muscle relaxant

Referat

Muscle Relaxant

Diajukan sebagai Salah Satu Syarat Kepaniteraan Klinik Senior (KKS)

di Departemen Anestesi dan Reanimasi RSMH Palembang

Oleh:

M Giovanni Abdillah, S.Ked 04114708046

Atika Pusparani S.Ked 041247090

Pembimbing:

dr. Endang Melati Maas, SpAn.,KIC.,KAP

DEPARTEMEN ANESTESI DAN REANIMASI

RSUP DR. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA

2013

1

HALAMAN PENGESAHAN

Referat yang berjudul:

Muscle Relaxant

Oleh:

M Giovanni Abdillah, S.Ked 04114708046

Atika Pusparani S.Ked 041247090

Pembimbing:

dr. Endang Melati Maas, SpAn.,KIC.,KAP

Telah diterima sebagai salah satu syarat dalam mengikuti Kepaniteraan Klinik Senior di

Departemen Anestesi dan Reanimasi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya Rumah Sakit Dr.

Mohammad Hoesin Palembang periode 19 agustus – 23 september 2013.

Palembang, Februari 2010

Pembimbing,

dr. Kusuma Harimin, SpAn

2

KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa yang telah melimpahkan berkat dan

karunia-Nya sehingga Penyusun dapat menyelesaikan referat yang berjudul ”Muscle Relaxant”.

Referat ini merupakan salah satu syarat Kepaniteraan Klinik Senior (KKS) di Departemen Anestesi

dan Reanimasi, Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya.

Penyusun mengucapkan terima kasih kepada dr. Endang Melati Maas, SpAn.,KIC.,KAP

selaku pembimbing yang telah memberikan bimbingan selama penulisan dan penyusunan referat

ini, serta semua pihak yang telah membantu hingga selesainya referat ini.

Penyusun menyadari masih banyak kekurangan dalam penyusunan referat ini disebabkan

keterbatasan kemampuan Penyusun. Oleh karena itu, kritik dan saran yang membangun dari

berbagai pihak sangat Penyusun harapkan demi perbaikan di masa yang akan datang. Mudah-

mudahan referat ini dapat memberi manfaat bagi yang membacanya.

Palembang, Agustus 2013

Penyusun

3

DAFTAR ISI

Halaman

Halaman Judul.............................................................................................................. i

Halaman Pengesahan.................................................................................................... ii

Kata Pengantar.............................................................................................................. iii

Daftar Isi....................................................................................................................... iv

Pendahuluan.................................................................................................................. 1

Transmisi Saraf - Otot.................................................................................................. 1

Farmakologi Dasar Obat Pelumpuh Otot..................................................................... 2

Pembagian Obat-obat Pelumpuh Otot............................................................. 2

Struktur Kimia................................................................................................. 3

Mekanisme Kerja............................................................................................. 3

Mekanisme Nonklasik Blokade Saraf – Otot.................................................. 4

Farmakodinamik Obat Pelumpuh Otot............................................................ 4

Farmakokinetik Obat Pelumpuh Otot.............................................................. 6

Obat Pelumpuh Otot Depolarisasi................................................................................ 8

Dosis................................................................................................................ 8

Efek Samping................................................................................................... 9

Obat Pelumpuh Otot Nondepolarisasi.......................................................................... 12

Ciri Blokade Saraf – Otot Depolarisasi........................................................... 12

Intubasi............................................................................................................ 13

Mencegah Fasikulasi....................................................................................... 14

4

Rumatan Relaksasi Otot.................................................................................. 14

Potensiasi oleh Anestesi Inhalasi..................................................................... 15

Efek Samping Otonom.................................................................................... 15

Pelepasan Histamin.......................................................................................... 15

Metabolisme di Hati........................................................................................ 16

Ekskresi Renal................................................................................................. 16

Karakteristik Farmakologis Umum................................................................. 16

Macam –Macam Obat Pelumpuh Otot Nondepolarisasi.............................................. 18

Atracurium....................................................................................................... 18

Cisatracurium................................................................................................... 20

Mivacurium...................................................................................................... 22

Doxacurium..................................................................................................... 23

Pancuronium.................................................................................................... 24

Pipecuronium................................................................................................... 26

Vecuronium..................................................................................................... 27

Rocuronium..................................................................................................... 29

Pelumpuh Otot Lain...................................................................................................... 30

Pembalikan Blokade Saraf – Otot................................................................................ 30

Pemilihan Obat............................................................................................................. 31

5

PENDAHULUAN

Obat-obat yang mempengaruhi otot skeletal berfungsi sebagai 2 kelompok obat

yang sangat berbeda. Pertama, kelompok yang digunakan selama prosedur pembedahan

dan unit perawatan intensif untuk menghasilkan efek paralisis pada pasien yang

membutuhkan bantuan ventilator (pelumpuh otot) dan kelompok lain yang digunakan

untuk mengurangi spastisitas pada sejumlah kelainan neurologis (spasmolitik). Obat-obat

pelumpuh otot bekerja pada transmisi neuromuscular end-plate dan menurunkan aktivitas

sistem saraf pusat. Golongan ini sering digunakan sebagai obat tambahan selama anestesi

umum untuk memfasilitasi intubasi trakea dan mengoptimalkan proses pembedahan

dengan menimbulkan imobilitas dan pemberian ventilasi yang adekuat. Obat-obat

spasmolitik biasa disebut pelumpuh otot kerja pusat dan digunakan terutama untuk

menangani nyeri punggung kronis dan kondisi fibromialgia.

Walaupun obat pelumpuh otot bukan merupakan obat anestetik, tetapi obat ini

sangat membantu pelaksanaan anestesia umum, antara lain memudahkan dan mengurangi

cidera tindakan laringoskopi dan intubasi trakea serta memberi relaksasi otot yang

dibutuhkan dalam pembedahan dan ventilasi kendali.

Fisiologi transmisi syaraf otot

Transmisi rangsangan syaraf ke ortot terjadi melalui hubungan syaraf otot

(neuromuscular junction). Hubungan ini terdiri atas bagian ujung syaraf motor yang tidak

berlapis myelin dan membran otot yang dipisah oleh celah sinap (sympatic cleft). Pada

ujung syaraf motor terdapat gudang persediaan kalsium, vesikel atau gudang asetilkolin,

6

mitokondria dan reticulum endoplasmic. Pada bagian membran otot terdapat reseptor

asetilkolin.

Asetilkolin merupakan bahan perangsang syaraf (neurotransmitter) yang dibuat di

dalam ujung serabut syaraf motor melalui proses asetilasi kolin ekstra sel dan koenzim A.

untuk itu diperlukan enzim asetiltransferasi. Asetilkolin disimpan dalam kantung atau

gudang yang disebut vesikel. Ada tiga bentuk asetilkolin yaitu bentuk bebas, bentuk

cadangan belum siap pakai dan bentuk siap pakai. Faktor – faktor yang dapat

mempengaruhi proses sintesis dan atau pelepasan asetilkolin antara lain kalsium,

magnedsium, nutrisi, oksigenasi, suhu, analgetik lokal dan antibiotic golongan

aminoglikosida.

Potensial istirahat membran ujung syarafmotor ( resting membran potensial) terjadi

karna membranbersifat lebih mudah ditembus(permiabel) ion kalium ekstrasel dari pada

natrium. Potensi yang terukur umumnya sebesar85 – 90 mV. Pada saat pelepasan

asetilkolin, membran tersebut sebaliknya terjadi lebih permiabel terhadap ion natrium

sehingga terjadi keadaan depolarisasi dan aksi potensial. Bila depolarisasi ini cukup

kuat,maka akan diikuti oleh kontraksi otot. Repolarisasi membran proses hidrolisis

asetilkolin oleh enzim asetilkolinestrase.

Neuromuscular junction (NM) adalah region di sekitar neuron motorik dan sel otot.

Membran sel neuron dan serabut otot dipisahkan oleh celah sempit (20 nm) yaitu celah

sinaptik. Saat potensial aksi saraf mendepolarisasi terminalnya, terjadi influks ion kalsium

melalui voltage-gated calcium channel ke dalam sitoplasma sehingga memungkinkan

vesikel berfusi dengan membran terminal dan melepaskan asetilkolin yang disimpan.

Molekul asetilkolin berdifusi sepanjang celah sinaptik untuk berikatan dengan reseptor

kolinergik nikotinik pada bagian khusus membran sel otot, yaitu motor end-plate. Setiap

NM memiliki sekitar 5 juta reseptor, tetapi untuk aktivasi saat kontraksi otot normal hanya

dibutuhkan sekitar 500.000 reseptor.

Pada orang dewasa, reseptor NM terdiri dari 5 peptida: 2 peptida alfa, 1 beta, 1

gamma, dan 1 peptida delta. Ikatan dua molekul asetilkolin pada reseptor subunit α-β dan

δ-α menyebabkan pembukaan channel yang menimbulkan potensial motor end-plate.

Magnitudo potensial end-plate berhubungan secara langsung dengan jumlah asetilkolin

7

yang dilepaskan. Jika potensialnya kecil permeabilitas dan potensial end-plate kembali

normal tanpa penyampaian impuls dari ujung end-plate ke seluruh membran sel serabut

otot. Jika potensial end-plate besar, membran sel otot yang berdekatan akan terpolarisasi,

dan potensial aksi akan diteruskan ke seluruh serabut otot. Kontraksi otot kemudian akan

diinisiasi oleh proses kopling eksitasi-kontraksi. Asetilkolin dengan cepat dihidrolisis

menjadi asetat dan kolin oleh enzim substrat spesifik asetilkolinesterase. Enzim

kolinesterase spesifik atau kolinesterase asli ditemukan dalam end-plate membran sel

motorik yang berdekatan dengan reseptor asetilkolin. Akhirnya, terjadi penutupan ion

channel menimbulkan repolarisasi. Ketika pembentukan potensial aksi terhenti, channel

natrium pada membran sel otot juga menutup. Kalsium kembali masuk ke retikulum

sarkoplasma dan sel otot akan berelaksasi.

Gambar 1. Struktur NMJ

FARMAKOLOGI DASAR OBAT-OBAT PELUMPUH OTOT

Pembagian Obat-obat Pelumpuh Otot

Berdasarkan perbedaan mekanisme kerja dan durasi kerjanya, obat-obat pelumpuh

otot dapat dibagi menjadi obat pelumpuh otot depolarisasi (meniru aksi asetilkolin) dan

obat pelumpuh otot nondepolarisasi (mengganggu kerja asetilkolin). Obat pelumpuh otot

8

nondepolarisasi dibagi menjadi 3 grup lagi yaitu obat kerja lama, sedang, dan singkat.

Obat-obat pelumpuh otot dapat berupa senyawa benzilisokuinolin atau aminosteroid. Obat-

obat pelumpuh otot membentuk blokade saraf-otot fase I depolarisasi, blokade saraf-otot

fase II depolarisasi atau nondepolarisasi.

Struktur Kimia

Semua obat pelumpuh otot memiliki kemiripan struktur dengan asetilkolin.

Sebagai contoh, suksinilkolin adalah dua molekul asetilkolin yang berikatan pada kedua

ujungnya. Sebaliknya, obat-obat nondepolarisasi (misal pancuronium) mempunyai

struktur ganda asetilkolin dalam satu dari dua tipe sistem cincin besar dan semi-kaku. Ciri

kimiawi lain yang dimiliki oleh semua pelumpuh otot adalah keberadaan satu atau dua

atom amonium kuartener yang memberi muatan positif pada nitrogen untuk berikatan pada

reseptor nikotinik membuat obat-obat ini sulit larut dalam lemak dan menghambat entrinya

ke sistem saraf pusat.

Mekanisme Kerja

Seperti yang telah disebut sebelumnya, obat pelumpuh otot depolarisasi sangat

mirip dengan asetilkolin dan dapat segera berikatan pada reseptor asetilkolin dan

membentuk potensial aksi otot. Namun, obat-obat ini tidak dimetabolisme oleh

asetilkolinesterase dan konsentrasinya dalam celah sinaptik tidak turun dengan cepat

sehingga memperpanjang depolarisasi end-plate otot.

Depolarisase end-plate secara kontinu menimbulkan relaksasi otot karena

pembukaan lower gate di sekitar persimpangan channel natrium sangat singkat. Setelah

eksitasi awal dan pembukaan, channel natrium akan menutup dan tidak dapat membuka

kembali sampai repolarisasi end-plate. End-plate tidak dapat berepolarisasi sepanjang

pelumpuh otot depolarisasi terus mengikatkan diri pada reseptor asetilkolin; disebut blok

fase I.

Setelah beberapa waktu, pemanjangan depolarisasi end-plate dapat menyebabkan

perubahan ionik dan konformasional di dalam reseptor asetilkolin, inisiasi depolarisasi

end-plate akan menurun dan membran mengalami repolarisasi. Meskipun membran

9

mengalami repolarisasi, membran tidak dapat dengan mudah mengalami depolarisasi lagi

karena telah mengalami desensitisasi. Mekanisme fase desensitisasi tidak diketahui, namun

beberapa bukti mengindikasikan bahwa blok channel mungkin lebih penting dari pada aksi

agonis pada reseptor dalam fase II aksi blok suksinilkolin. Blok fase II secara klinis

menyerupai blok obat pelumpuh otot nondepolarisasi.

Obat pelumpuh otot nondepolarisasi mengikat diri ke reseptor asetilkolin tapi tidak

mampu menginduksi perubahan konformasional yang dibutuhkan untuk pembukaan

channel. Karena asetilkolin dicegah untuk berikatan dengan reseptornya, tidak tercetus

potensial end-plate. Blokade saraf-otot terjadi bila hanya satu subunit α yang diblok. Oleh

sebab itu, obat pelumpuh otot depolarisasi bekerja sebagai agonis reseptor, sedangkan obat

pelumpuh otot nondepolarisasi berfungsi sebagai antagonis kompetitif.

Mekanisme Nonklasik Blokade Saraf-Otot

Beberapa obat mungkin dapat mengganggu fungsi reseptor asetilkolin tanpa

bertindak sebagai agonis ataupun antagonis. Obat-obat ini mengganggu fungsi normal

tempat ikatan pada reseptor asetilkolin atau pada pembukaan dan penutupan reseptor

channel. Obat-obat ini termasuk agen anestetik inhalasi, anestetik lokal, dan ketamin.

Membran lipid reseptor asetilkolin adalah tempat kerja agen yang penting.

Obat-obat tertentu juga dapat menyebabkan penutupan ataupun pembukaan

blokade channel. Selama blokade channel yang tertutup, obat-obat ini secara fisik

menyumbat channel, mencegah kation lewat baik saat asetilkolin sudah mengaktivasi

reseptor ataupun belum. Pembuka blokade channel digunakan secara dependen karena

obat-obat ini memasuki dan mengobstruksi channel reseptor asetilkolin hanya setelah

dibuka oleh ikatan asetilkolin. Relevansi klinis dari blokade channel adalah bahwa

peningkatan konsentrasi asetilkolin dengan inhibitor kolinesterase tidak dapat mengatasi

blokade saraf-otot. Obat-obat yang dapat menimbulkan blokade channel termasuk

neostigmin, antibiotik tertentu, kokain, dan kuinidin.

Reseptor asetilkolin nikotinik prejunksional telah diindentifikasi pada ujung saraf

dari NM. Meskipun peran fisiologisnya masih belum jelas, aksi prejunksional untuk

beberapa obat pelumpuh otot mungkin signifikan.

10

Farmakodinamik Obat-Obat Pelumpuh Otot

Farmakodinamik obat-obat pelumpuh otot ditentukan dengan mengukur kecepatan

onset dan durasi blokade saraf-otot. Secara klinis, metode yang umum dipakai untuk

menentukan tipe, kecepatan onset, magnitudo, dan durasi blokade saraf-otot adalah dengan

mengamati atau merekam respons otot skeletal yang ditimbulkan oleh stimulus elektrik

yang dikirim dari stimulator saraf perifer. Paling sering dipakai untuk menentukan efek

obat pelumpuh otot adalah kontraksi m.adductor pollicis (respons kedutan tunggal sampai

1 Hz) setelah stimulasi n.ulnaris.

Potensi setiap obat dapat ditentukan dengan mengonstruksi kurva dosis-respons

yang mendeskripsikan hubungan antara depresi kedutan dan dosis (Gambar 2). Dosis

efektif 50 (ED50) adalah dosis median setara 50% depresi kedutan yang telah dicapai. Nilai

yang lebih relevan secara klinis dan lebih sering dipakai adalah ED95 setara blok 95%.

Sebagai contoh, ED95 vecuronium adalah 0,05 mg/kgBB yang berarti setengah dari pasien

akan mencapai minimal 95% blok kedutan tunggal (dibandingkan dengan sebelum

pemberian vecuronium) dengan dosis tersebut, dan setengah dari pasien akan mencapai

kurang dari 95% blok. ED95 rocuronium adalah 0,3 mg/KgBB. Oleh karena itu, potensi

rocuronium adalah seperenam dari potensi vecuronium karena dibutuhkan enam kali lipat

dosis rocuronium untuk menghasilkan efek yang sama. Jika tidak disebutkan lain, ED95

dianggap mewakili potensi obat-obat pelumpuh otot bersamaan dengan pemberian

anestetik N2O-barbiturat-opioid. Bila disertai dengan anestetik volatil, ED95 menurun jauh

dibandingkan dengan keadaan tanpa obat-obat anestetik ini.

11

Gambar 2 . Contoh hubungan dosis-respons. Angka yang tercantum adalah nilai perkiraan untuk rocuronium.

Obat-obat pelumpuh otot mempengaruhi otot skeletal yang kecil dan cepat (mata,

digiti) sebelum otot abdomen (diafragma). Onset blokade saraf-otot setelah pemberian obat

pelumpuh otot nondepolarisasi adalah lebih cepat namun kurang intens pada otot-otot

laring (pita suara) dari pada otot perifer (m.adductor pollicis). Efek sparing obat pelumpuh

otot nondepolarisasi pada otot-otot laring mungkin merefleksikan peran tipe serabut otot

skeletal. Otot yang berperan dalam penutupan glotis (m.thyroarytenoid) adalah tipe

kontraksi cepat, di mana m.adductor pollicis terutama dibentuk oleh tipe serabut lambat.

Konsentrasi reseptor asetilkolin lebih banyak pada otot serabut cepat sehingga dibutuhkan

jumlah reseptor yang lebih banyak untuk memblok otot tipe cepat dibanding otot tipe

lambat. Semakin cepat onset kerja pada otot pita suara dari pada m.adductor pollicis

semakin cepat pula ekuilibrium konsentrasi plasma dan konsentrasi pada otot-otot jalan

napas saat dibandingkan dengan m.adductor pollicis. Dengan obat pelumpuh otot

nondepolarisasi kerja sedang dan kerja singkat, periode paralisis otot laring adalah cepat

dan hilang sebelum mencapai efek maksimum pada m.adductor pollicis. Hal penting yang

harus diperhatikan adalah dosis obat yang dibutuhkan untuk menghasilkan tingkat tertentu

blokade diafragma adalah dua kali lipat dosis yang dibutuhkan untuk menghasilkan

blokade yang sama dari m.adductor pollicis. Telah diketahui bahwa monitoring m.adductor

pollicis adalah indikator relaksasi otot laring yang jelek (m.cricothyroid) sedangkan

12

stimulasi saraf fasial dan monitoring respons m.orbicularis oculi lebih merefleksikan onset

blokade saraf-otot diafragma. Oleh karena itu, m.orbicularis oculi lebih disukai dari pada

m.adductor pollicis sebagai indikator blokade otot laring.

Farmakokinetik Obat Pelumpuh Otot

Obat pelumpuh otot adalah kelompok amonium kuartener yang merupakan

senyawa larut dalam air yang mudah terionisasi pada pH fisiologis, dan memiliki kelarutan

yang terbatas dalam lipid. Volume distribusi obat-obat ini terbatas dan sama dengan

volume cairan ekstraseluler (kira-kira 200 mL/kg). Sebagai tambahan, obat pelumpuh otot

tidak dapat dengan mudah melewati sawar membran lipid seperti sawar darah otak, epitel

tubulus renal, epitel gastrointestinal, atau plasenta. Oleh karena itu, obat pelumpuh otot

tidak dapat mempengaruhi sistem saraf pusat, reabsorpsinya di tubulus renal minimal,

absorpsi oral yang tidak efektif dan pemberian pada ibu hamil yang tidak mempengaruhi

fetus. Redistribusi obat pelumpuh otot nondepolarisasi juga memainkan peran dalam

farmakokinetik obat-obat ini.

Klirens plasma, volume distribusi, dan waktu paruh eliminasi obat pelumpuh otot

dapat dipengaruhi oleh usia, anestesi volatil, dan penyakit hati atau ginjal. Eliminasi renal

dan hepatik dibantu oleh fraksi pemberian obat yang besar karena sifatnya yang mudah

mengalami ionisasi sehingga mempertahankan konsentrasi plasma obat yang tinggi dan

juga mencegah reabsorpsi renal obat yang dieksresi. Penyakit ginjal sangat mempengaruhi

farmakokinetik obat pelumpuh otot nondepolarisasi kerja lama. Obat pelumpuh otot tidak

terlalu kuat terikat pada protein plasma (sampai 50%) dan tampaknya bila ada perubahan

ikatan protein tidak akan menimbulkan efek yang signifikan pada eksresi ginjal obat

pelumpuh otot.

Farmakokinetik obat pelumpuh otot nondepolarisasi dihitung setelah pemberian

cepat intravena. Rerata obat pelumpuh otot yang hilang dari plasma dicirikan dengan

penurunan inisial cepat (distribusi ke jaringan) diikuti penurunan yang lebih lambat

(klirens). Meskipun terdapat perubahan distribusi dalam aliran darah, anestesi inhalasi

memiliki sedikit efek atau tidak sama sekali pada farmakokinetik obat pelumpuh otot.

13

Peningkatan blok saraf-otot oleh anestesi volatil mencerminkan aksi farmakodinamik,

seperti dimanifestasikan oleh penurunan konsentrasi plasma obat pelumpuh otot yang

dibutuhkan untuk menghasilkan tingkat blokade saraf tertentu dengan adanya anestesi

volatil.

Bila volume distribusi menurun akibat peningkatan ikatan protein, dehidrasi, atau

perdarahan akut, dosis obat yang sama menghasilkan konsentrasi plasma yang lebih tinggi

dan potensi nyata akumulasi obat. Waktu paruh eliminasi obat pelumpuh otot tidak dapat

dihubungkan dengan durasi kerja obat-obat ini saat diberikan sebagai injeksi cepat

intravena.

OBAT PELUMPUH OTOT DEPOLARISASI

Satu-satunya obat pelumpuh otot depolarisasi yang dipakai adalah suksinilkolin.

Suksinilkolin memiliki 2 ciri unik dan penting, yaitu menyebabkan paralisis yang intens

dengan cepat dan efeknya akan berkurang sebelum pasien yang dipreoksigenasi menjadi

hipoksia. Suksinilkolin 0,5 – 1 mg/kgBB IV, memiliki onset kerja cepat (30 – 60 detik)

dan durasi kerja singkat (3 – 5 menit). Ciri ini membuat suksinilkolin obat yang

bermanfaat untuk relaksasi otot untuk memfasilitasi intubasi trakea. Suksinilkolin

memiliki beberapa efek samping yang dapat membatasi bahkan kontraindikasi pada

keadaan tertentu.

14

Dosis

Dosis suksinilkolin untuk fasilitasi intubasi trakea adalah 1 mg/kgBB IV. Dosis

tersebut setara untuk 3,5 – 4 kali ED95. Secara konsep, pemberian dosis 1mg/kgBB pada

pasien yang terpreoksigenasi akan dihubungkan dengan nafas spontan sebelum

hipoksemia arteri signifikan. Pernafasan spontan terjadi dalam 5 menit setelah paralisis

akibat pemberian suksinilkolin. Durasi rata-rata sebelum mencapai 90% tingkat kedutan

setelah pemberian 1 mg/kgBB adalah lebih besar dari 10 menit. Dengan demikian,

diperkirakan orang dewasa yang sudah dipreoksigenasi dapat mengalami 8 menit apnea

sebelum saturasi oksigen arteri menurun ke 90%.

Dosis dapat bervariasi antara 0,5 – 1,5 mg/kgBB, dosis kurang dari 1 mg/kgBB

tidak mempersingkat waktu terjadi pergerakan diafragma atau pernafasan spontan. Selain

itu, pada keadaan di mana blokade saraf-otot penuh sangat diperlukan, dosis 1,5 mg/kgBB

masih tepat.

Durasi kerja suksinilkolin yang singkat (3 – 5 menit) disebabkan hidrolisis oleh

kolinesterase plasma (pseudokolinesterase). Kolinesterase plasma disintesis di hati dan

merupakan glikoprotein tetrametrik mengandung 4 subunit identik dengan masing-masing

satu tempat katalitik aktif. Metabolit suksinilkolin adalah suksinilmonokolin dengan

potensi 1/20 – 1/80 suksinilkolin. Plasma kolinesterase mempengaruhi durasi kerja

15

suksinilkolin karena memiliki kapasitas yang besar untuk menghidrolisis suksinilkolin

dalam waktu singkat sehingga hanya sedikit fraksi dosis IV awal yang benar-benar

mencapai NMJ.

Efek samping

Efek samping yang dapat timbul dengan pemberian suksinilkolin antara lain: 1) aritmia

jantung, 2) hiperkalemia, 3) mialgia, 4) mioglobinuria, 5) peningkatan tekanan intragastrik,

6) peningkatan tekanan intraokuler, 7) peningkatan tekanan intrakranial, dan 8) kontraksi

otot terus menerus. Efek samping ini dapat membatasi bahkan merupakan kontraindikasi

pemberian suksinilkolin.

1. Aritmia Jantung

Sinus bradikardi, junctional rhythm, dan bahkan sinus arrest dapat terjadi

setelah pemberian suksinilkolin. Efek kardiak ini mencerminkan efek suksinilkolin

pada reseptor kolinergik muskarinik di mana obat ini memiliki efek fisiologis yang

sama dengan asetilkolin. Disritmia kardiak paling sering terjadi setelah pemberian

dosis kedua yang kira-kira diberikan 5 menit setelah dosis pertama. Hal ini diduga

akibat kerja metabolit suksinilkolin (suksinilmonokolin dan kolin). Pemberian

atropin dengan dosis 6 μg/kg IV, tidak mencegah penurunan denyut jantung

sebagai respons terhadap dosis kedua suksinilkolin.

Sebaliknya, efek suksinilkolin menyerupai efek fisiologis asetilkolin pada

pada sistem saraf otonom. Efeknya adalah stimulasi ganglionik, yaitu peningkatan

denyut jantung dan tekanan darah sistemik.

2. Hiperkalemia

Pemberian suksinilkolin dapat menimbulkan hiperkalemia pada pasien

dengan (a) distrofi otot yang tidak tampak secara klinis, (b) luka bakar tingkat tiga

yang tidak sembuh, (c) atrofi otot skeletal akibat denervasi, (d) trauma otot skeletal

berat, dan (e) lesi neuron motorik atas. Infeksi abdomen berat telah dikaitkan

dengan pelepasan kalium yang diinduksi suksinilkolin. Potensi pelepasan kalium

yang eksesif setelah denervasi dapat berkembang dalam 96 jam dan bertahan

16

sampai batas waktu tak tentu sekitar 6 bulan atau lebih lama. Premedikasi dengan

dosis subparalisis obat pelumpuh otot nondepolarisasi tidak mempengaruhi

magnitudo pelepasan kalium. Hiperkalemia yang telah ada seperti pada gagal ginjal

dan tanpa disertai paralisis otot skeletal tidak dapat dihubungkan dengan

peningkatan risiko pelepasan kalium akut setelah pemberian dosis intubasi

suksinilkolin.

Pemberian suksinilkolin pada anak laki-laki dengan miopati yang belum

terdiagnosis dapat mencetuskan rhabdomiolisis, hiperkalemia, dan cardiac arrest.

Hal ini disebabkan diagnosis distrofi otot Duchenne baru dapat dilakukan pada usia

2 – 6 tahun. Pada distrofi otot Becker, gejala klinisnya lebih ringan sehingga

menunda waktu diagnosis. Oleh karena itu, klinisi lebih suka menghindari

pemakaian suksinilkolin pada pasien pediatrik bila respons yang hampir sama

dapat dicapai dengan obat pelumpuh otot nondepolarisasi.

3. Mialgia

Mialgia otot skeletal post operasi, yang biasa timbul pada otot leher,

punggung dan abdomen, dapat terjadi setelah pemberian suksinilkolin, khususnya

dewasa muda setelah menjalani prosedur bedah minor. Mialgia yang terlokasi di

otot leher dianggap sebagai faringitis oleh pasien dan dihubungkan dengan intubasi

trakea oleh anestesiologis. Mialgia sendiri diduga terjadi akibat kontraksi otot

skeletal yang tidak sinkron serta dikaitkan dengan depolarisasi umum. Pemberian

obat pelumpuh otot nondepolarisasi mencegah atau mengurangi mialgia setelah

pemberian suksinilkolin.

4. Mioglobinuria

Kerusakan pada otot skeletal ditandai dengan mioglobinuria, khususnya

pasien pediatrik. Dugaan mioglobinuria menggambarkan kerusakan otot yang

dicetuskan oleh fasikulasi.

5. Peningkatan Tekanan Intragastrik

17

Peningkatan tekanan intragastrik dapat berhubungan dengan intensitas

fasikulasi otot skeletal yang dicetuskan oleh suksinilkolin. Pencegahan juga dapat

dilakukan dengan pemberian obat pelumpuh otot nondepolarisasi dosis

nonparalisis.

6. Peningkatan Tekanan Intraokuler

Suksinilkolin maksimum menaikkan tekanan intraokuler dalam 2 – 4 menit

setelah pemberian. Peningkatan tekanan intraokuler ini bersifat transien hanya

berlangsung selama 5 – 10 menit. Mekanisme terjadi peningkatan tekanan

intraokuler masih belum diketahui meski kontraksi otot ekstraokuler dengan

distorsi dan kompresi bola mata telah lama dianggap sebagai penyebab perubahan

ini. Peningkatan tekanan intraokuler terjadi akibat aksi sikloplegik suksinilkolin

dengan pendalaman ruang anterior dan peningkatan resistensi aliran keluar aqueous

humor, sedikit peningkatan volume darah koroid dan peningkatan tekanan vena

sentral.

7. Peningkatan Tekanan Intrakranial

Peningkatan tekanan intrakranial setelah pemberian suksinilkolin pada

pasien dengan tumor intrakranial atau trauma kepala belum diamati secara

konsisten.

8. Kontraksi Otot Terus Menerus

Relaksasi otot rahang yang tidak sempurna dan rigiditas masseter setelah

pemberian halotan-suksinilkolin cukup sering terjadi pada anak-anak dengan

insidens 4,4% dari jumlah pasien dan dianggap sebagai respons normal. Kesulitan

yang timbul adalah rigiditas otot rahang sebagai respons normal tidak mudah

dibedakan dengan rigiditas otot rahang akibat hipertermia malignan.

Spasme otot skeletal juga dapat terjadi pada pemberian suksinilkolin pada

pasien dengan kongenital miotonia atau distrofi miotonia. Kontraksi yang terus-

menerus dapat mempengaruhi ventilasi paru dan membahayakan hidup.

18

OBAT PELUMPUH OTOT NONDEPOLARISASI

Obat pelumpuh otot secara klinis dibagi menjadi kelompok kerja lama, kerja

sedang, dan kerja singkat. Perbedaan onset, durasi kerja, waktu pulih, metabolisme, dan

klirens dipengaruhi oleh keputusan klinis untuk memilih satu obat dibanding obat yang

lain. Berbagai variasi respons yang dicetus oleh obat pelumpuh otot nondepolarisasi terjadi

karena perbedaan farmakokinetik.

Ciri Blokade Saraf-Otot Nondepolarisasi

Respons otot skeletal saat terjadi blokade saraf-otot nondepolarisasi seperti yang

dicetuskan oleh stimulasi elektrik dari stimulator saraf perifer, antara lain: a) penurunan

respons kedutan terhadap stimulus tunggal, b) respons tidak bertahan (lemah) selama

stimulasi berkelanjutan, c) rasio TOF < 0,7, d) potensiasi post-tetanik, e) potensiasi obat

pelumpuh otot nondepolarisasi yang lain, f) antagonisme untuk obat antikolinesterase, g)

tidak terjadi fasikulasi saat onset blokade saraf-otot nondepolarisasi.

Kontraksi otot skeletal adalah fenomena all or none. Setiap serabut otot skeletal

berkontraksi dengan maksimal atau tidak berkontraksi sama sekali. Oleh karena itu, ketika

respons kedutan menurun beberapa serabut berkontraksi normal, sedangkan yang lain

terblok secara total. Kontraksi otot skeletal yang lemah terhadap stimulasi elektrik terus

menerus menerangkan bahwa beberapa serabut otot lebih suseptibel untuk diblok oleh obat

pelumpuh otot membutuhkan pelepasan asetilkolin lebih besar yang berkelanjutan untuk

mencetus responsnya.

Intubasi

Tidak satu pun dari obat pelumpuh otot yang tersedia saat ini menyamai onset

cepat atau durasi kerja singkat suksinilkolin. Namun, onset obat pelumpuh otot dapat

dipercepat dengan menggunakan dosis yang lebih besar atau dosis awal. ED95 adalah dosis

efektif obat pada 95% individu. Satu sampai dua kali dosis ED95 biasa dipakai untuk

19

intubasi. Meskipun dengan dosis intubasi yang lebih besar mempercepat onset, namun

dapat mengeksaserbasi efek samping dan memperpanjang durasi blokade. Sebagai contoh

dosis 0,15 mg/kgBB pancuronium dapat memberi kondisi intubasi dalam 90 detik, tapi

akan timbul hipertensi dan takikardia yang lebih nyata- dan blok yang ireversibel selama

lebih dari 60 menit. Konsekuensi dari durasi kerja yang panjang adalah kesulitan yang

terjadi dalam membalikkan blokade secara keseluruhan, khususnya pada pasien usia tua

dan mereka yang menjalani pembedahan abdomen. Menurut aturan umum, semakin poten

obat pelumpuh otot nondepolarisasinya, semakin panjang kecepatan onsetnya, namun

potensi yang lebih besar membutuhkan dosis yang lebih kecil, yang kemudian akan

menurunkan pengantaran obat ke NMJ.

Kemunculan obat kerja singkat dan kerja sedang meningkatkan penggunaan dosis

awal. Secara teoritis pemberian 10 – 15% dari dosis intubasi sebelum induksi akan

membantu penempatan cukup banyak reseptor sehingga paralisis akan cepat terjadi saat

relaksans yang seimbang diberikan. Penggunaan dosis awal dapat memberikan kondisi

yang sesuai untuk intubasi dalam waktu 60 detik pemberian rocuronium atau 90 detik

setelah pemberian obat nondepolarisasi kerja sedang lain. Dosis awal biasanya tidak

mencapai paralisis yang signifikan secara klinis, yang membutuhkan sekitar 75 – 80%

reseptor yang terblok (batas aman saraf – otot). Pada beberapa pasien, dosis awal

menempati cukup banyak reseptor untuk membuat distres, dispneu, diplopia, atau disfagia;

pada keadaan demikian, pasien harus ditenangkan dan induksi anestesi harus dilanjutkan

tanpa menunda. Dosis awal dapat menyebabkan deteriosasi signifikan dalam fungsi

respirasi (misal penurunan kapasitas vital paksa) dan dapat menuju desaturasi oksigen pada

pasien dengan cadangan paru terbatas. Efek negatif ini sering terjadi pada pasien usia tua.

Perlu diingat bahwa kelompok otot memiliki variasi dalam sensitivitas obat

pelumpuh otot. Sebagai contoh, otot-otot laring yang sangat penting dalam intubasi pulih

dari blokade lebih cepat dari pada m. adductor pollicis yang dimonitor oleh stimulator

saraf perifer.

Mencegah Fasikulasi

Untuk mencegah fasikulasi dapat diberikan 10-15% dosis intubasi obat pelumpuh

otot nondepolarisasi 5 menit sebelum pemberian suksinilkolin. Meskipun sebagian besar

20

obat nondepolarisasi dapat digunakan untuk tujuan ini, tubocurarine dan rocuronium

adalah yang paling baik efikasinya. Karena terdapat antagonisme antara sebagian besar

obat nondepolarisasi dengan fase I blok, dosis suksinilkolin yang berikutnya harus

dinaikkan menjadi 1,5 mg/kgBB.

Rumatan Relaksasi Otot

Setelah intubasi, paralisis otot diperlukan untuk membantu proses pembedahan,

misalnya pada operasi abdomen, atau dalam manajemen anestesi misal dalam

mengendalikan ventilasi. Variabilitas antara pasien dalam respons terhadap dosis obat

pelumpuh otot tidak dapat ditekankan secara berlebihan. Monitoring fungsi saraf-otot

dengan stimulator saraf membantu mencegah dosis yang berlebihan atau dosis yang

kurang dan juga mencegah paralisis otot yang serius dalam ruang pemulihan. Dosis

rumatan dengan bolus intermiten atau infus kontinu harus dipandu dengan stimulator saraf

dan tanda-tanda klinis (usaha pernapasan spontan atau pergerakan).

Potensiasi oleh Anestesi Inhalasi

Agen-agen volatil menurunkan kebutuhan dosis obat nondepolarisasi sampai

sekitar 15%. Tingkat augmentasi postsinaptik bergantung pada anestesi inhalasi (desfluran

> sevofluran > isofluran dan enfluran > halotan > N2O/O2/narkotik) dan obat pelumpuh

otot yang dipakai (pancuronium > vecuronium dan atracurium).

Potensiasi oleh Obat Nondepolarisasi yang Lain

Kombinasi beberapa obat nondepolarisasi (misal mivacurium dan pancuronium)

menghasilkan blokade saraf-otot yang lebih besar dari pada efek aditif. Augmentasi yang

kurang pada senyawa yang memiliki hubungan dekat (vecuronium dan pancuronium)

memunculkan teori bahwa potensiasi adalah hasil dari sedikit perbedaan mekanisme kerja.

Efek Samping Otonom

Pada dosis klinis, obat nondepolarisasi mungkin mempunyai perbedaan efek yang

signifikan pada reseptor kolinergik muskarinik dan nikotinik. Beberapa agen yang lebih

21

tua (tubocurarine dan pada cakupan yang lebih sempit, metocurine) memblok ganglia

otonom, menghambat kemampuan sistem saraf simpatis untuk meningkatkan kontraktilitas

dan denyut jantung sebagai respons terhadap hipotensi dan stres intraoperatif yang lain.

Sebaliknya, pancuronium (dan gallamine) memblok reseptor vagal muskarinik di nodus

sinoatrial, berakibat pada takikardi. Semua obat pelumpuh otot nondepolarisasi yang baru

termasuk atracurium, cisatracurium, mivacurium, doxacurium, vecuronium, dan

pipecuronium adalah obat-obat tanpa efek otonom dalam penggunaan dosis yang

direkomendasikan.

Pelepasan Histamin

Pelepasan histamin dari sel mast dapat berakibat bronkospasme, flushing kulit, dan

hipotensi akibat vasodilatasi perifer. Baik atracurium maupun mivacurium adalah dua agen

yang dapat mencetus pelepasan histamin, khususnya pada dosis yang lebih tinggi.

Penyuntikan lambat dan premedikasi antihistamin H1 dan H2 mengurangi efek samping

ini.

Metabolisme di Hati

Hanya pancuronium dan vecuronium yang dimetabolisme secara signifikan oleh

hati. Metabolit yang aktif berkontribusi dalam efek klinis kedua agen tersebut.

Vecuronium dan rocuronium sangat bergantung pada eksresi empedu. Secara klinis, gagal

hati memperpanjang blokade pancuronium dan rocuronium, dengan efek yang lebih sedikit

pada vecuronium dan tanpa efek pada pipecuronium. Atracurium, cisatracurium, dan

mivacurium adalah agen yang dimetabolisme secara ekstensif, namun bergantung pada

mekanisme ekstrahepatik. Penyakit hati berat tidak mempengaruhi klirens atracurium

ataupun cisatracurium, namun penurunan kadar pseudokolinesterase mungkin dapat

memperlambat metabolisme mivacurium.

Ekskresi Renal

Doxacurium, pancuronium, vecuronium, dan pipecuronium sebagian diekskresi

oleh ginjal dan kerjanya lebih panjang pada pasien dengan gagal ginjal. Eliminasi

22

atracurium, cisatracurium, mivacurium, dan rocuronium tidak bergantung pada fungsi

ginjal.

Karakteristik Farmakologis Umum

Beberapa variabel mempengaruhi obat pelumpuh otot nondepolarisasi.

1. Suhu

Hipotermia memperpanjang blokade karena penurunan metabolisme (misal

mivacurium, atracurium, dan cisatracurium) dan menunda ekskresi (misal

pancuronium dan vecuronium)

2. Keseimbangan Asam-Basa

Asidosis respiratorik mempotensiasi blokade sebagian besar agen

nondepolarisasi dan mengantagonisasi pembalikannya. Hal ini dapat mencegah

pemulihan saraf-otot pada pasien post-operatif yang mengalami hipoventilasi.

Penemuan berkaitan dengan efek saraf-otot sehubungan dengan perubahan asam-

basa mungkin didasari oleh perubahan dalam pH ekstraseluler, pH intraseluler,

konsentrasi elektrolit, atau perubahan struktural antara obat-obat (misal

monokuartener versus bikuartener, steroid versus isoquinolinium).

3. Abnormalitas Elektrolit

Hipokalemia dan hipokalsemia mengaugmentasi blok nondepolarisasi.

Respons pasien dengan hiperkalsemia tidak dapat diprediksi. Hipermagnesia

seperti yang dijumpai pada pasien dengan preeklampsia yang diterapi dengan

magnesium sulfat, mempotensiasi blokade dengan berkompetisi dengan kalsium

pada motor end-plate.

4. Usia

Neonatus mempunyai sensitivitas yang meningkat pada obat pelumpuh otot

nondepolarisasi karena NMJ yang imatur. Sensitivitas ini tidak harus diikuti dengan

penurunan kebutuhan dosis karena neonatus memiliki ruang ekstraseluler yang

lebih besar menyediakan volume distribusi yang lebih besar.

23

5. Interaksi Obat

Seperti yang disebut sebelumnya, banyak obat mengaugmentasi blokade

obat nondepolarisasi. Obat-obat ini memiliki beberapa tempat interaksi: struktur

prejunksional, reseptor kolinergik postjunksional, dan membran otot.

6. Penyakit yang Diderita

Penyakit saraf atau otot memiliki efek yang besar pada respons individual

terhadap pelumpuh otot. Sirosis hepatis dan gagal ginjal kronik berakibat pada

peningkatan volume distribusi dan penurunan konsentrasi plasma pada obat-obat

yang larut dalam air seperti pelumpuh otot. Di sisi yang lain, obat yang bergantung

pada ekskresi melalui hati atau ginjal mungkin memperpanjang klirens. Oleh

karena itu, bergantung pada obat yang terpilih, dibutuhkan dosis inisial yang lebih

tinggi, namun dengan dosis rumatan yang lebih besar.

7. Kelompok Otot

Onset dan intensitas blokade bervariasi di antara kelompok otot. Hal ini

mungkin karena perbedaan dalam aliran darah, jarak dari sirkulasi sentral, atau tipe

serabut otot yang berbeda. Lebih jauh, sensitivitas relatif terhadap sekelompok otot

mungkin bergantung pada pemilihan pelumpuh otot. Secara umum, diafragma,

rahang, laring, dan otot-otot wajah (m.orbicularis oculi) berespons dan pulih lebih

cepat dari relaksasi otot dibanding ibu jari. Muskulatur glotis juga cukup resisten

terhadap blokade yang seringkali terbukti selama laringoskopi. ED95 otot-otot laring

hampir dua kali m.adductor pollicis. Kondisi intubasi yang baik biasanya

dihubungkan dengan respons kedutan m.orbicularis oculi yang hilang.

Dengan pertimbangan banyak faktor yang mempengaruhi durasi dan

magnitudo relaksasi otot, maka respons individu terhadap obat pelumpuh otot harus

dimonitor. Dosis rekomendasi harus dipertimbangkan sebagai acuan yang

membutuhkan modifikasi sesuai dengan kebutuhan pasien. Sensitivitas yang

bervariasi sering ditemukan dalam praktek sehari-hari.

24

MACAM – MACAM OBAT PELUMPUH OTOT NONDEPOLARISASI

1. Atracurium

Struktur Fisik

Atracurium adalah kelompok kuartener, struktur benzylisoquinoline membuat cara

degradasi senyawa ini menjadi unik. Obat ini merupakan gabungan dari 10

stereoisomer.

Metabolisme dan Ekskresi

Atracurium dimetabolisme secara ekstensif sehingga faramkokinetiknya tidak

bergantung pada fungsi ginjal dan hati. Sekitar 10% dari obat ini diekskresi tanpa

dimetabolisme melalui ginjal dan empedu. Dua proses terpisah berperan dalam

metabolisme. Pertama, hidrolisis ester yang dikatalisis oleh esterase nonspesifik,

bukan oleh asetilkolinesterase atau pseudokolinesterase. Kedua, melalui eliminasi

Hoffmann di mana penghancuran kimia nonenzimatik spontan terjadi pada pH dan

suhu fisiologis.

Dosis

Dosis 0,5 mg/kgBB diberikan melalui intravena dalam 30 – 60 detik untuk

intubasi. Relaksasi intraoperatif dicapai dengan dosis awal 0,25 mg/kgBB, kemudian

dosis inkremental 0,1 mg/kgBB setiap 10 – 20 menit. Infus 5 – 10 μg/kg/menit dapat

menggantikan bolus intermiten secara efektif.

25

Kebutuhan dosis tidak bervariasi sesuai usia, namun atracurium dapat bekerja lebih

singkat pada anak-anak dan bayi dari pada orang dewasa.

Atracurium tersedia dalam solutio 10 mg/mL, yag sebaiknya disimpan pada suhu

2–8°C karena potensinya akan berkurang 5 – 10% tiap bulan bila terekspos suhu

ruangan. Pada suhu ruangan obat ini harus digunakan dalam waktu 14 hari untuk

menjaga potensi.

Efek Samping dan Pertimbangan Klinis

Atracurium dapat mencetuskan pelepasan histamin yang bergantung pada dosis

terutama pada dosis di atas 0,5 mg/kgBB.

Hipotensi dan Takikardia

Efek samping kardiovaskuler jarang terjadi kecuali dosis melebihi 0,5 mg/kg

diberikan. Atracurium juga dapat menimbulkan penurunan transien resistensi vaskuler

sistemik dan peningkatan indeks kardiak yang tidak terpengaruh oleh pelepasan

histamin. Injeksi lambat meminimalkan efek ini.

Bronkospasme

Atracurium harus dihindari pada pasien dengan asma karena bronkospasme berat

dapat terjadi bahkan pada pasien dengan riwayat asma.

Toksisitas Laudanosine

Laudanosine, amin tersier, adalah produk penghancuran atracurium melalui

eliminasi Hoffmann dan telah dihubungkan dengan eksitasi sistem saraf pusat,

menyebabkan elevasi konsentrasi alveolar minimum dan bahkan mencetuskan kejang.

Semua hal di atas adalah irelevan kecuali pasien mendapat dosis total yang sangat

tinggi atau mengalami kegagalan hati. Laudanosine dimetabolisme oleh hati dan

diekskresi dalam urin dan empedu.

Temperatur dan Sensitivitas pH

26

Atracurium memiliki metabolisme yang unik sehingga durasi kerja dapat

memanjang akibat hipotermia dan pada cakupan yang lebih sempit oleh asidosis.

Inkompatibilitas Kimia

Atracurium akan berubah menjadi asam bebas bila dimasukkan melalui saluran

intravena yang mengandung cairan alkali seperti tiopental.

Reaksi Alergi

Reaksi anafilaktoid terhadap atracurium telah dilaporkan meskipun jarang terjadi.

Mekanisme yang diduga berperan adalah imunogenisitas langsung dan aktivasi imun

yang dimediasi acrylate. Reaksi antibodi yang dimediasi IgE yang melawan senyawa

amonium substitusi termasuk pelumpuh otot juga telah dilaporkan. Reaksi terhadap

acrylate, metabolit atracurium dan komponen struktural dari beberapa membran

dialisis juga dilaporkan terjadi pada pasien yang menjalani hemodialisis.

2. Cisatracurium

Struktur Fisik

Cisatracurium adalah stereoisomer atracurium yang empat kali lebih poten.

Atracurium mengandung sekitar 15% cisatracurium.


Seperti atracurium, cisatracurium mengalami degradasi dalam plasma pada pH dan

suhu fisiologis melalui eliminasi Hoffman yang tidak tergantung organ. Metabolitnya

(acrylate monokuartener dan laudanosine) tidak memiliki efek blokade saraf-otot

intrinsik. Karena potensinya yang besar, jumlah laudanosine yang dihasilkan lebih

sedikit dibandingkan atracurium. Esterase nonspesifik tidak berperan dalam

metabolisme cisatracurium. Metabolisme dan eliminasi tidak terpengaruh oleh

keadaan ginjal maupun hati. Variasi minor dalam pola farmakokinetik yang berkaitan

dengan umur tidak menyebabkan perubahan signifikan pada durasi kerja.

27

Dosis

Dosis intubasi adalah 0,1 – 0,15 mg/kgBB dalam 2 menit dan menghasilkan

blokade otot dengan durasi kerja sedang. Rata kecepatan infus adalah antara 1,0 – 2,0

μg/kg/menit. Potensi cisatracurium sama dengan vecuronium dan lebih poten

dibanding atracurium.

Cisatracurium harus disimpan dalam pendingin (2–8°C) dan harus digunakan

dalam waktu 21 hari bila disimpan pada suhu ruangan.


Tidak seperti atracurium, cisatracurium tidak menyebabkan peningkatan kadar

histamin plasma. Cisatracurium tidak mempengaruhi denyut jantung atau tekanan

darah, juga tidak menimbulkan efek otonom, bahkan pada dosis setinggi 8 kali ED95.

Efek samping cisatracurium yang berkaitan dengan toksisitas laudanosine (dengan

tingkat yang lebih rendah karena potensinya yang lebih besar), sensitivitas pH dan

suhu, dan inkompatibilitas kimia.

3. Mivacurium

Struktur Fisik

Mivacurium adalah derivat benzylisoquinoline.

Metabolisme dan Ekskresi 28

Mivacurium, seperti suksinilkolin, dimetabolisme oleh pseudokolinesterase dan

hanya dimetabolisme secara minimal oleh kolinesterase asli. Hal ini memungkinkan

durasi kerja yang diperpanjang pada pasien dengan kadar pseudokolinesterase rendah

atau varian dari gen pseudokolinesterase. Kenyataannya, pasien yang heterozigot

untuk gen atipikal akan mengalami blok 2 kali lebih lama dari durasi normal, di mana

homozigot atipikal akan tetap terparalisis selama berjam-jam. Homozigot atipikal

tidak dapat memetabolisme mivacurium sehingga blokade saraf-otot dapat

berlangsung selama 3 – 4 jam. Antagonisme farmakologis dengan inhibitor

kolinesterase akan mempercepat pembalikan blokade mivacurium tepat saat respons

terhadap stimulasi saraf menjadi nyata. Edrophonium membalikkan blokade

mivacurium lebih efektif dibanding neostigmine karena neostigmine menghambat

aktivitas kolinesterase plasma. Meskipun metabolisme dan ekskresi mivacurium tidak

bergantung pada ginjal atau hati, durasi kerja akan memanjang pada pasien dengan

gagal ginjal atau hati atau pada pasien yang hamil atau postpartum sebagai akibat dari

kadar kolinesterase plasma yang menurun.

Dosis

Dosis intubasi mivacurium adalah 0,15 – 0,2 mg/kg. Infus menetap untuk relaksasi

intraoperatif bervariasi sesuai kadar pseudokolinesterase tapi dapat diinisiasi 4 – 10

μg/kg/min. Anak-anak membutuhkan dosis yang lebih tinggi dari pada orang dewasa

jika dosis dihitung berdasarkan berat badan, namun tidak demikian bila berdasarkan

luas permukaan tubuh. Mivacurium dapat bertahan selama 18 bulan bila disimpan

pada suhu ruangan.


Mivacurium melepas histamin dalam jumlah yang sama banyak dengan atracurium.

Efek samping kardiovaskuler dapat diminimalkan dengan injeksi lambat selama 1

menit. Namun, pasien dengan penyakit jantung dapat mengalami penurunan tekanan

darah signifikan yang meskipun jarang dapat terjadi setelah pemberian dosis lebih

besar dari 0,15 mg/kg dengan suntikan lambat. Waktu onset mivacurium sama dengan

atracurium (2-3 menit). Keuntungan utamanya adalah durasi kerjanya yang singkat

29

(20 – 30 menit), yang masih 2 hingga 3 kali lebih lama dibanding blok fase I

suksinilkolin, namun setengah dari durasi atracurium, vecuronium, atau rocuronium.

Pada anak-anak onset lebih cepat dan durasi kerja lebih singkat. Meskipun

pemulihannya cepat, dalam pemberian mivacurium semua pasien harus dimonitor

untuk menentukan apakah pembalikan farmakologis diperlukan. Durasi kerja

mivacurium yang pendek cukup nyata memanjang dengan pemberian pancuronium.

4. Doxacurium

Struktur Fisik

Doxacurium adalah senyawa benzylisoquinoline yang erat berhubungan dengan

mivacurium dan atracurium.


Relaksans kerja lama dan poten ini mengalami tingkat hidrolisis yang rendah oleh

kolinesterase plasma. Seperti obat pelumpuh otot kerja lama yang lain, rute utama

eliminasinya adalah melalui ekskresi ginjal. Ekskresi hepatobiliaris hanya sedikit

berperan dalam klirens doxacurium.

Dosis

Kondisi intubasi trakea yang adekuat dalam 5 menit membutuhkan dosis

doxacurium 0,05 mg/kg. Relaksasi intraoperatif dicapai dengan dosis inisial 0,02

mg/kg diikuti dosis 0,005 mg/kg. Doxacurium dapat diberikan dalam dosis yang

disesuaikan dengan usia pada pasien muda dan orang tua, meskipun pada orang tua

dapat dijumpai durasi kerja yang memanjang.


Doxacurium tidak memiliki efek samping kardiovaskuler dan pelepasan histamin.

Karena potensinya yang lebih besar, doxacurium memiliki onset kerja yang sedikit

30

lebih lambat dari pada pelumpuh otot nondepolarisasi kerja lama yang lain (4 – 6

menit). Durasi kerjanya sama dengan pancuronium yaitu 60 – 90 menit.

5. Pancuronium

Struktur Fisik

Pancuronium memiliki cincin steroid yang ditempati dua molekul asetilkolin yang

termodifikasi (pelumpuh otot biskuartener).


Pancuronium dimetabolisme (deasetilisasi) oleh hati dalam batas tertentu. Produk

metaboliknya memiliki aktivitas blokade saraf-otot. Ekskresi terutama melalui ginjal

(40%), meskipun sebagian dari obat dibersihkan oleh empedu (10%). Eliminasi

pancuronium lambat dan efek blokade saraf-otot diperpanjang oleh gagal ginjal.

Pasien dengan sirosis butuh dosis inisial yang lebih besar karena ada peningkatan

volume distribusi tapi membutuhkan dosis rumatan yang lebih rendah karena

penurunan klirens plasma.

Dosis

Dosis 0,08 – 0,12 mg/kg pancuronium memberikan relaksasi yang adekuat untuk

intubasi dalam 2 – 3 menit. Relaksasi intraoperatif dicapai dengan memberikan 0,04

mg/kg dosis inisial diikuti dengan dosis 0,01 mg/kg setiap 20 – 40 menit.

Anak – anak perlu dosis pancuronium yang lebih tinggi. Pancuronium tersedia

dalam larutan 1 atau 2 mg/mL dan disimpan pada suhu 2–8°C tapi stabil sampai 6

bulan pada suhu ruangan.

31


Hipertensi dan takikardia

Efek kardiovaskuler disebabkan oleh kombinasi blokade vagal dan stimulasi

simpatis. Stimulasi simpatis adalah kombinasi stimulasi ganglionik, pelepasan

katekolamin dari ujung saraf adrenergik, dan penurunan pengambilan kembali

katekolamin. Pancuronium harus diberikan dengan hati-hati pada pasien yang dengan

peningkatan denyut jantung akan menimbulkan gangguan (misal penyakit arteri

koronari, stenosis hipertrofik subaortik idiopatik).

Aritmia

Peningkatan konduksi atrioventrikuler dan pelepasan katekolamin meningkatkan

disritmia ventrikuler pada individu yang rentan. Kombinasi pancuronium,

antidepresan trisiklik, dan halotan bersifat aritmogenik.

Reaksi Alergi

Pasien yang hipersensitif pada bromida mungkin mengalami reaksi alergi

pancuronium (pancuronium bromida).

6. Pipecuronium

Struktur Fisik

Pipecuronium memiliki struktur steroid yang sangat mirip dengan pancuronium.


32

Metabolisme hanya sedikit berperan pada pipecuronium. Eliminasi bergantung

pada ekskresi yang paling utama ginjal (70%) dan biliaris (20%). Durasi kerja

meningkat pada pasien gagal ginjal, tapi tidak pada insufisiensi hepatik.

Dosis

Pipecuronium sedikit lebih poten dibanding pancuronium dan dosis intubasi adalah

antara 0,06 – 0,1 mg/kg. Dosis relaksasi rumatan dapat dikurangi sekitar 20% bila

dibandingkan dengan pancuronium. Bayi butuh lebih sedikit pipecuronium pada dasar

dosis per kilogram dari pada anak-anak atau dewasa. Profile farmakologi

pipecuronium tidak berubah secara relatif pada pasien usia lanjut.


Keuntungan utama pipecuronium dibanding pancuronium adalah efek samping

kardiovaskulernya yang kurang karena penurunan ikatan pada reseptor muskarinik

jantung. Seperti relaksans steroid yang lain, pipecuronium tidak menyebabkan

pelepasan histamin. Onset dan durasi kerja mirip dengan pancuronium.

7. Vecuronium

Struktur Fisik

Vecuronium adalah pancuronium yang kurang satu grup metil kuartener (pelumpuh

otot monokuartener). Sedikit perubahan struktur memberi efek samping

menguntungkan tanpa mempengaruhi potensi.

33


Vecuronium dimetabolisme dalam jumlah sedikit oleh hati. Hal ini sangat

bergantung pada ekskresi empedu dan sekitar 25% oleh ekskresi ginjal. Vecuronium

adalah obat yang cukup aman pada pasien dengan gagal ginjal, durasi kerjanya akan

memanjang dengan sebab yang tidak jelas. Durasi kerja vecuronium yang singkat

disebabkan oleh waktu paruh eliminasinya yang lebih pendek dan klirens yang lebih

cepat dibandingkan pancuronium. Pemberian vecuronium jangka panjang pada pasien

yang dirawat dalam perawatan intensif menyebabkan perpanjangan blokade (sampai

beberapa hari), yang mungkin disebabkan oleh akumulasi metabolit aktif 3-hidroksi,

perubahan klirens obat, atau perkembangan dari polineuropati. Faktor risikonya antara

lain jenis kelamin wanita, gagal ginjal, terapi kortikosteroid jangka panjang atau dosis

tinggi, dan sepsis. Oleh karena itu, pasien-pasien ini harus dimonitor dengan ketat dan

dosis vecuronium harus dititrasi dengan hati-hati. Pemberian pelumpuh otot jangka

panjang dan diikuti dengan pengurangan ikatan asetilkolin pada reseptor nikotinik

postsinaptik yang lama, dapat menimbulkan keadaan yang mirip denervasi kronik dan

disfungsi reseptor dan paralisis. Efek saraf-otot vecuronium memanjang pada pasien

dengan AIDS. Toleransi terhadap obat pelumpuh otot nondepolarisasi juga dapat

terjadi setelah pemakaian lama.

Dosis

Vecuronium ekuipoten dengan pancuronium dan dosis intubasinya adalah 0,08 –

0,12 mg/kg. Dosis inisial 0,04 mg/kg diikuti dengan dosis tambahan 0,01 mg/kg setiap

15 – 20 menit membantu relaksasi intraoperatif. Sebagai alternatif, infus 1 – 2

μg/g/menit menghasilkan rumatan relaksasi yang baik.

Umur tidak mempengaruhi kebutuhan dosis inisial, meskipun dosis tambahan

jarang dibutuhkan pada neonatus dan bayi. Sensitivitas terhadap vecuronium pada

wanita 30% lebih dibanding pria yang dibuktikan dengan tingkat blokade yang lebih

besar dan durasi kerja yang lebih panjang (ditemukan juga pada pancuronium dan

rocuronium). Penyebab dari sensitivitas ini mungkin berhubungan dengan perbedaan

jumlah massa lemak dan otot, ikatan protein, volume distribusi atau aktivitas

34

metabolic. Durasi kerja vecuronium juga dapat memanjang pada pasien postpartum

karena perubahan dalam aliran darah atau uptake hati.

Vecuronium dikemas dalam bentuk bubuk 10 mg yang direkonstitusi dengan 5 atau

10 mL air bebas tanpa pengawet sesaat sebelum digunakan. Vecuronium dan tiopental

dapat membentuk presipitat yang dapat mengobstruksi aliran dalam kanul vena dan

dapat menyebabkan emboli paru.


Kardiovaskuler

Hingga dosis 0,28 mg//kg, vecuronium tidak memiliki efek kardiovaskuler.

Potensiasi bradikardia yang diinduksi opioid dapat diamati pada beberapa pasien.

Gagal Hati

Meskipun bergantung pada ekskresi bilier, durasi kerja vecuronium biasanya tidak

memanjang dengan signifikan pada pasien dengan sirosis, kecuali diberikan dengan

dosis yang lebih tinggi 0,15 mg/kg.

8. Rocuronium

Struktur Fisik

Rocuronium adalah steroid monokuartener analog vecuronium, namun dirancang

untuk memberikan onset kerja yang cepat.

35


Rocuronium tidak mengalami metabolisme dan dieliminasi terutama oleh hati dan

sedikit oleh ginjal. Durasi kerjanya tidak terlalu dipengaruhi oleh penyakit ginjal, tapi

cukup memanjang oleh gagal hati berat dan kehamilan. Rocuronium tidak memiliki

metabolit aktif, dan mungkin merupakan pilihan yang lebih baik dari pada vecuronium

untuk infus yang lama (misal pada unit perawatan intensif). Pasien usia lanjut dapat

mengalami durasi kerja yang memanjang karena massa hati yang menurun.

Dosis

Rocuronium kurang potent dibanding pelumpuh otot steroid lain. Dosis untuk

intubasi 0,45 – 0,9 mg/kg i.v dan 0,15 mg/kg bolus untuk rumatan. Dosis yang lebih

rendah dari 0,4 mg/kg dapat memungkinkan pembalikan 25 menit setelah intubasi.

Rocuronium intramuskuler (1 mg/kg untuk bayi, 2 mg/kg untuk anak-anak)

menyebabkan paralisis pita suara dan diafragma untuk intubasi, namun belum akan

terjadi 3 – 6 menit kemudian (injeksi deltoideus onsetnya lebih cepat dari pada

quadricep) dan dapat dibalikkan setelah 1 jam.

Infus rocuronium membutuhkan dosis 5 – 12 μg/kg/menit. Rocuronium durasi

kerjanya akan memanjang pada pasien usia lanjut. Dosis inisial akan meningkat pada

penyakit hati lanjut, kemungkinan akibat volume distribusi yang lebih besar.


Rocuronium pada dosis 0,9 – 1,2 mg/kg memiliki onset kerja yang mendekati

suksinilkolin (60 – 90 detik) sehingga cocok sebagai alternatif untuk induksi urutan

36

cepat, tapi dengan durasi kerja yang jauh lebih panjang. Durasi kerja sedangnya

sebanding dengan vecuronium atau atracurium.

Rocuronium (0,1 mg/kg) adalah obat yang cepat (90 detik) dan efektif (menurun

fasikulasi dan myalgia postoperative) untuk precurarisasi terutama pada pemberian

suksinilkolin. Rocuronium juga memiliki kecenderungan vagolitik.

Pelumpuh Otot Lain

Pelumpuh otot yang sudah lama seperti tubocurarine, metocurine, gallamine,

alcuronium, rapacuronium, dan decamethonium tidak lagi diproduksi atau digunakan.

Tubocurarine adalah agen pelumpuh otot pertama, yang sering menyebabkan hipotensi dan

takikardia karena melepaskan histamin, memblok ganglia otonom, dan dapat

menimbulkan bronkospasme karena pelepasan histamin. Metocurine adalah agen yang

berhubungan dekat dengan tubocurarine sehingga memiliki banyak efek samping yang

sama. Orang yang alergi iodine dapat mengalami reaksi hipersensitivitas terhadap

metocurine karena sediaan ini juga mengandung iodide. Gallamine memiliki sifat

vagolitik. Alcuronium adalah obat nondepolarisasi kerja lama dengan sedikit sifat

vagolitik. Rapacuronium memiliki onset kerja cepat, efek kardiovaskuler minimal, dan

durasi kerja yang pendek. Namun, produk ini ditarik dari peredaran karena terjadi

sejumlah kasus bronkospasme serius yang tidak dapat dijelaskan yang diduga akibat

pelepasan histamin. Decamethonium adalah agen depolarisasi lama.

Pembalikan Blokade Saraf – Otot

Pelumpuh otot depolarisasi tidak dimetabolisme oleh asetilkolinesterase, obat-obat

ini akan terdifusi dari NMJ dan dihidrolisis dalam plasma dan hati oleh enzim yang lain

yaitu pseudokolinesterase. Untungnya, proses sangat cepat, karena tidak ada agen khusus

untuk membalikkan blokade agen depolarisasi yang tersedia.

Agen nondepolarisasi yang hanya sedikit dimetabolisme adalah mivacurium.

Pembalikan blokade pelumpuh otot ini tergantung pada redistribusi, metabolisme gradual,

dan ekskresi pelumpuh otot dari tubuh, atau pemberian agen khusus untuk membalikkan

pasien, misal inhibitor kolinesterase yang menghambat aktivitas enzim asetilkolinesterase.

Inhibisi ini meningkatkan jumlah asetilkolin pada NMJ dan dapat bersaing dengan agen

nondepolarisasi.

37

Pemilihan Obat

Pemilihan jenis pelumpuh otot yang digunakan dipengaruhi oleh onset kerja, durasi

kerja, dan kemungkinan efek samping yang diinduksi oleh obat karena kerja obat pada

tempat lain selain NMJ. Efek samping yang tidak diharapkan adalah respons kardiovaskuler

karena pelepasan histamin yang dicetuskan oleh obat pelumpuh otot nondepolarisasi

benzylisoquinolinium. Onset yang cepat dan durasi yang singkat seperti yang ditimbulkan

oleh suksinilkolin dan pada cakupan yang lebih sedikit (mivacurium) bermanfaat saat

intubasi trakea merupakan alasan pemberian obat pelumpuh otot. Rocuronium adalah

satu-satunya obat pelumpuh otot nondepolarisasi yang onset kerjanya singkat menyerupai

suksinilkolin, tapi dengan durasi kerja yang lebih panjang. Jika diperlukan blokade saraf-

otot yang dipertahankan dalam periode tertentu maka obat pelumpuh otot nondepolarisasi

adalah obat pilihan untuk dosis intermiten atau sebagai infus kontinu. Saat tidak diperlukan

onset cepat blokade saraf-otot, relaksasi otot untuk fasilitasi intubasi trakea dapat dipilih

obat pelumpuh otot nondepolarisasi. Beberapa obat pelumpuh otot nondepolarisasi dapat

menimbulkan penurunan tekanan darah sistemik yang signifikan akibat pelepasan histamin

(atracurium atau mivacurium) atau dapat meningkatkan denyut jantung (pancuronium).

Efek sirkulasi yang dicetus oleh obat ini biasa dihindari bila terdapat keadaan seperti

hipovolemia, penyakit arteri koroner, atau penyakit katup jantung. Sebaliknya, bradikardi

yang dicetuskan oleh anestetik opioid yang ditutupi sampai batas tertentu oleh efek

peningkatan denyut jantung oleh pancuronium dan tidak dapat ditutupi oleh obat pelumpuh

otot nodepolarisasi yang tidak memiliki efek sirkulasi (vecuronium, rocuronium,

cisatracurium, doxacurium, pipecuronium).

38

DAFTAR PUSTAKA

1. Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ, eds. Neuromuscular blocking agents. In:

Clinical Anesthesiology. 4th ed. McGraw Hills Company. 2006.

2. White PF, Katzung BG. Skeletal muscle relaxants. In: Basic and clinical

pharmacology. 10th ed. McGraw Hills Company. 2007.

3. Francois D, Bevan DR. Pharmacology of muscle relaxants and their antagonists. In:

Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK, eds. Clinical anesthesia. 6th ed. Lippincott

Williams & Wilkins. 2006.

4. Stoelting RK. Neuromuscular blocking drugs. In: Pharmacology and physiology in

anaesthetic practice. 4th ed. Philadephia: Lippincott Williams & Wilkins. 2006.

5. Taylor P. Agents acting at the neuromuscular junction and autonomic ganglia. In:

Brunton LL, ed. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics.

11th ed. New York: McGraw Hills Company. 2006.

39

AGEN Kelompok Senyawa

Sifat Farmakologis Waktu Onset (Menit) Durasi Kerja (Menit)

Cara Eliminasi

Suksinilkolin Dikolin ester Durasi sangat singkat; depolarisasi

1-1.5 5-8 Hidrolisis oleh plasma kolinesterase

D-Tubocurarine Alkaloid alami (cyclic benzylisoquinoline)

Durasi lama; kompetitif 4-6 80-120 Eliminasi ginjal; klirens hati

Atracurium (TRACRIUM)

Benzylisoquinoline Durasi sedang; kompetitif 2-4 30-60 Degradasi Hoffman; Hidrolisis oleh plasma kolinesterase, eliminasi ginjal

Doxacurium (NUROMAX)

Benzylisoquinoline Durasi lama; kompetitif 4-6 90-120 Eliminasi ginjal

Mivacurium (MIVACRON)

Benzylisoquinoline Durasi singkat; kompetitif 2-4 12-18 Hidrolisis oleh plasma kolinesterase

Pancuronium (PAVULON)

Ammonio steroid Durasi lama; kompetitif 4-6 120-180 Eliminasi ginjal

Pipecuronium (ARDUAN)

Ammonio steroid Durasi lama; kompetitif 2-4 80-100 Eliminasi ginjal; metabolisme hati dan klirens

Rocuronium (ZEMURON)

Ammonio steroid Durasi sedang; kompetitif 1-2 30-60 Metabolisme hati

Vecuronium (NORCURON)

Ammonio steroid Durasi sedang; kompetitif 2-4 60-90 Metabolisme hati dan klirens; Eliminasi ginjal

40

muscle relaxant

Documents