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MUTAÇÃO GÊNICA

Prof. Dr. Marcelo Ricardo Vicari

Mutação:Mudança no material genéticoFonte de variabilidade genética necessária para evoluçãoRecombinação: novas combinações SELEÇÃO NATURAL: preserva combinações mais bem adaptadas ao ambiente

Ausência de mutações:•Todos os genes em apenas uma forma•Ausência de alelos•Não adaptação à mudanças ambientais mutação necessária à variabilidade genética

Mutações em alta frequência:•Impede transmissão fiel da informação genética de geração a geração

TIPOS:-mudança no número (aneuploidia) e estrutura dos cromossomos (deleções, inversões, translocações)-mudanças na estrutura do gene sequência do DNA


MUTAÇÕES GÊNICAS

1- Erros durante duplicação do DNA-nt incorreto a cada 10 milhões de pb

2- Falhas no reparo do DNA após lesão


MUTAÇÃO:

1) SOMÁTICA: células somáticas-fénotipo mutante apenas nos descendentes desta célula-mutação não transmitida pelos gametas para a prole

2) GERMINATIVA: células germinativas (originam gametas) se separam de outras linhagens celulares no início do desenvolvimento

-efeitos expressos na prole

MUTAÇÃO:

1) ESPONTÂNEA: sem causa conhecida-ocorrem raramente

2) INDUZIDA: resultantes da exposição a agentes físicos/químicos que causam mudanças no DNA

-mutágenos irradiação ionizante, luz ultravioleta, algumas substâncias


MUTAÇÃO

Classificação com base nos efeitos fenotípicos:

1) Mutação de perda de função reduz/elimina função da proteína

mutação nula: perda total de função

2) Mutação de ganho de função proteína com funções exacerbadas ou novas (atividade aumentada)


Exemplo : Resistência a antibióticos

(SELEÇÃO NATURAL)

• infecção bacteriana introdução de antibiótico grande mortalidade (organismos sensíveis) e mutantesmultiplicam-se para produção de populaçõesresistentes

•Tratamento inadequado: seleciona as bactériasresistentes ao antibiótico

•Consequências: para o paciente e para a bactéria


MUTAÇÕES de PONTO

2 tipos gerais:

1) Substituição de base: troca um par por outro

-Transições:

purina purina (A G ou G A)

pirimidina pirimidina (T C ou C T)

-Transversões:

purina pirimidina

pirimidina purina

2) Deleção / Inserção

- Mudança de matriz de leitura mudanças das trincas de DNA(códons)


Tipos de mutações de substituição de base


Mutação sem sentido e seu efeito na tradução


1- Erros na duplicação do DNA

2- Ineficiência dos mecanismos de reparo

3- Exposição a agentes mutagênicos

desconhecidos no ambiente

Mutações Espontâneas(Causas desconhecidas/acidentais)


RELEMBRANDO.....duplicação DNA


Mecanismo para explicar mutação espontânea:

Mudanças tautoméricas: estrutura do DNA não é estática, átomos de hidrogênio podem mover-se na molécula transitoriamente-bases permanecem em suas formas tautoméricas em curtos períodos de

tempo-formas tautoméricas mudam a estrutura de ligação da molécula, permitindo a formação de pontes de hidrogênio entre bases não complementares-problema: se uma base existe na forma rara no momento da duplicação (ao ser incorporada na nova fita de DNA) MUTAÇÃO

alteração do pareamento de bases

A – CG – T


Pares de base com pontes de hidrogênio A-C e G-T que se formam quando citosina e guanina estão em suas

formas tautoméricas


Mecanismos pelos quais as mudanças tautoméricas causam mutações:

Exemplo:•Guanina sofre mudança tautomérica para forma rara enol (G*) na replicação•G* pareia com T•Próxima replicação G volta a sua forma estável•T pareia com A•Resultado: G-C A-T


Mecanismo para explicar mutação espontânea:Depurinação: perda de uma base nitrogenada (purina – adenina e guanina)- Se sítio apurínicos não forem reparados não haverá uma base para servir como molde durante a replicação DNA polimerase insere nucleotídeo aleatoriamente

Desaminação: perda do grupo amino da citosina ou adenina



DANOS OXIDATIVOS:

DNA danificado por subprodutos dos processos celulares normais respiração aeróbica

•Superóxidos (-O2)•Radicais hidroxila (-OH)•Peróxido de hidrogênio (H2O2)

Mais de 100 tipos de modificações no DNA incluindo mal pareamento na replicação



Deslize da replicação (slippage):•Replicação pode levar a introdução de pequenas inserções / deleções•Ocorre em regiões com repetições de sequência•Ex. Doença de Huntington e Síndrome do X Frágil


Slippage

Consequências;Doenças humanas;


• Mecanismo de mutações:

– Mutações Splicing

• Retenção do Intron

• Eliminação de Exon

• Ativação de sítios crípticos de splice


Consequências



TRANSPOSONS:

•Elementos transponíveis de DNA que podem se movimentar no genoma

•Mudança para região codificadora: interrupção do gene


Inserção de sequencias (IS) elemento transponível, IS1


Esquema da integração de um elemento IS no DNA cromossômico

Consequências


1- substâncias químicas

2- radiações

Mutações Induzidas


Análogos de base:

•Compostos que podem substituir as purinas ou pirimidinas durante biossíntese de ác. Nucleicos•Substância utilizada como mutágeno em experimentos•Possuem estruturas similares às bases normais•São incorporados à cadeia de DNA no lugar das bases normais durante replicação levam a pareamentos errados


Corantes acridina:

Ex. acridina-laranja (corante para determinação de ciclo celular) e proflavina (antisséptico)

•Intercalantes de DNA: conferem rigidez à molécula•Alteração da conformação da dupla-hélice: dobras na molécula•Induzem mudanças de matriz de leitura adições / deleções


- Agentes intercalares = são capazes de se

intercalar entre as bases de DNA;

- Intercaladas essas bases podem gerar deleções

ou duplicações;


Mutações geradas por agentes intercalares


Danos as bases

- Mutágenos que danificam uma ou mais bases

de modo a não realizar pareamento correto;

Luz UV estimula a formação do anel ciclobutil (dímero de pirimidina);

Luz UV: fotoproduto 6-4;


Aflatoxina B1 se liga aposição N-7 da guaninaresultando na formação deum sítio apurínico;


Alteração de bases

- Alguns mutágenos que não são incorporados no

DNA, mas alteram uma base;

Alquilação da Guanina = mau pareamento com Timina

Alquilação da Timina = mau pareamento com Guanina


Agentes alquilantes:Ex. gás mostarda e metil/etil metano sulfonato

•1ª substância química tida como mutagênica Uso na 1ª Guerra Mundial (arma química)•Doam grupos alquila (CH3 ou CH3-CH2) aos nucleotídeos•Transferência de grupos etil ou metil para as bases pareamentos alterados•Irritação nos olhos, feridas na pele, pode levar as asfixia, carcinogênico


Ácido nitroso (HNO2):

•Potente mutágeno que atua no DNA replicantee não replicante•Desaminação de grupos amina em adenina, guanina e citosina


MUTAÇÕES INDUZIDAS POR RADIAÇÃO

Espectro eletromagnético

Ondas com comprimentos mais curtos que o da luz visível são mais energéticos potencial para desordenar moléculas orgânicas


Radiação ionizante (raios X, gama e cósmicos): -menores comprimentos de onda-alta energia-Raios X: usados em diagnósticos pois penetram nos tecidos vivos a longas distâncias causando ionização das moléculas encontradas

1) Raios colidem com átomos nas células liberação de elétrons, íons positivos e radicais livres

2) Íons colidem com outras moléculas liberação de elétrons adicionais formação de cone de íons ao longo de cada raio de alta energia à medida que passa pelos tecidos

Consequências: formação de radicais livres (moléculas com elétrons alterados) causam mutações pontuais ou aberrações cromossômicas


Radiação não-ionizante (raios UV):

•menos energia que raios X

•Dissipam energia para átomos excitação de elétrons mutagenicidade

•UV: penetram apenas levemente nos tecidos (células da epiderme)

•UV: absorvida pelos nucleotídeos que entram em um estado mais reativo formação de DÍMEROS DE TIMINA (influencia estrutura e replicação do DNA)


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