirurški, budući da je resekcija jetre jedini kurativni vid

lečenja.

3. Preoperativno je neophodno obezbediti kvalitetnu imaging dijagnostiku a po potrebi i volumetrijsku analizu

te ispitivanje funkcionalnog kapaciteta jetre.

4. Primena sistemske hemoterapije treba da bude u funkciji povećanja resektabilnosti posebno kod onih

bolesnika čija je metastatska bolest inicijalno neresektabilna

Postoperativno praćenje bolesnika lečenih od kolorektalnog karcinoma

Praktično, ne postoji konsenzus o vrednosti određenih dijagnostičkih metoda u otkrivanju recidiva bolesti, prava

konfuzija tek nastaje kada se napravi pregled preporučenih kombinacija metoda i rasporeda kontrolnih pregleda u

postoperativnom praćenju. Većina studija, koja se bavila ovom problematikom, nije uspela da da definitivan

odgovor na pitanje kada koju metodu primeniti da bi se otkrio recidiv u najranijem mogućem trenutku a po

prihvatljivoj ceni. Štaviše, zaljučak je da se većina hirurga ne pridržava bolničkih protokola ili važećih vodiča dobre

kliničke prakse. Ipak, potrebno je imati na umu vodiče koje su sastavili najeminentniji stručnjaci i udruženja, koji se

bave problemom lečenja i praćenja obolelih od KRK. Obzirom da preporuke u ovoj formi ne mogu da pomognu

hirurgu u svakodnevnoj praksi postoperativnog praćenja lečenih bolesnika, dali smo i predlog (tabela) za praćenje u

našim uslovima, koji, na izvestan način, čini kompromis između više i manje intenzivnog praćenja bolesnika posle

hirurškog lečenja kolorektalnog karcinoma.

Literatura 1. Ferlay J., Shin HR, Bray F., et al. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: ARC

CancerBase No. 10. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2010. Available from:

http://globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year.

2. Ferlay J., Shin, HR., Bray F., et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J

Cancer 2010;127:2893-2917.

3. Boyle P., Levin, B., World cancer report. Lyon., France: International Agency for Research on Cancer, 2008.

4. Ferlay J., Autier P., Boniol M., et al. Cancer Incidence and Mortality in Europe, 2006. Ann Oncol 2007;

16:481-488.

5. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2008. Atlanta: American Cancer Society, 2008.

6. Thun MJ., DeLancey JO., Center MM., et al. The global burden of cancer: priorities for prevention.

Carcinogenesis 2010;1:100-110.

7. Vrdoljak E., Wojtukiewicz MZ., Pienkowski T., et al. Cancer epidemiology in Central and South Eastern

European countries. CMJ 2011; doi:10.3325/cmj.2011.52.479

8. Preedell C. Concise clinical oncology. Philadelphia USA: Elsevier, 2005; p3–5.

9. WHO. The global burden of disease: 2004 update. Switzerland: WHO press, 2004.

10. Benson AB. Epidemiology, disease progression, and economic burden of colorectum cancer. JMCP

2007;13:5–18.

http://globocan/

11. Jemal A, Siegal R, Ward E et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008;58:71-96.

12. American Cancer Society. Global cancer facts and fi gures 2nd edition. Atlanta: American Cancer Society,

2011.

13. Center MM., Jemal A., Ward E., International trends in colorectal cancer incidence rates. Cancer Epidemiol

Biomarkers Prev 2009;18:1688–1694.

14. Martin JJ., Hernandez LS., Gonzalez MG., et al. Trends in childhood and adolescent obesity prevalence in

Oviedo (Asturias, Spain) 1992-2006. Acta Paediatr 2008;97:955-958.

15. Center MM., Jemal A, Smith RA., Ward E., Worldwide variations in colorectal cancer. CA Cancer J Clin

2009;59:366–378.

16. Edwards BK, Ward E, Kohler BA, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975–2006,

featuring colorectal cancer trends and impact of interventions (risk factors, screening, and reatment) to reduce

future rates. Cancer 2010;116:544–573.

17. Meyer JE, Narang T, Schnoll-Sussman FH. Increasing incidence of rectal cancer in patients aged younger than

40 years. Cancer 2010;116:4354-4359.

18. Mathers C, Boschi-Pinto C. Global burden of cancer in the year 2000: versftion 1 estimates. Draft 15-08-06.

Geneva: WHO., 2000.

19. Vlajinac H, Marinkovic J, Kocev N, et al. Mortality trend in Serbia, excluding the provinces, 1973–1994. Srp

Arh Celok Lek. 2000;128:309–315.

20. Connell JB, Maggard M, Liu J, et al. Rates of colon and rectal cancer are increasing in young adults. Am Surg

2003;69:866–872.

21. Institut za javno zdravlje Srbije „Jovan Jovanović Batut”. Incidencija i mortalitet od raka u centralnoj Srbiji,

1999. Beograd: Institut za javno zdravlje, 2002.

22. Institut za javno zdravlje Srbije „Jovan Jovanović Batut”. Incidencija i mortalitet od raka u centralnoj Srbiji,

2009. Beograd: Institut za javno zdravlje, 2011.

23. Institut za javno zdravlje Srbije „Jovan Jovanović Batut”. Zdravlje stanovništva Srbije, analitička studija 1997-

2007. Beograd: Alta Nova, 2008.

24. Atanasković-Marković Z, Bjegović V., et al. Opterećenje bolestima i povredama u Srbiji. Beograd:

Ministarstvo zdravlja Republike Srbije, 2003.

25. Jankovic S., Vlajinac H., Bjegovic V., et al. The burden of disease and injury in Serbia. Eur J Public Health 2007;

17( 1):80-85.

26. Vlajinac H., Šipetić–Grujičić S, Janković S, et al. Burden of cancer in Serbia. CMJ2006; 47:134– 171.

27. Vlajinac H, MarinkovicJ, Kocev N, et al. Yearsof lifelost duetopremature death in Serbia (excluding Kosovo

and Metohia). PublicHealth 2008; 122:277– 284.

28. American Cancer Society. Colorectal cancer facts & fi gures2008- 2010. Atlanta:AmericanCancer Society,

2008.

29. Wysowski DK, GovernaleLA. Use of menopausal hormones in the United States, 1992 through June, 2003.

Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005;14:171– 176.

30. ThunMJ, Namboodiri MM, CalleEE, et al. Aspirin use andrisk of fatal cancer. Cancer Res 1993; 53:1322–

1327.

31. DuXL, Fang S, Vernon SW, et al. Racial disparities and socioeconomic status inassociation with survival in a

large population- based cohort of elderly patients with colon cancer. Cancer 2007;110:660– 669.

32. U.S. Preventive Services Task Force. Screening forcolorectal cancer: U. S. PreventiveServices TaskForce

Recommendation Statement. Ann Intern Med 2008; 149:627– 37.

33. Whitlock EP, LinJS, LilesE, et al.Screening for colorectal cancer: a targeted, updated systematic review for the

U.S.Preventive Services Task Force. Ann Intern Med2008; 149:638–58.

34. Rex DK, JohnsonDA, Anderson JC, et al. American College of Gastroenterologyguidelines for colorectalcancer

screening 2008. AmJGastroenterol 2009;104: 739– 50.

35. KrivokapićZ, Jovanović I, NAgorni A i članovi Republičke stručnekomisije za izradu implementaciju vodiča u

kliničkoj praksi. Prevencija malignih bolesti. Nacionalni vodič http://www.serbiancancer. org/files/ v05Nacionalni_

Vodic_ brosura.pdf. Datum pristupa13.12.2011.

36. Lieberman DA, Weiss DG VACooperativeStudy #380 Group. One-timescreening for colorectal cancer with

combined fecal occultblood test and examination of the distal colon. N Engl J Med 2001; 345: 555–60.

37. RansohoffDF, Lang CA.Screeningfor colorectal cancerwith the fecal occult blood test: a background paper(

American College of Physicians). AnnIntern Med1997; 126:811– 22. 13. Kahi CJ, Imperiale TF.Do aspirin and

nonsteroidal anti- inflammatory drugs cause false- positive fecal occult blood test results? (Aprospective study in a

cohort of veterans). AmJ Med 2004; 117: 837–41.

38. BiniEJ, Rajapaksa RC, WeinsehlEH. Positive predictive value of fecal occultblood testingin persons taking

warfarin.Am J Gastroenterol 2005; 100:1586–92.

39. Allison JE, Sakoda LC, Levin TR, et al. Screening forcolorectal neoplasms with new fecal occult blood tests:

updateon performance characteristics. JNatlCancerInst 2007;99: 1–9.16.

40. Imperiale TF,Ransohoff DE, Itzkowitz SH, et al.Colorectal Cancer Study Group Fecal DNA vs. fecal occult blood

for colorectal cancer screening in an average- risk population. N Engl J Med 2004;351:2704–14.

41. Seeff LC, Richards TB, Shapiro JA, et al. How many endoscopies are performed for colorectal cancer

screening? Results from CDC’s survey of endoscopic capacity. Gastroenterology 2004;127:1670–1677.

42. Rex DK, Imperiale TF, Latinovich DR, Bratcher LL. Impact of bowel preparation on efficiency and cost of

colonoscopy. Am J Gastroenterol 2002;97:1696–1700.

43. Mandel JS, Church TR, Bond JH, et al. The effect of fecal occult-blood screening on the incidence of

colorectal cancer.N Engl J Med 2000;343: 1603–1607.

44. Thiis-Evensen E, Hoff GS, Sauar J, et al. Population-based surveillance by colonoscopy:effect on the incidence

of colorectal cancer. Telemark Polyp Study I. Scand J Gastroenterol 1999;34:414–420.

45. Muller AD, Sonnenberg A. Prevention of colorectal cancer by flexible endoscopy and polypectomy. A case-

control study of 32,702 veterans. Ann Intern Med 1995;123:904–910.

46. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The

National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 1993;329:1977–1981.

47. Citarda F, Tomaselli G, Capocaccia R, et al. Efficacy in standard clinical practice of colonoscopic polypectomy

in reducing colorectal cancer incidence. Gut 2001;48:812–815.

48. Singh H, Nugent Z, Demers AA, Bernstein CN. Rate and predictors of early/missed colorectal cancers after

colonoscopy in Manitoba: a population-based study. Am J Gastroenterol. 2010 Dec;105(12):2588-96. Epub 2010 Sep

28.

49. Schroy PC 3rd, Lal S, Glick JT, et al. Patient preferences for colorectal cancer screening: how does stool DNA

testing fare? Am J Manag Care 2007;13:393–400.

50. Zubarik R, Ganguly E, Benway D, et al. Procedure-related abdominal discomfort in patients undergoing

colorectal cancer screening: a comparison of colonoscopy and flexible sigmoidoscopy. Am J Gastroenterol

2002;97:3056–3061.

51. Leard LE, Savides TJ, Ganiats TG. Patient preferences for colorectal cancer screening. J Fam Pract

1997;45:211–218.

52. Ling BS, Moskowitz MA,Wachs D, et al. Attitudes toward colorectal cancer screening tests.J Gen Intern Med

2001;16:822–830.

53. Mysliwiec PA, Brown ML, Klabunde CN, Ransohoff DF. Are physicians doing too much colonoscopy? A

national survey of colorectal surveillance after polypectomy. Ann Intern Med 2004;141:264–271.

54. Pabby A, Schoen RE,Weissfeld JL, et al. Analysis of colorectal cancer occurrence during surveillance

colonoscopy in the dietary Polyp Prevention Tr ial. Gastrointest Endosc 2005; 61:385–391.

55. Farrar WD, Sawhney MS, Nelson DB, et al. Colorectal cancers found after a complete colonoscopy. Clin

Gastroenterol Hepatol 2006;4: 1259–1264.

56. Rex DK, Cutler CS, Lemmel GT, et al. Colonoscopic miss rates of adenomas determined by back-to-back

colonoscopies. Gastroenterology 1997;112:24–28.

http://www.serbiancancer/

57. Pickhardt PJ, Nugent PA, Mysliwiec PA, et al. Location of adenomas missed by optical colonoscopy. Ann

Intern Med 2004;141:352–359.

58. Bressler B, Paszat LF, Vinden C, et al. Colonoscopic miss rates for right-sided colon cancer: a population-

based analysis. Gastroenterology 2004;127:452–456.

59. Gatto NM, Frucht H, Sundararajan V, et al. Risk of perforation after colonoscopy and sigmoidoscopy: a

population-based study. J Natl Cancer Inst 2003;95:230–236.

60. Rex DK, Bond JH,Winawer S, et al. Quality in the technical performance of colonoscopy and the continuous

quality improvement process for colonoscopy: recommendations of the US Multi- Society Task Force on Colorectal

Cancer. Am J Gastroenterol 2002;97:1296–1308.

61. Faigel DO, Pike IM, Baron TH,et al. Quality indicators for gastrointestinal endoscopic procedures: an

introduction. Am J Gastroenterol 2006;101:866–872.

62. Lieberman D, Nadel M, Smith RA, et al. Standardized colonoscopy reporting and data system: report of the

Quality Assurance Task Group of the National Colorectal Cancer Roundtable.Gastrointest Endosc 2007;65:757–766.

63. Meissner HI, Breen N, Klabunde CN,Vernon SW. Patterns of colorectal cancer screening uptake among men

and women in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:389–394.

64. Harewood GC, Lieberman DA. Colonoscopy practice patterns since introduction of Medicare coverage for

average-r isk screening. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:72–77.

65. Rex DK,Kahi CJ,Levin B, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after cancer resection: a consensus

update by the American Cancer Society and the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology

2006;130:1865–1871.

66. Winawer SJ, Zauber AG, Fletcher RH, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after polypectomy: a

consensus update by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer and the American Cancer Society. CA

Cancer J Clin 2006;56:143–159.

67. Levin B, Lieberman DA, McFarland B, Andrews KS, Brooks D, Bond J, Dash C, Giardiello FM, Glick S, Johnson

D, Johnson CD, Levin TR, Pickhardt PJ, Rex DK, Smith RA, Thorson A, Winawer SJ; American Cancer Society Colorectal

Cancer Advisory Group; US Multi-Society Task Force; American College of Radiology Colon Cancer

Committee.Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps, 2008: a

joint guideline from the American Cancer Society, the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the

American College of Radiology. Gastroenterology. 2008 May;134(5):1570-95. Epub 2008 Feb 8. Review.

68. Rex DK, Bond JH, Winawer S, Levin TR, Burt RW, Johnson DA, et al. Quality in the technical performance of

colonoscopy and the continuous quality improvement process for colonoscopy; recommendations of the U.S. multi-

society task force on colorectal cancer. Am J Gastroenterol 2002;97:1296-308.

69. Mortensen NJ, Eltringham WK, Mountford RA, Lever JV. Direct vision brush cytology with colonoscopy: an

aid to the accurate diagnosis of colonic strictures. Br J Surg 1984;71:930-2.

70. Jeevanandam V, Treat MR, Forde KA. A comparison of direct brush cytology and biopsy in the diagnosis of

colorectal cancer. Gastrointest Endosc 1987;33:370-1.

71. Marshall JB, Diaz-Arias AA, Barthel JS, King PD, Butt JH. Prospective evaluation of optimal number of biopsy

specimens and brush cytology in the diagnosis of cancer of the colorectum. Am J Gastroenterol 1993;88:1352-4.

72. Binmoeller KF, Bohnacker S, Seifert H, Thonke F, Valdeyar H, Soehendra N. Endoscopic snare excision of giant

colorectal polyps. Gastrointest Endosc 1996;43:183-8.

73. Nelson DB, Block KP, Bosco JJ, Burdick JS, Curtis WD, Faigel DO, et al. Technology status evaluation report:

endoscopic mucosal resection. Gastrointest Endosc 2000;52:860-3.

74. Uno Y, Manukat A. The non-lifting sign of invasive colon cancer. Gastrointest Endosc 1994;40:485-9.

75. Konishi K, Kaneko K, Kurahashi T, Yamamoto T, Kushima M, Kanda A, et al. A comparison of magnifying and

nonmagnifying colonoscopy for diagnosis of colorectal polyps: a prospective study. Gastrointest Endosc 2003;57:48-

53.

76. Hizawa K, Suekane H, Aoyagi K, Matsumoto T, Nakamura S, Masatoshi F. Use of endosonographic evaluation

of colorectal tumor depth in determining the appropriateness of endoscopic mucosal resection. Am J Gastroenterol

1996;91:768-71.

77. Ginsberg GG, Barkun AN, Bosco JJ, Burdick JS, Isenberg GA, Nakao NL, et al. Technology status evaluation

report: endoscopic tattooing. Gastrointest Endosc 2002;55:811-4.

78. Greene FL, Page DL, Fleming ID, Fritz AG, Balch CM, Haller DG, et al. AJCC cancer staging handbook. 6th ed.

Philadelphia: Lippincott Raven; 2002.

79. National Institutes of Health consensus conference. Adjuvant therapy for patients with colon and rectal

cancer. JAMA 1990;264:1444-50.

80. Frykholm GJ, Glimelius B, Pahlman L. Preoperative or postoperative irradiation in adenocarcinoma of the

rectum: final treatment results of a randomized trial and an evaluation of late secondary effects. Dis Colon Rectum

1993;36:564-72.

81. Camma C, Giunta M, Fiorica F, Pagliaro L, Craxi A, Cottone M. Preoperative radiotherapy for resectable rectal

cancer: a meta-analysis. JAMA 2000;284:1008-15.

82. Harewood GC, Wiersema MJ, Nelson H, Maccarty RL, Olson JE, Clain JE, et al. A prospective, blinded

assessment of the impact of preoperative staging on the management of rectal cancer. Gastroenterology 2002;

123:24-32.

83. Wiersema MJ, Harewood GC. Endoscopic ultrasound for rectal cancer. Gastroenterol Clinics N Am

2002;31:1093-105.

84. Herzog U, von Flue M, Tondelli P, Schuppisser JP. How accurate is endorectal ultrasound in the preoperative

staging of rectal cancer? Dis Colon Rectum 1993;36:127-34.

85. Gualdi GF, Casciani E, Guadalaxara A, d’Orta C, Polettini E, Pappalardo G. Local staging of rectal cancer with

transrectal ultrasound and endorectal magnetic resonance imaging: comparison with histologic findings. Dis Colon

Rectum 2000;43:338-45.

86. Harewood GC, Wiersema MJ. Cost-effectiveness of endoscopic ultrasonography in the evaluation of proximal

rectal cancer. Am J Gastroenterol 2002;97:874-82.

87. Spinelli P, Schiavo M, Meroni E, Di Felice G, Andreola S, Gallino G, et al. Results of EUS in detecting perirectal

lymph node metastases of rectal cancer: the pathologist makes the difference. Gastrointest Endosc 1999;49:754-8.

88. Hunerbein M, Totkas S, Ghadimi B, Schlag P. Preoperative evaluation of colorectal neoplasms by

colonoscopic miniprobe ultrasonography. Ann Surg 2000;232:46-50.

89. Miyamoto S, Boku N, Fujii T, Ohtsu A, Matsumoto S, Tajiri H, et al. Macroscopic typing with wall stricture sign

may reflect tumor behaviours of advanced colorectal cancers. J Gastroenterol 2001;36:158-65.

90. Gavioli M, Bagni A, Piccagli I, Fundaro S, Natalini G. Usefulness of endorectal ultrasound after preoperative

radiotherapy in rectal cancer. Comparison between sonographic and histopathologic changes. Dis Colon Rectum

2000;43:1075-83.

91. Lohnert MS, Doniec JM, Henne-Bruns D. Effectiveness of endoluminal sonography in the identification of

occult local rectal cancer recurrences. Dis Colon Rectum 2000;43:483-91.

92. Rotondano G, Esposito P, Pellecchia L, Novi A, Romano G. Early detection of locally recurrent rectal cancer by

endosonography. Br J Radiol 197;70:567–71.

93. Mascagni D, Corbellini L, Urciuoli P, DiMatte G. Endoluminal ultrasound for early detection of local

recurrence of rectal cancer. Br J Surg 1989;76:1176-80.

94. Deans GT, Krukowski H, Irwing T. Malignant obstruction of the left colon. Br J Surg 1994;81:1270-6.

95. Brunetaud JM, Maunoury V, Cochelard D. Lasers in rectosigmoid tumors. Semin Surg Oncol 1995;11:319-27.

96. Loizou LA, Grigg D, Boulos PB, Bown SG. Endoscopic Nd:YAG laser treatment of rectosigmoid cancer. Gut

1990;31:812-6.

97. Gevers AM, Macken E, Hiele M, Rutgeerts P. Endoscopic laser therapy for palliation of patients with distal

colorectal carcinoma: analysis of factors influencing long-term outcome. Gastrointest Endosc 2000;51: 580-5.

98. Khot UP, Lang AW, Murali K, Parker MC. Systematic review of the efficacy and safety of colorectal stents. Br J

Surg 2002;89:1096-102.

99. Baron TH, Dean PA, Yates MR, Canon C, Koehler RE. Expandable metal stents for the treatment of colonic

obstruction: techniques and outcomes. Gastrointest Endosc 1998;47:277-86.

100. Baron TH, Harewood GC. Technological review: enteral self-expandable stents. Gastrointest Endosc

2003;58:421-33.

101. Coverlizza S, Risio M, Ferrari A, Fenoglio-Preiser M, Rossini FP. Colorectal adenomas containing invasive

carcinoma. Cancer 1989;64:1937-89.

102. Nascimbeni R, Burgart LJ, Nivatvongs S, Larson D. Risk of lymph node metastasis in T1 carcinoma of the colon

and rectum. Dis Colon Rectum 2002;45:200-6.

103. Muller S, Chesner IM, Egan MJ, Rowlands DC, Collard MJ, Swarbrik ET, et al. Significance of venous and

lymphatic invasion in malignant polyps of the colon and rectum. Gut 1989;30:1385-91.

104. Cranley JP, Petras RE, Carey WD, Paradis K, Sivak MV. When is endoscopic polypectomy adequate therapy

for colonic polyps containing invasive carcinoma? Gastroenterology 1986;91:419-27.

105. Eisen GM, Chutkan R, Goldstein JL, Petersen BT, Ryan ME, Sherman S, et al. American Society for

Gastrointestinal Endoscopy. Guidelines for colorectal cancer screening and surveillance. Gastrointest Endosc

2000;51:777-82.

106. Pascal RR. Dysplasia and early carcinoma in inflammatory bowel disease and colorectal adenomas. Hum

Pathol 1994;25:1160-71.

107. Bond JH. Polyp guideline: diagnosis, treatment, and surveillance for patients with colorectal polyps. Practice

parameters committee of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 2000;95:3053-63.

108. Smith RA, von Eschenbach AC, Wender R, Levin B, Byers T, Rothenberger D, et al. American Cancer Society

guidelines for the early detection of cancer: update of early detection guidelines for prostate, colorectal, and

endometrial cancers. CA Cancer J Clin 2001;51:38-75.

109. Deprez PH, Bergman JJ, Meisner S, Ponchon T, Repici A, Dinis-Ribeiro M, Haringsma J. Current practice with

endoscopic submucosal dissection in Europe: position statement from a panel of experts. Endoscopy 2010;42:853-8.

110. Davila RE, Rajan E, Adler D, Hirota WK, Jacobson BC, Leighton JA, Qureshi W, Zuckerman MJ, Fanelli R,

Hambrick D, Baron TH, Faigel DO. ASGE guideline: the role of endoscopy in the diagnosis, staging, and management

of colorectal cancer. Gastrointest Endosc 2005;61:1-7.

111. McFarland EG, Levin B, Lieberman DA, Pickhardt PJ, Johnson CD, Glick SN, Brooks D, Smith RA.Revised

Colorectal Screening Guidelines: Joint Effort of the American Cancer Society, U.S. Multisociety Task Force on

Colorectal Cancer, and American College of Radiology Radiology September 2008 248:3 717-720;

112. Bloomfield JA. Reliability of barium enema in detecting colonic neoplasia. Med J Austr 1981; 1:631-633.

113. Jaramillo E, Slezak P. Comparison between double-contrast barium enema and colonoscopy to investigate

lower gastrointestinal bleeding. Gastrointest Radiol 1992; 17:81-85

114. Brewster NT, Grieve DC, Saunders JH. Double-contrast barium enema and flexible sigmoidoscopy for routine

colonic investigation. Br J Surg 1994; 8:445-447.

115.

116. Blakeborough A, Sheridan MB, Chapman AH. Complications of barium enema examinations: a survey of UK

consultant radiologists 1992–1994. Clin Radiol 1992; 52:142-148.

117. American College of Radiology. CRC screening background report Reston, Va: American College of Radiology,

1998.

118. Rex DK, Rahmani EY, Haseman JH, et al. Relative sensitivity of colonoscopy and barium enema for detection

of colorectal cancer in clinical practice. Gastroenterology 1997; 112:17-234

119. Fork FT, Lindstrom C, Ekelund G. Double contrast examination in carcinoma of the colon and rectum: a

prospective clinical series. Acta Radiol 1983; 24:177-188.

120. Johnson CD, Carlson HC, Taylor WF, et al. Barium enema of carcinoma of the colon: sensitivity of double- and

single-contrast studies. AJR Am J Roentgenol 1983; 140:1143-1149.

121. Fork FT. Double contrast enema and colonoscopy in polyp detection. Gut 1981; 22:971-977

122. Steine S, Stordahl A, Lunde OC, et al. Double-contrast barium enema versus colonoscopy in the diagnosis of

neoplastic disorders: aspects of decision-making in general practice. Fam Pract 1993; 10:288-291.

123. Stryker SJ, Wolff BG, Culp CE, et al. Natural history of untreated colonic polyps. Gastroenterology 1987;

93:1009-1013.

124. Pickhardt PJ. Incidence of colonic perforation at CT colonography: review of existing data and implications

for screening of asymptomatic adults [editorial]. Radiology 2006;239(2):313–316

125. Sosna J, Blachar A, Amitai M, et al. Perforation at CT colonography: assessment of risk in a multicenter large

cohort. Radiology 2006;239(2):457–463.

126. Burling D, Halligan S, Slater A, Noakes MJ, Taylor SA. Potentially serious adverse events at CT colonography in

symptomatic patients: national survey of the United Kingdom. Radiology 2006;239(2):464–471.

127. Hara AK, Johnson CD, MacCarty RL, Welch TJ. Incidental extracolonic findings at CT colonography. Radiology

2000;215:353–357

128. Gluecker TM, Johnson CD, Wilson LA, et al. Extracolonic findings at CT colonography: evaluation of

prevalence and cost in a screening population. Gastroenterology 2003;124:911–916

129. Yee J, Kumar NN, Godara S, et al. Extracolonic abnormalities discovered incidentally at CT colonography in a

male population. Radiology 2005;236:519–526

130. Pickhardt PJ, Taylor AJ. Extracolonic findings identified in asymptomatic adults at screening CT colonography.

AJR Am J Roentgenol 2006;186:718–728

131. Kim DH, Pickhardt PJ, Taylor AJ. Characteristics of advanced adenomas detected at CT colonographic

screening: implications for appropriate polyp size thresholds for polypectomy versus surveillance. AJR Am J

Roentgenol 2007;188:940–944

132. Moravec M, Lieberman D, Holub J, et al. Rate of advanced pathologic features in 6-9mm polyps in patients

referred for colonoscopy screening. Gastrointest Endosc 2007;65:822.

133. Gazelle GS, Gaa J, Saini S, Shellito P. Staging of colon carcinoma using water enema CT. J Comput Assist

Tomogr 1995; 19:87-91.

134. Balthazar EJ, Megibow AJ, Hulnick D, Naidich DP. Carcinoma of the colon: detection and preoperative staging

by CT. AJR Am J Roentgenol 1988; 150:301-30

135. Kim NK, Kim MJ, Yun SH, Sohn SK, Min JS. Comparative study of transrectal ultrasonography, pelvic

computerized tomography, and magnetic resonance imaging in preoperative staging of rectal cancer. Dis Colon

Rectum 1999; 42:770-775.

136. Fletcher J, Johnson C, Welch T, et al. Optimization of CT colonography technique: a prospective trial in 180

patients. Radiology 2000; 216:704-711

137. Fenlon H, Numes D, Schroy PI, Barish MA, Clarke PD, Ferrucci JT. A comparison of virtual and conventional

colonoscopy for the detection of colorectal polyps. N Engl J Med 1999; 341:1496-1503

138. Morrin M, Farrell R, Kruskal J, Reynolds K, McGee JB, Raptopoulos V. Utility of intravenous administered

contrast material at CT colonography. Radiology 2000; 217:765-777

139. Yee J, Akerkar GA, Hung RK, Steinauer-Gebauer AM, Wall SD, McQuaid KR. Colorectal neoplasia:

performance characteristics of CT colonography for detection in 300 patients. Radiology 2001; 219:685-692.

140. Filippone A, Ambrosini R, Fuschi M, marinerli T,Genovesi D, Bonomo L. Preoperative T and N Staging of

Colorectal Cancer: Accuracy of Contrast-enhanced Multi–Detector Row CT Colonography,Radiology, 2010,231, 83-

90.

141. Kim DH, Pickhardt PJ, Taylor AJ et al. CT Colonography versus Colonoscopy for detection of advanced

neoplasia N Engl J Med 2007: 357:1403-1412

142. Vliegen RF, Beets GL, rectal cancer, Mr imaging in local staging is gadolinium based contrast material helpful.

Radiology 2005,246 ;454-462

143. Beets Tan RG, Beets GL, Accuracy of magnetic resonance imaging in prediction of tumor free resection

margin in rectal cancer surgery, Lancet 2001, 357:497-504

144. Saranovic Dj, Blazic I, Lilic G, Magnentna rezonanca u odredjivanju lokalnog stadijuma karcinoma rektuma, U:

Krivokapic Z: Karcinom rektuma, Beograd 2012, Zavod za udzbenike Beograd

145. Buyse M, Zeleniuch-Jacquotte A, Chalmers TC. Adjuvant therapy of colorectal cancer. Why we still don’t

know. JAMA. 1988;259:3571-35

146. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected

colon carcinoma. N Engl J Med.1990;322:352-358.

147. Wolmark N, Rockette H, Mamounas E, et al. Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and

leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin, and levamisole in patients with Dukes’ B and C

carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-04. J Clin Oncol.

1999;17:3553-3559.

148. Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, et al. Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-

risk stage II and III colon cancer: final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol. 2005;23:8671-8678.

149. Andre T, Colin P, Louvet C, et al. Semimonthly versus monthly regimen of fluorouracil and leucovorin

administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: results of a randomized trial. J

Clin Oncol. 2003;21:2896-2903.

150. Sargent D, Sobrero A, Grothey A, et al. Evidence for cure by adjuvant therapy in colon cancer: observations

based on individual patient data from 20,898 patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol. 2009;27:872-877.

151. Twelves C, Scheithauer W, McKendrick et al. Capecitabine versus 5-fluorouracil/folinic acid as adjuvant

therapy for stage III colon cancer: final results from X-ACT trial with analysis by age and preliminary evidence of a

pharmacodynamic marker of efficacy. Ann Oncol 2012, 23:1190-1197.

152.

153. Andre´ T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as

adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009;27:3109-3116.

154. Kuebler JP, Wieand HS, O’Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and

leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol.

2007;25:2198-2204.

155. Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic

acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin Oncol. 2011;29:1465-1471.

156.

157. Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan fluorouracil plus leucovorin is not superior to fluorouracil

plus leucovorin alone as adjuvant treatment for stage III colon cancer: results of CALGB 89803. J Clin Oncol.

2007;25:3456-3461.

158. Van Cutsem E, Labianca R, Bodoky G, et al. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional

fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: PETACC-3. J Clin

Oncol. 2009;27:3117-3125.

159. Allegra CJ, Yothers G, O’Connell MJ, et al. Phase III trial assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma

of the colon: results of NSABP protocol C-08. J Clin Oncol.2011, 29:11-16.

160. De Gramont A, Van Cutsem E, Tabernero J, et al. AVANT: Results from a randomized, three-arm

multinational phase III study to investigate bevacizumab with either XELOX or FOLFOX4 versus FOLFOX4 alone as

adjuvant treatment for colon cancer. J Clin Oncol. 2011; (suppl; abstr 362)

161. Alberts SR, Sargent DJ, Smyrk TC, et al. Adjuvant mFOLFOX6 with or without cetuxiumab (Cmab) in KRAS

wild-type (WT) patients (pts) with resected stage III colon cancer (CC): results from NCCTG Intergroup Phase III Trial

N0147. J Clin Oncol. 2010; 28: 18s (suppl; abstr CRA3507).

162. NIH consensus conference. Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA. 1990;

264:1444-1450.

163. Tepper JE, O’Connell MJ, Niedzwiecki D, et al. Impact of number of nodes retrieved on outcome in patients

with rectal cancer. J Clin Oncol 2001;19:157-163.

164. Tepper JE, O’Connell M, Niedzwiecki D, et al. Adjuvant therapy in rectal cancer: Analysis of stage, sex, and

local control-final report of intergroup 0114. J Clin Oncol. 2002; 20:1744-1750.

165. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal

excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med. 2001; 345:638-646.

166. Roh MS, Colangelo LH, O’Connell MJ, et al. Preoperative multimodality therapy improves disease-free

survival in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-03. J Clin Oncol. 2009; 27:5124-5130.

167. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal

cancer. N Engl J Med. 2004; 351:1731-1740.

168. Bosset JF, Collette L, Calais G, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J

Med. 2006; 355:1114-1123.

169. QUASAR Collaborative Group. Adjuvant chemotherapy versus observation inatients with colorectal cancer: a

randomised study. Lancet 2007; 370:2020–2029.

170. Fountzilas G, Zisiadis A, Dafni U et al. Postoperative radiation and concomitant bolus fluorouracil with or

without additional chemotherapy with fluorouracil and high-dose leucovorin in patients with high-risk rectal cancer:

a randomized phase III study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. AnnOncol 1999; 10: 671–676.

171. Cafiero F, Gipponi M, Peressini A et al. Preliminary analysis of a randomized clinical trial of adjuvant

postoperative RT vs. postoperative RT plus 5-Fu and levamisole in patients with TNM stage II-III resectable rectal

cancer. J Surg Oncol 2000; 75: 80–88.

172. Taal BG, Van Tinteren H, Zoetmulder FA. Adjuvant 5FU plus levamisole in colonic or rectal cancer: improved

survival in stage II and III. Br J Cancer 2001; 85:1437–443.

173. Mansour EG, Lefkopoulou M, Johnson R, Douglass HO. A comparison of postoperative adjuvant

chemotherapy, radiotherapy or combination therapy inpotentially curable resectable rectal carcinoma. An ECOG

study EST 4276. ProcAm Soc Clin Oncol 1991; 10: 484 (Abstr).

174. Rectal cancer V.2. NCCN Clinical Practical Guidelines in Oncology 2010 http://www.nccn.org

/professionals/physician_gls/PDF/rectal.pdf (24 February 2010, date last accessed).

175. Glimelius B, Oliveira J. ESMO Guidelines Working Group. Rectal cancer: ESMO clinical recommendations for

diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009; 20 (Suppl 4): 54–56.

176. Valentini V, Aristei C. Glimelius B et al. Multidisciplinary Rectal Cancer Management: 2nd European Rectal

Cancer Consensus Conference (EURECACC2). Radiother Oncol 2009; 92: 148–163.

177. Capirci C, Valentini V, Cionini L et al. Prognostic value of pathologic complete response after neoadjuvant

therapy in locally advanced rectal cancer: long-term analysis of 566 ypCR patients. Int J Rad Oncol Biol Phys 2008; 72:

99–107.

178. Grothey A, Sargent D. Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with availability

of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single-agent therapy is used first line. J

Clin Oncol. 2005;23:9441-9442

179. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer.

Irinotecan Study Group. N Engl J Med. 2000;343:905-914.

180. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line

treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2000; 18:2938-2947.

181. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with

fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet.

2000;355:1041-1047.

182. Tournigand C, André T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced

colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004;22:229-237

183. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for

metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342

184. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumabin combination with oxaliplatin-based chemotherapy as

first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2008;26:2013-2019.

185. Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with

oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer—a GERCOR study. J Clin Oncol. 2006;24:394-400

186. Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G, et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable

metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol. 2009;27:5727-5733

187. Maughan TS, Adams RA, Smith CG, et al. Additionof cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination

chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial.

Lancet. 2011;377:2103-2114

188. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic

colorectal cancer. N Engl J Med. 2009;360:1408-1417

189. Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil,

leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously

untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol. 2010;28:4697-4705

190. Van Cutsem E, Kohne CH, Lang I, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line

treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF

mutation status. J Clin Oncol. 2011a;29:2011-2019

191. Van Cutsem E, Rougier P, Kohne C, et al. A meta-analysis of the CRYSTAL and OPUS studies combining

cetuximab with chemotherapy (CT) as 1st-line treatment for patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC):

results according to KRAS and BRAF mutation status. Program and abstracts of the joint 15th Congress of the

European Cancer Organisation (ECCO) and 34th Congress of the European Society for Medical Oncology (ESMO);

September 20-24, 2009a; Berlin, Germany. Abstract P-6077.

192. Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F, et al. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or

cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26:5705-5712

193. Bokemeyer C, Kohne C, Rougier P, Stroh C, Schlichting M, Van Cutsem E. Cetuximab with chemotherapy (CT)

as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC): analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according

to KRAS and BRAF mutation status. Program and abstracts of the 2010 Annual Meeting of the American Society of

Clinical Oncology; June 4-8, 2010; Chicago, Illinois. Abstract 3506.

194. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and

irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line

treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007;25:1670-1676.

195. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and

leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative

Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. 2007;25:1539-1544

196. Grothey A, Sugrue MM, Purdie DM, et al. Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged

overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort study (BRiTE). J Clin Oncol.

2008;26:5326-5334

197. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. EORTC liver metastases intergroup randomized phase III study

40893: Long-term survival results. J Clin Oncol 2012a (30), ASCO abstr. 3508.

198. Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, et al. Patients with initially unresectable colorectal liver metastases: Is

there a possibility of cure? J Clin Oncol. 2009;27:1829-1835.

199.

200. Dy GK, Krook JE, Green EM, et al. Impact of complete response to chemotherapy on overall survival in

advanced colorectal cancer: Results from Intergroup N9741. J Clin Oncol. 2007;25:3469-3474.

201. Jemal A, Siegel R, Xu J et al. Cancer statistics. Cancer Journal for Clinicians 2010; 60(5):277–300.

202. Pestana C, Reitemeier RJ, Moertel CG, et al. The natural history of carcinoma of the colon and rectum. Am J

Surg 1964; 108(6):826–829.

203. Manfredi S, Lepage C, Hatem C, et al. Epidemiology and management of liver metastases from colorectal

cancer. Ann Surg 2006;244 (2):254–259.

204. Steele G and Ravikumar TS. Resection of hepatic metastases from colorectal cancer: biologic perspectives.

Ann Surg 1989;210(2):127–138.

205. Choti MA. Controversies in the management of hepatic colorectal metastases. Ann Surg Oncol 2009;16

(9):2383–2384.

206. Adam R, Delvart V, Pascal G et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by

chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg 2004; 240 (4):644–657.

207. Gayowski TJ, Iwatsuki S, Madariaga JR et al. Experience in hepatic resection for metastatic colorectal cancer:

analysis of clinical and pathologic risk factors. Surgery 1994; 116(4):703–710.

208. Scheele J, Stang R, Altendorf-Hofmann R, et al. Resection of colorectal liver metastases. World J Surg 1995;

19(1):59–71.

209. Fong Y, Fortner J, Sun RL et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic

colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 1999;230 (3):309–318.

210. Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF et al. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic

colorectal metastases. Ann Surg 2002;235 (6):759–766.

211. Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis JM et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency

ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg 2004;239(6):818–825.

212. Pawlik TM, Scoggins CR, Zorzi D et al. Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after

hepatic resection for colorectal metastases. Ann Surg 2005; 241(5):715–722.

213. Wei AC, Greig DP, Grant D, et al. Survival after hepatic resection for colorectal metastases: a 10-year

experience. Ann Surg Oncol 2006;13(5):668–676.

214. Tomlinson JS, Jarnagin WR, DeMatteo RP et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver

metastases defines cure. Jour Clin Oncol 2007;25(29):4575–4580.

215. Fortner JG and Fong Y. Twenty-five-year follow-up for liver resection: the personal series of Dr. Joseph G.

Fortner. Ann Surg 2009;250(6):908–913.

216. Yasui K, Hirai T, Kato T et al. A new macroscopic classification predicts prognosis for patient with liver

metastases from colorectal cancer. Ann Surg 1997;226(5):582–586.

217. Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant JC et al. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver:

a prognostic scoring systemto improve case selection, based on 1568 patients. Cancer 1996;77(7):1254–1262.

218. Schindl M, Wigmore SJ, Currie EJ, et al. Prognostic scoring in colorectal cancer liver metastases: development

and validation. Arch Surg 2005;140(2):183–189.

219. Iwatsuki S, Dvorchik I, Madariaga JR et al. Hepatic resection for metastatic colorectal adenocarcinoma: a

proposal of a prognostic scoring system. JACS 1999;189(3):291–299.

220. van Cutsem E, Nordlinger B, Cervantes A on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Advanced

colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for treatment. Ann Oncol 2010; 21(5):93–97.

221. Galun D, Bulajic P, Zuvela M, et al. Is There any Benefit from Expanding the Criteria for the Resection of

Hepatocellular Carcinoma in Cirrhotic Liver? Experience from a Developing Country.World J Surg 2012;36(7):1657-

1665.

222. Reddy SK, Barbas AS, and Clary BM. Synchronous colorectal liver metastases: is it time to reconsider

traditional paradigms of management? Ann Surg Oncol 2009;16(9):2395–2410.

223. Benoist S and Nordlinger B. The role of preoperative chemotherapy in patients with resectable colorectal

liver metastases. Ann Surg Oncol 2009;16(9):2385–2390.

224. Levi F, Karaboue A, Gorden L, et al. Cetuximab and circadian chronomodulated chemotherapy as salvage

treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC): safety, efficacy and improved secondary surgical respectability.

Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2011;67(2):339–348.

225. Tanaka K, Adam R, Shimada H, et al. Role of neoadjuvant chemotherapy in the treatment of multiple

colorectal metastases to the liver. British J Surg 2003;90(8):963–969.

226. Allen PJ, Kemeny N, Jarnagin W et al. Importance of response to neoadjuvant chemotherapy in patients

undergoing resection of synchronous colorectal liver metastases. J Gastroint Surg 2003;7(1):109–115.

227. Blazer III DG, Kishi Y, Maru DM, et al. Pathologic response to preoperative chemotherapy: a new outcome

end point after resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 2008;26(33):5344–5351.

228. Adam R, Wicherts DA, De Haas RJ, et al. Complete pathologic response after preoperative chemotherapy for

colorectal liver metastases: myth or reality? J Clin Oncol 2008;26(10):1635–1641.

229. Gallagher DJ, Zheng J, Capanu M, et al. Response to neoadjuvant chemotherapy does not predict overall

survival for patients with synchronous colorectal hepatic metastases. Ann Surg Oncol 2009;16(7):1844–1851.

230. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus

surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised

controlled trial. The Lancet 2008;371(9617):1007–1016.

231. Choti MA. Chemotherapy-associated hepatotoxicity: do we need to be concerned? Ann Surg Oncol

2009;16(9):2391–2394.

232. Kooby DA, Fong Y, Suriawinata A, et al. Impact of steatosis on perioperative outcome following hepatic

resection. J Gastroint Surg 2003;7(8):1034–1044.

233. Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in

90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 2006;24(13):2065–2072.

234. Pawlik TM, Olino K, Gleisner AL, et al. Preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: impact on

hepatic histology and postoperative outcome. J Gastroint Surg 2007;11(7):860–868.

235. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for

metastatic colorectal cancer. NEJM 2004;350(23):2335–2342.

236. Normanno N, Tejpar S, Morgillo F, et al. Implications for KRAS status and EGFR-targeted therapies in

metastatic CRC. Dis Colon and Rectum 2009;6(9):519–527.

237. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus

fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Amer Soc Clin

Oncol 2003;21(1):60–65.

238. Zorzi D, Chun YS, Madoff DC, et al. Chemotherapy with bevacizumab does not affect liver regeneration after

portal vein embolization in the treatment of colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol 2008;15(10):2765–2772.

239. Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J, et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant

therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26(11):1830–1835.

240. Pessaux P, Chenard MP, Bachellier P, and Jaeck D. Consequences of chemotherapy on resection of colorectal

liver metastases. J Visc Surg 2010;47(4):193–201.

241. Klinger M, Eipeldauer S, Hacker S, et al. Bevacizumab protects against sinusoidal obstruction syndrome and

does not increase response rate in neoadjuvant XELOX/FOLFOX therapy of colorectal cancer liver metastases. Eur J

Surg Oncol 2009;35(5):515–520.

Ribero D, Wang H, Donadon M, et al. Bevacizumab improves pathologic response and protects against hepatic injury

in patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal liver metastases. Cancer 2007;110(12):2761–

2767.

242. Hillingso JG and Wille-jorgensen P. Staged or simultaneous resection of synchronous liver metastases from

colorectal cancer—a systematic review. Colorectal Disease 2009;11(1):3–10.

243. Chen J, Wang QLC, Zhu H, et al. Simultaneous vs. staged resection for synchronous colorectal liver

metastases: a metaanalysis. Int J Color Dis 2011;26(2):191–199.

244. Gold JS, Are C, Kornprat P, et al. Increased use of parenchymal-sparing surgery for bilateral liver metastases

from colorectal cancer is associated with improved mortality without change in oncologic outcome: trends in

treatment over time in 440 patients. Ann Surg 2008;247(1):109–117.

245. Scheele J, Stangl R, and Altendorf-Hofmann A. Hepatic metastases from colorectal carcinoma: impact of

surgical resection on the natural history. BJS 1990;77(11):1241–1246.

246. Cunningham SC, Choti MA, and Pawlik TM. Twostage hepatectomy for colorectal cancer hepatic metastases.

Current Colorectal Cancer Reports 2008;4:93–99.

247. Togo S, Nagano Y, Masui H, et al. Two-stage hepatectomy for multiple bilobular liver metastases from

colorectal cancer. Hepatogastroenterology 2005;52(63):913–919.

248. Elias D, De Baere T, Roche A, et al. During liver regeneration following right portal embolization the growth

rate of livermetastases ismore rapid than that of the liver parenchyma. BJS 1999;86(6):784–788.

249. Selzner N, Pestalozzi BC, Kadry Z, et al. Downstaging colorectal liver metastases by concomitant unilateral

portal vein ligation and selective intra-arterial chemotherapy. BJS 2006;93(5):587–592.

250. Tsai S, Marques HP, De Jong MC, et al. Two-stage strategy for patients with extensive bilateral colorectal

liver metastases. HPB 2010;12(4):262–269.

251. de Jong MC, Mayo SC, Pulitano C, et al. Repeat curative intent liver surgery is safe and effective for recurrent

colorectal liver metastasis: results from an international multiinstitutional analysis. J Gastroint Surg

2009;13(12):2141–2151.

252. Wanebo HJ, Kennedy BJ, Winchester DP, et al. Gastric carcinoma: does lymph node dissection alter survival?

JACS 1996;183(6):616–624.

253. Vibert E. Bretagnol F, Alves A, et al. Multivariate analysis of predictive factors for early postoperative death

after colorectal surgery in patients with colorectal cancer and synchronous unresectable liver metastases. Dis Colon

and Rectum 2007;50(11):1776–1782.

254. Galizia G, Lieto E, Orditura M, et al. First-line chemotherapy vs bowel tumor resection plus chemotherapy for

patients with unresectable synchronous colorectal hepatic metastases. Arch Surg 2008;143(4):352–358.

255. Kemeny MM. Surgery should be the primary treatment of synchronous colorectal metastases in the

asymptomatic patient. Ann Surg Oncol 2006;13(2):140–141.

256. Petrelli NJ. Expressing the prochemotherapy position on treatment of synchronous colorectal metastases in

the asymptomatic patient. Ann Surg Oncol 2006;13(2):137–139.

257. Cook AD, Single R, and McCahill LE. Surgical resection of primary tumors in patients who present with stage

IV colorectal cancer: an analysis of surveillance, epidemiology, and end results data, 1988 to 2000. Ann Surg Oncol

2005;12(8):637–645.

258. Temple LK, Hsieh L, Wong WD, et al. Use of surgery among elderly patients with stage IV colorectal cancer. J

Clin Oncol 2004;22(17):3475–3484.

259. Benoist S, Pautrat K, Mitry E, et al. Treatment strategy for patients with colorectal cancer and synchronous

irresectable liver metastases. BJS 2005;92(9):1155–1160.

260. Poultsides GA, Servais EA, Saltz LB, et al. Outcome of primary tumor in patients with synchronous stage IV

colorectal cancer receiving combination chemotherapy without surgery as initial treatment. J Clin Oncol

2009;27(20):3379–3384.

261. Nuzzo G, Giuliante F, Ardito F, et al. Liver resection for primarily unresectable colorectal metastases

downsized by chemotherapy. J Gastroint Surg 2007;11(3):318–324.

262. Martinelli DJ, Wadler S, Bakal CW, et al. Utility of embolization or chemoembolization as second-line

treatment in patients with advanced or recurrent colorectal carcinoma. Cancer 1994;74(6):1706–1712.

263. Salman HS, Cynamon J, Jagust M, et al. Randomized phase II trial of embolization therapy versus

chemoembolization therapy in previously treated patients with colorectal carcinoma metastatic to the liver. Clinical

Colorectal Cancer 2002;2(3):173–179.

264. Townsend A, Price T, and Karapetis C. Selective internal radiation therapy for liver metastases from

colorectal cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009; (4) Article ID CD007045.

265. Van Hazel G, Blackwell A, Anderson J et al. Randomised phase 2 trial of SIR-spheres plus

fluorouracil/leucovorin chemotherapy versus fluorouracil/leucovorin chemotherapy alone in advanced colorectal

cancer. J Surg Oncol 2004;88(2):78–85.

266. Cunningham SC, Choti MA, Bellavance EC, et al. Palliation of hepatic tumors. Surg Oncol 2007;16(4):277–291.

267. Carpizo DR, Are C, Jarnagin W, et al. Liver resection for metastatic colorectal cancer in patients with

concurrent extrahepatic disease: results in 127 patients treated at a single center. Ann Surg Oncol 2009;16(8):2138–

2146.

268. Pfannschmidt J, Hoffmann H, and Dienemann H. Reported outcome factors for pulmonary resection in

metastatic colorectal cancer. J Thor Oncol 2010;5(6):172–178.

269. Carpizo DR and D’Angelica M. Liver resection for metastatic colorectal cancer in the presence of extrahepatic

disease. Ann Surg Oncol 2009;16(9):2411–2421.

270. van Cutsem E, Nordlinger B, Adamc R, et al. on behalf of European Colorectal Metastases Treatment Group.

Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer

2006;42:2212-2221.

nacionalni vodic dobre klinic ke prakse za...

Documents