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Farmacodinâmica

Rodrigo Borges, M.Sc.

2012

Farmacodinâmica

Estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos do fármaco com seu receptor ou outros sítios de primários de ação

(mecanismo de ação)

É o que o fármaco faz com o organismo

Alvos para a ação dos fármacos

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MODELO CHAVE-FECHADURA

As propriedades físico-químicas de determinados gruposfuncionais são de fundamental importância para a ação dos

fármacos

A afinidade de um fármaco peloseu bioreceptor é dependente

do somatório das forças de

interações dos grupamentosexistentes no fármacos com

sítios complementares da

biomacromolécula.

Evento bioquímico

Princípios da Farmacocodinâmica

Forças eletrostáticas∗ Ion-dipolo∗ Dipolo-Dipolo

Interações hidrofóbicasLigações de hidrogênioLigação covalente

Estereoisomeria

MODELO CHAVE-FECHADURA

Princípios da Farmacocodinâmica

Talidomida

Década de 60: deformações congênitas.

1961 foi retirada do mercado.

Droga desenvolvida em 1954 por um laboratório alemão.

Destinado a tratar a ansiedade e náuseas durante a gravidez.

Apenas uma das formas enantioméricas (S) é responsável pela má formação dos fetos (focomelia).

Falha: teste apenas com uma única espécie animal.

Farmacologia Toxicologia

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Resposta biológica

RECONHECIMENTO LIGANTE - RECEPTOR

fármaco

receptor

Estereoquímica

Princípios da Farmacodinâmica

MODELO CHAVE-FECHADURA

Proteínas receptoras

Tipos de ligação

fármaco-receptor

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Conformação do receptor em condições normais:

∗ Estado de repouso (inativo): Rr

∗ Estado ativado: R*

Receptores

Agonistas Totais

∗ Fármacos que possuem maior afinidade pela conformação ativa -> desloca o equilíbrio para a direita

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Agonistas Parciais

∗ Fármacos que possuem afinidade apenas moderadamente maior pela conformação ativa -> desloca o equilíbrio moderadamente para a direita

Agonistas Inversos

∗ Fármacos que possuem afinidade preferencial pela conformação inativa -> desloca o equilíbrio para a esquerda

Antagonistas

∗ Fármacos que possuem a mesma afinidade por ambas as conformações -> não alteram o equilíbrio

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Curva dose-resposta

DE50

• Agonista total

• Agonista parcial

• Agonista inverso

Curva dose-resposta

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Afinidade

∗ Tendência do fármaco de se ligar ao receptor estabelecida pelas formas químicas que fazem com que o fármaco combine-se de maneira reversível com o receptor

Eficácia e Potência

Eficácia(atividade intrínsica)

∗ Uma vez que o fármaco ligou no receptor, a sua tendência em ativá-lo define a eficácia

∗ Agonistas totais: eficácia 1 (capazes de desencadear resposta tecidual máxima)

∗ Agonistas inversos: eficácia – 1

∗ Antagonistas: eficácia 0

∗ Agonistas parciais: 0 < eficácia < 1 (resposta tecidual submáxima, mesmo quando os receptores estão 100 % ocupados)

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Eficácia

Potência

∗ A curva dose-resposta é utilizada para prever a eficácia e a potência, mas não serve para prever a afinidade, uma vez que a resposta não necessariamente é proporcional à ocupação dos receptores.

∗ Agonistas parciais: 100 % dos receptores ocupados (boa afinidade), mas apresenta apenas eficácia sub-máxima

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Potência

∗ FATORES DO TECIDO∗ Densidade de receptores∗ Eficácia dos mecanismos estímulo-resposta

∗ FATORES DO FÁRMACO∗ Eficácia∗ Afinidade

Em geral, os fármacos de alta potência exibem alta afinidade pelos receptores e, portanto, ocupam uma proporção significativa destes, até mesmo na presença de baixas concentrações.

Determinada por quatro fatores

Potência e Eficácia

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Tipos de Antagonismo

Antagonismo competitivo reversível

∗ Fármaco compete com o agonista pelo local de ligação do receptor.

∗ O efeito é superável por uma concentração suficientemente alta do agonista

∗ Desvia a curva de dose-resposta do agonista para a direita sem alteração na inclinação ou no valor máximo

∗ Ex.: Naloxona, no tratamento da intoxicação com opiáceos.

Antagonismo competitivo reversível

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Antagonismo competitivo reversível

Antagonismo competitivo reversível

∗ O agonista parcial pode competir com um agonista total pela ligação com o receptor

∗ O aumento das concentrações do agonista parcial inibe a resposta até um certo nível finito, que é característico da eficácia intrínseca do agonista parcial

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Antagonismo competitivo irreversível

∗ Goodman & Gilman chamam de antagonismo não-competitivo do tipo pseudo-irreversível

∗ Dissociação lenta do receptor

∗ Ação irreversível ou praticamente irreversível

∗ Desvia a curva dose-reposta para a direita, com diminuição da eficácia máxima.

∗ Ex.: AAS inibe a síntese de prostaglandinas

Antagonismo competitivo irreversível

Antagonismo não-competitivo

∗ Antagonismo alostérico

∗ Ligação do antagonista ocorre em local diferente do agonista

∗ Alteração da afinidade do receptor pelo agonista

∗ Reduz a inclinação e o máximo da curva dose-resposta do agonista

∗ Ex.: verapamil – bloqueia canal de Ca+2 -> impede contração do músculo liso provocado por outras substâncias

Atenção -> Potenciação alostérica

∗ Cuidado para não confundir conceitos

∗ Alguns efeitos alostéricos podem potenciar o efeito dos agonistas. Potenciação alostérica é diferente de antagonismo não-competitivo alostérico.

∗ Exemplo: benzodiazepínicos se ligam ao receptor GABAA em local diferente do GABA, aumentando a afinidade do receptor pelo GABA.

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Antagonismo químico

∗ Também chamado neutralização

∗ Ocorre quando o antagonista reage quimicamente com o agonista, inativando-o. Este tipo de antagonismo tem um papel muito importante no tratamento das intoxicações.

∗ Ex.: Agentes quelantes como o EDTA que seqüestram metais (As, Hg, Pb, etc.) diminuindo suas ações tóxicas.

∗ Também chamado de antagonismo funcional

∗ Ocorre quando dois agentes produzem efeitos contrários em um mesmo sistema biológico atuando em receptores diferentes.

∗ Cuidado!!! -> Difere do antagonismo não competitivo (alostérico) pois, nesse último, a ligação do antagonista se dá no mesmo receptor do agonista, porém em um sítio diferente.

∗ Ex.: Barbitúricos que diminuem a pressão sangüínea, interagindo com a noradrenalina, que produz hipertensão.

Antagonismo fisiológico

Antagonismo Farmacocinético

∗ Ocorre quando um fármaco altera a cinética do outro no organismo, de modo que menos do fármaco agonista alcance o sítio de ação ou permaneça menos tempo agindo.

∗ Ex.: Bicarbonato de sódio que aumenta a secreção urinária dos barbitúricosFenobarbital diminui o efeito anticoagulante da warfarina por causar indução enzimática, o que aumenta a velocidade de eliminação (via biotrasformação) da warfarina

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Prática Clínica

∗ Potência geralmente associada à dose do fármaco necessária para produzir efeito.

∗ Na prática, é mais apropriado utilizar a concentração plasmática do fármaco.

∗ Apesar de influenciar as doses, pouca importância relativa na utilização clínica, contanto que a dose necessária possa ser administrada convenientemente.

∗ A princípio, um fármaco mais potente não é necessariamente melhor que um outro menos potente.

Prática Clínica

∗ Eficácia clínica é o efeito máximo que pode ser produzido por um fármacos na farmacoterapia

∗ Na prática, os efeitos indesejáveis podem limitar as doses de um fármacos, de tal modo que a eficácia clínica nem sempre é alcançada, apesar da possibilidade de uma excelente eficácia farmacodinâmica

∗ Eficácia clínica (resposta efetiva) vs. Eficácia farmacodinâmica∗ A eficácia clínica é mais importante que a potência∗ Alguns fármacos podem ser mais potentes, porém menos

eficazes clinicamente (ex.: diuréticos tiazídios mais potentes que os de alça ).

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Índice Terapêutico

∗ LD50

∗ ED50

∗ Índice terapêutico: relação entre LD50 e ED50

∗ Em geral, quanto maior o Índice Terapêutico, mais seguro é o fármaco

Índice Terapêutico

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