moduladores selectivos de los receptores estrogénicos...
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Moduladores Selectivos de los Receptores Estrogénicos (SERMs)
Dr. Santiago PalaciosPalacios Institute of Woman’s Health
Chairman of CAMS (Council of Affiliated Menopause Societies)President of SIBOMM (Ibero American Society of Osteology and Mineral Metabolism)
Antonio Acuña, 9 - 28009 MadridPhone: +34 91 578 05 17
E-mail: [email protected]
Evolution of SERM Development1,2
1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Hall JM, McDonnell DP. Menopausal Med. 2008;16:S1,S3-S6.
N O
HO S
O ON
OH
N
O
HO
HO
O
N
OH
N
BazedoxifeneLasofoxifene
RaloxifeneTamoxifen
1st generation
Tamoxifen 2nd generation
Raloxifene 3rd generation
Lasofoxifene Bazedoxifene
1971 20091997
http://rex.nci.nih.gov/behindthenews/uest/uestcontents.htm.
Benefits and Risks of SERMs
4-hydroxytamoxifen (OHT) Raloxifene (RLX)
HO
OH
O
O
S
N
• Strengthens bones
• Lowers LDL cholesterol
• Reduces breast cancer risk
Good effects
• Increases uterine cancer risk
• Increases blood clot risk
Bad effects
Tamoxifen
LDL = Low-density cholesterol
Estrógenos y combinación de SERMs con estrógenos motivaron diferente expresión génica
E (estrógenos) BZA (Bazedoxifeno)
E BZA Diferente expresión de los RE alfa y betaDiferente configuración de losRE sobre sus ligandosDiferente expresión y unión a las proteinas co-reguladoras y co represoras
ADN
Expresión genética de
los estrógenos
Expresión génica de
BZA
Raloxifene• Is not a hormone
• Binds differently to ER compared to oestrogen1,2
• Induces conformational changes in the ER that are distinct from those induced by oestrogen1,2
• Leads to different biological activities depending on thetarget tissue/organ1,2
Raloxifene vs Oestrogen:Receptor Binding and Pharmacology
1Brzozowski AM, et al. Nature 1997;389:753–758; 2Katzenellenbogen BS, et al. Science 2002;295:2380–2381; 3Mitlak BH, et al. Drugs 1999;57:653–633.
Raloxifene, Kd = 54 pM3Oestradiol, Kd = 86 pM3
ER = Oestrogen receptor; Figure reproduced with permission from Brzozowski AM, et al.
Oestradiol and raloxifene occupythe same ligand binding site1
N
OH
OO
HO S
Tissue-Dependent Action
Antagonistic effects(uterus, breast)
Agonistic effects (bone)
Basic side chain
Benzothiophene
BMD = Bone mineral density
ERER
• Increase BMD and reducethe risk of vertebral fractures
Grese TA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:14105–14110.
Completed Large-Scale RaloxifeneClinical Trials
OsteoporosisPrevention1
MORE2 CORE3 RUTH4 STAR5 EVA6
Num
ber o
f Enr
olle
d W
omen
(x 1
000)
1423
1Delmas PD, et al. N Engl J Med 1997;337:1641–1647; 2Ettinger B, et al. JAMA 1999;282:637–645; 3Martino S, et al. J Natl Cancer Inst2004;96:1751–1761; 4Barrett-Connor E, et al. N Engl J Med 2006;355:125–137; 5Vogel VG, et al. JAMA 2006;295:2727–2741; 6Recker RR, et al. Bone 2007;40:843–851.
0
5
10
15
20
601
7705
4011
10,101
19,747
CORE = Continuing outcomes relevant to Evista; EVA = Evista-alendronate comparison; MORE = Multiple outcomes of raloxifene evaluation; RUTH = Raloxifene use for the heart; STAR = Study of tamoxifen and raloxifene
Overview of SERM Chemoprevention Trials (Double-Blind, Randomised)
NSABP-11
(BCPT) RMH2,3 Italian trial4 MORE5,6 CORE7 IBIS-I8,9 NSABP-210
(STAR)
Treatment groups
Tamoxifenvs
Placebo
Tamoxifenvs
Placebo
Tamoxifenvs
Placebo
Raloxifene(120/60 mg/day)
vsPlacebo
Raloxifene(60 mg/day)
vsPlacebo
Tamoxifenvs
Placebo
Tamoxifenvs
Raloxifene
Participants 13,388 2494 5408 7705 4011 7152 19,747
Planned length of treatment
(years)
5 8 5 4 4+4 = 8 5 5
Year of Publication 1998 1998/2007 1998/2001/
2007 1999/2001 2004 2002/2007 2006
1Fisher B, et al. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371–1387; 2Powles TJ, et al. J Natl Cancer Inst 2007;99:283–290; 3Powles TJ, et al. Lancet 1998;352:98–101;4Veronesi U, et al. Lancet 1998;352:93–97; 5Ettinger B, et al. JAMA 1999;282:637–645; 6Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treat 2001;65:125–134; 7Martino S, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1751–1761; 8Cuzick J, et al. Lancet 2002;360:817–824; 9Cuzick J, et al. J Natl Cancer Inst 2007;99:272–282; 10Vogel VG, et al. JAMA 2006;295:2727–2741.
BCPT = Breast cancer prevention trial; IBIS-I = International breast cancer intervention study I; NSABP = National surgical adjuvant breast and bowel project; RMH = Royal marsden hospital
SERM 1ª GENERACIÓNTAMOXIFENO
Prevención y tto. delcáncer de mama
SERM 2ª GENERACIÓNRALOXIFENO
Tto. y prevención de la osteoporosis postmenopáusica
Efectos + sobre lípidos
• ↑ Riesgo tromboembolismo venoso• ↑ Sofocos• No han demostrado efecto + sobre fracturas no vertebrales•Tamoxifeno ↑ cc de endometrio
EN BUSCA DE UN NUEVO SERM
New SERMs
Ospemifene Vaginal atrophy 2011
Arzoxifene Breast and osteoporosis submission withdrawn
Lasofoxifene Osteo fract prev (EMEA) 2010
Bazedoxifene Osteo fract prev (EMEA) 2010
Bazedoxifene + premarin Climacteric symptoms 2011
Lasofoxifene
Chemical structure available at: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?sid=789595.1. McClung MR, et al. Menopause. 2006;13:377.
Climactericsymptoms
Undefined
Bone ↑↑ BMD1
Breast ↓↓ Risk
Endometrium Undefined
CV ↓↓ LDL1
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Phase 1
Phase 2
Phase 3
Lasofoxifene Osteoporosis Clinical Program
3 yr
PK/PD Bioequivalence Metabolism Special Populations Drug Interactions
raloxifene
placebo
prevention
prevention
treatment
OPAL
PEARL
N=814
N=321
N=410
N=394
N=1894
N=8556
2 yr
1 yr
1 yr
2 yr
E/P
2010
CORAL
Cumulative Incidence of Events other than Fracture, according to Study Group (I)
N Engl J Med2010;362:690
Cumulative Incidence of Events other than Fracture, according to Study Group (II)
N Engl J Med2010;362:690
Cumulative Incidence of Events other than Fracture, according to Study Group (III)
N Engl J Med2010;362:690
Cumulative Incidence of Events other than Fracture, according to Study Group (IV)
N Engl J Med2010;362:690
Desarrollo del Bazedoxifeno
El compuesto
•Eficacia
•Alta seguridad uterina
•Farmaco-cinética
•Farmaco-dinámica
•Seguridad
20 mg/día BZA era la
menor dósis con eficacia y
buen perfil de
seguridad
+ prevención osteoporó-
tica
+ efecto sobre perfil
lipídico
Eficacia y seguridad
para el tratamiento
de la OP postmeno-
páusica
APROBADO
X
LA
EMEA
LANZAMIENTO
EN
U.E.
2001 2009 2010
S Palacios
Desarrollo del Bazedoxifeno
El compuesto
•Eficacia
•Alta seguridad uterina
•Farmaco-cinética
•Farmaco-dinámica
•Seguridad
20 mg/día BZA era la
menor dósis con eficacia y
buen perfil de
seguridad
+ prevención osteoporó-
tica
+ efecto sobre perfil
lipídico
Eficacia y seguridad
para el tratamiento
de la OP postmeno-
páusica
APROBADO
X
LA
EMEA
LANZAMIENTO
EN
U.E.
2001 2009 2010
S.Palacios
ESTUDIOS PRE-CLÍNICOSNo estimula la proliferación de células del cáncer de mama MCF-7Suprime la proliferación de células del cáncer de mama inducidas por el 17β estradiolPreserva la masa ósea y resistencia y disminuye los marcadores óseos Protege el crecimiento uterino producido por los estrógenosEs el más potente inhibidor del crecimiento uterino y estimulación mamaria producidos por los ECE
Komm BS et al. Endocrinology 2005;106:3999-4008Peano BJ et al. Endocrinology 2009;150:1897-903
Desarrollo del Bazedoxifeno
El compuesto
•Eficacia
•Alta seguridad uterina
•Farmaco-cinética
•Farmaco-dinámica
•Seguridad
20 mg/día BZA era la
menor dósis con eficacia y
buen perfil de
seguridad
+ prevención osteoporó-
tica
+ efecto sobre perfil
lipídico
Eficacia y seguridad
para el tratamiento
de la OP postmeno-
páusica
APROBADO
X
LA
EMEA
LANZAMIENTO
EN
U.E.
2001 2009 2010
S. Palacios
FASE I: FARMACODINAMIA, FARMACOCINÉTICA Y METABOLISMO• Vida media del bazedoxifeno = 28 h. con un
máximo a la 1-2 horas• La mayor ruta de excreción son las heces (85%)
con menos del 1% de excreción por la orina• Mayor camino de metabolización es la
glucorización, convirtiéndose en bazedoxifeno-5-glucurónido
• Tiene mínimo o ningún metabolismo con el citocromo P450
Chandrasekaran A et al. Drug Metab Dispos 2009;37:1219-25
Desarrollo del Bazedoxifeno
El compuesto
•Eficacia
•Alta seguridad uterina
•Farmaco-cinética
•Farmaco-dinámica
•Seguridad
20 mg/día BZA era la
menor dósis con eficacia y
buen perfil de
seguridad
+ prevención osteoporó-
tica
+ efecto sobre perfil
lipídico
Eficacia y seguridad
para el tratamiento
de la OP postmeno-
páusica
APROBADO
X
LA
EMEA
LANZAMIENTO
EN
U.E.
2001 2009 2010S. Palacios
FASE II2 fases II evaluaron las diferentes dosis en mujeres postmenopáusicas sanasEl 1º fue un estudio de 3 meses randomizado contra placebo, usando 3 dosis de bazedoxifeno en 494 pacientesSe observó reducción de los marcadores óseos, incluso usando 5 mgr., comparado con placebo
Ronkin S et al. J Bone Miner Res 2001;Suppl 1:S413
FASE II• El 2º estudio fue un estudio doble ciego,
randomizado, para observar los efectos endometriales de varias dosis de bazedoxifeno (2,5-20 mgr., 30 mgr y 40 mgr) comparado con placebo, en 495 mujeres postmenopáusicas sanas
Ronkin S et al. Obst Gynecol 2005;105:1397-404
Desarrollo del Bazedoxifeno
El compuesto
•Eficacia
•Alta seguridad uterina
•Farmaco-cinética
•Farmaco-dinámica
•Seguridad
20 mg/día BZA era la
menor dósis con eficacia y
buen perfil de
seguridad
+ prevención osteoporó-
tica
+ efecto sobre perfil
lipídico
Eficacia y seguridad
para el tratamiento
de la OP postmeno-
páusica
APROBADO
X
LA
EMEA
LANZAMIENTO
EN
U.E.
2001 2009 2010S. Palacios
Características clínicas de prevención de la osteoporosis a los 2 años
Tipo de estudio Multicéntrico, doble-ciego, randomizado, comparado con producto activo (raloxifeno) y placebo
Criterios mayores de selección
Mujeres sanas de ≥ 45 años y ≥ 1 año de postmenopausia. Las mujeres entre 1 y 5 años de postmenopausia deberían tener > 1 factor de riesgo de OP
Grupos de tratamiento BZA 10 mg (n=292); BZA 20 mg(n=288), BZA 40 mg (n=290); RLX 60 mg (n=280), placebo (n=284)
Edad media 58 años
Media de la DMO en columna lumbar (T Score)
-1.12 a -1.24
Estudio 300 WW: Resultados
-2,00
-1,00
0,00
1,00
Baseline 6 12 18 24
% c
ambi
o aj
usta
do
BZA 10 mg BZA 20 mg BZA 40 mgRLX 60 mg PBO
Meses
ITT LOCF, using ANCOVA with BMD as covariate
Fuente: Miller PD et al. J Bone Miner Res. 2008
DMO columna lumbar
P<0.001 vs PBO para todos grupos de BZA y RLX en cada uno de los controles
-2,00
-1,00
0,00
1,00
Baseline 6 12 18 24
% c
ambi
o aj
usta
do
BZA 10 mg BZA 20 mg BZA 40 mgRLX 60 mg PBO
Meses
ITT LOCF, using ANCOVA with BMD as covariate
Estudio 300 WW: Resultados
Fuente: Miller PD et al. J Bone Miner Res. 2008
P<0.001 vs PBO para todos grupos de BZA y RLX en cada uno de los controles
DMO cadera
Desarrollo del Bazedoxifeno
El compuesto
•Eficacia
•Alta seguridad uterina
•Farmaco-cinética
•Farmaco-dinámica
•Seguridad
20 mg/día BZA era la
menor dósis con eficacia y
buen perfil de
seguridad
+ prevención osteoporó-
tica
+ efecto sobre perfil
lipídico
Eficacia y seguridad
para el tratamiento
de la OP postmeno-
páusica
APROBADO
X
LA
EMEA
LANZAMIENTO
EN
U.E.
2001 2009 2010
S. Palacios
Características del estudio pivotal a 3 años
Tipo de estudio Multicéntrico, doble-ciego, randomizado, comparado con producto activo (raloxifeno) y placebo
Criterios mayores de selección Mujeres en general sanas de edades entre 55-85 años y ≥ 2 años de postmenopausia con OP (DMO en rangos de OP o fractura vertebral conformada por radiografía)
Grupos de tratamiento BZA 20 mg (n=1886); BZA 40 mg(n=1872), RLX 60 mg (n=1849); placebo (n=1885)
Edad media 66 años
Medida de la DMO en columna lumbar (T Score)
-2.4
36
-1.5
-0.5
0.5
1.5
2.5
3.5BZA 20 mg BZA 40 mgRLX 60 mg PBO
Cam
bio
med
io d
esde
situ
ació
n ba
sal (
%) DMO columna lumbar (L1-L4) DMO cadera
-1.5
-0.5
0.5
1.5
2.5
3.5BZA 20 mg BZA 40 mgRLX 60 mg PBO
0 6 12 18 24 30 36
Meses0 6 12 18 24 30
Meses
Todos los cambios fueron significativos comparados con PBO, P <0.05.
Fuente: Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008
Estudio 301 WW: Resultados
Efectos del BZA a los 3 años sobre el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en mujeres menopáusicas con OP
0102030405060708090
100BZA 20 mg BZA 40 mg RLX 60 mg
42 % 42 %37 %
Placebo % RRR
HR 0,58 0,63 0,5895% IC (0,38 - 0,89) (0,42 - 0,96) (0,38 – 0,89)
RRR = Reducción del riesgo relativo
Efectos del BZA 20 mg sobre fracturas NO vertebrales en un grupo de mujeres con riesgo de fractura, comparado
con RLX 60 mg y placebo
0102030405060708090
100Comparado con placebo Comparado con RLX 60 mg
% RRR
50 %p=0,02
44 %
RRR = Reducción del riesgo relativo
Estudio 301 WW (extensión a 5 años): Diseño
• Estudio fase III, multicéntrico, doble ciego, randomizado vs PBO • Seguimiento a 5 años de 4.216 pacientes• Canadá, Europa y Estados Unidos• 3 grupos de tratamiento:
– BZA 20 mg y 40 mg …pacientes de brazo 40 mg pasaron a 20 mg al 4º año– RLX 60 mg …discontinuado al 4º año– PBO
• Suplemento oral diario de calcio 1,200 mg y vitamina D 400 UI
Fuente: Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008
*
*
**
Incidencia de nuevas fracturas vertebrales (por ITT):Estudio 301 WW (extensión a 5 años): Diseño
Nue
vas
frac
tura
s ve
rteb
rale
s (%
)K
apla
n-M
eier
Meses
*Comparado a PBO, BZA 20 mg y BZA 40 mg: p<0.05
Datos inéditos, pendientes de publicación
02468
101214
0 12 24 36 48 60
Meses
Rat
io K
M (
%)
BZA 20mgBZA 40/20 mg
Placebo
*T-score cuello femoral ≤ −3.0 o ≥1 fracturas vertebrales moderadas o multiples.
Tasa acumulada de nuevas fracturas no vertebrales(estimación KM en pacientes de alto riesgo*, 0-60 meses)
Comparado a PBO, BZA 20 mg presento una p<0.05 los meses 12, 24, 36 y 48
Estudio 301 WW (extensión a 5 años): Diseño
Datos inéditos, pendientes de publicación
Efecto del BZA a los 5 años comparado con placebo
SOBRE NUEVAS FRACTURAS VERTEBRALESSOBRE FRACTURAS NO VERTEBRALES EN
UN SUBGRUPO DE ALTO RIESGO
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50BZA 20 mg BZA 40/20 mg
35 %(P=0,014) 40 %
(P=0,005)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50BZA 20 mg BZA 40/20 mg
37 %(P=0,06)
31 %(P=0,16)
PLACEBO RRR
RRR = Reducción del riesgo relativo
PLACEBO RRR
Efecto AdversoBZD 20 mg
(n=1886)BZD 40 mg
(n=1872)RLX 60 mg
(n=1849)Placebo
(n=1885)Cáncer de Endometrio 0 2 (0.1) 2 (0.1) 3 (0.2)
HiperplasiaEndometrial
1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1) 1 (0.1)
Póliposde Endometrio
9 (0.5) 12 (0.6) 12 (0.6) 10 (0.5)
Hemorragia Uterinaanormal 3 (0.2) 5 (0.3) 4 (0.2) 3 (0.2)
Hemorragia Vaginal 16 (0.8) 18 (1.0) 22 (1.2) 23 (1.2)
Leucorrea 41 (2.2) 37 (2.0) 47 (2.5) 54 (2.9)
BZD. Efectos adversos endometriales
DOF Protocol 3068A1-301/ Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008.Pinkerton JV et al Menopause. 2010;17(3):642-53.
Todos los efectos adversos: TEAE + PTAEn (%)
p NS
SAFETY AND TOLERABILITY OF BAZEDOXIFENE IN TWO PHASE III
CLINICAL TRIALS
Palacios S. Curr Med Res Opin. 2010 Apr 30
BZD fue generalmente bien tolerado y seguro:
– Tromboembolismo venosos similar a RLX– Enfermedades cardiovasculares similar a placebo– Demostrada una excelente seguridad endometrial– No diferencias en efectos en mama vs RLX ni PBO– Favorable/neutro perfil lipídico– Incremento de sofocos y calambres, como con RLX
Estudio 301 WW: Tolerancia
Fuente: Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008
BZA 20 mg(n=1886)
BZA 40 mg(n=1872)
RLX 60 mg(n=1849)
PBO(n=1885)
Carcer de mama 5 (0.3)* 4 (0.2) 7(0.4) 8 (0.4)
Neoplasia benigna de mama
12 (0.6) 14 (0.7) 11 (0.6) 22 (1.2)
Mama quistica 8 (0.4) 10 (0.5) 17 (0.9) 11 (0.6)
Mama fibroquistica 6 (0.3) 4 (0.2) 15 (0.8) 9 (0.5)
Aumento mamario 1 (0.1) 3 (0.2) 3 (0.2) 6 (0.3)
Dolor en mama 53 (2.8) 45 (2.4) 56 (3.0) 48 (2.5)*No incluido un paciente con lesión desde punto de partida que desarrollo más tarde un cancer de mama
Estudio 301 WW: ToleranciaEfectos adversos en mama
Fuente: Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008
Desarrollo del Bazedoxifeno
El compuesto
•Eficacia
•Alta seguridad uterina
•Farmaco-cinética
•Farmaco-dinámica
•Seguridad
20 mg/día BZA era la
menor dósis con eficacia y
buen perfil de
seguridad
+ prevención osteoporó-
tica
+ efecto sobre perfil
lipídico
Eficacia y seguridad
para el tratamiento
de la OP postmeno-
páusica
APROBADO
X
LA
EMEA
LANZAMIENTO
EN
U.E.
2001 2009 2010S. Palacios
• Aprobada su inclusión en SNS español• Inminente lanzamiento• Ficha Técnica:
– Sección 4.1:CONBRIZA está indicado para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en mujeres con riesgo incrementado de fracturas habiendo demostrado una reducción significativa de la incidencia de fracturas vertebrales.
– Sección 5.1:• En sujetos con una probabilidad de fractura a 10 años del 16% o mayor, el bazedoxifeno se
asoció con una disminución significativa en el riesgo de todas las fracturas clínicas.
• En un análisis post-hoc, en sujetos con una probabilidad del 20% o superior del riesgo de fracturas no vertebrales* en sujetos tratados con bazedoxifeno disminuyó en el 55% en comparación con los sujetos tratados con placebo.
Conbriza® (Bazedoxifeno)
* fracturas no-vertebrales: muñeca, cadera, húmero y extremidades inferiores
TRATAMIENTO SECUENCIAL• El tratamiento secuencial consiste en diseñar una estrategia
que mantenga el tiempo suficiente un fármaco para conseguir sus beneficios con el mínimo de riesgos
• Procurar la máxima adherencia • Poder posteriormente pasar a otro u otros fármacos que
cumplan con los mismos requisitos• Habrá que tener en cuenta el efecto indeseado del uso
prolongado de algunos fármacos• Cobertura del riesgo de fractura que deseamos prevenir y
datos de los ensayos clínicos que apoyen su uso, como puede ser la eficacia según la edad de la paciente
2010 Santiago Palacios
Fig. 4: Tratamiento secuencial de riesgo de fractura por fragilidad
BIFOSFONATOSRANELATO DE ESTRONCIODENOSUMAB
THSSERMsTSEC
PTH
6550 75 Edad
Riesgo
SELECTIVIDAD OSEA DE LOS SERMS, SEGUN ESTUDIOS IN
VITRO
1. Sato M, et al. FASEB J. 1996;10:905-912. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 3. Kharode Y, et al. Endocrinology. 2008;149:6084-6091. 4. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 5. Armamento-Villareal R, et al. J Bone Miner Res. 2005;20:2178-2188.
Antagonist AgonistLossof BMD
Maintenanceof BMD
Reference estrogens1‐3
Raloxifene1,2,4,5
Tamoxifen1Lasofoxifene5
Bazedoxifene2‐4
SELECTIVIDAD ENDOMETRIAL DE LOS SERMS
1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326. 2. Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146:3999-4008. 3. Crabtree JS, et al. Mol Cell Endocrinol. 2008;287:40-46. 4. Peano BJ, et al. Endocrinology. 2009;150:1897-1903. 5. Qu Q, et al. Endocrinology.2000;141:809-820. 6. Stygar D, et al. Reprod Biol Endocrinol. 2003;1:40. 7. Carthew P, et al. Toxicol Sci. 1999;48:197-205.
Tamoxifen6,7Raloxifene1‐6
Antagonist AgonistDoes notincrease
uterine wet weight
Increases uterine wet weight
Reference estrogens5‐7
Lasofoxifene1,3,4Bazedoxifene1‐4
PROLIFERACIÓN DE CELULAS DE CANCER MAMARIO DE LOS
SERMS
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Antagonist AgonistInhibitsbreast
cancer cell proliferation
Tamoxifen4
Stimulatesbreast
cancer cell proliferation
Raloxifene3,4Reference estrogens1‐4
Lasofoxifene3
Bazedoxifene1‐3