Mjesto anMjesto anttagonista Ca u agonista Ca u savremenom tretmanu savremenom tretmanu hipertenzijehipertenzijeProf. Dr Mustafa Hadžiomerović, ESC, FESCProf. Dr Mustafa Hadžiomerović, ESC, FESCDoc. Dr Emir Fazlibegović, ESC, FESCDoc. Dr Emir Fazlibegović, ESC, FESC

XXIV Stručni sastanak UKBIH sa međunarodnim učešćem

Zenica, 3.10.2009.

Razvoj blokatora Ca Razvoj blokatora Ca kanalakanala

1. ISHEMIJSKA BOLEST SRCA,2. ARTERIJSKA HIPERTENZIJA,3. POREMEĆAJI RITMA

LINDER i HAAS (1962.), P R E N I L A M I N,FLECKENSTEIN A. (1962, ), V E R A P A M I L,FLECKENSTEIN A. (1969 – 70.), N I F E D I P I NNAKAJIMA DILTIAZEM

Blokatori Ca kanalaBlokatori Ca kanala

Klasa I. DIHIDROPIRIDINSKI DERIVATIKlasa I. DIHIDROPIRIDINSKI DERIVATI Nifedipin Izradipin Naradipin NiludipinNitrendipin Felodipin Lalipidin RiodipinNikardipin Amlodipin Elgovinin BenidipinNimodipin Nivaldipin CinaldipinLERCANIDIPINNisoldipin Oksodipin Malidipin_____________________________________________________KlasKlasa II. DERIVATI FEMILAKTILANIMAa II. DERIVATI FEMILAKTILANIMAVerapamil - Galopamil - TiapamilAnipamil - Falipamil____________________________________________Klasa III. BENZOTIJAZEPINONSKI DERIVATIKlasa III. BENZOTIJAZEPINONSKI DERIVATI - Diltiazem______________________________________________________Klasa IVKlasa IV - Mibefradil

Selektivni antagonistiSelektivni antagonisti

Neselektivni antagonistiNeselektivni antagonisti____________________________________________Klasa V. DIPERAZINSKI DERIVATIKlasa V. DIPERAZINSKI DERIVATI Flunarizin Cinarizin Lidoflazin____________________________________________Klasa VI. – Prenilamin i srodni lijekoviKlasa VI. – Prenilamin i srodni lijekovi____________________________________________Klasa VII . OSTALIKlasa VII . OSTALIBepridil Perheksilen____________________________________________

Kocijančić M. 2004.Kocijančić M. 2004.

Tipovi CCB Tipovi CCB

Dihidropiridini (DHP)Dihidropiridini (DHP)– Potentni vazodilatatori, selektivni za Potentni vazodilatatori, selektivni za

vaskulaturu, mali ili nikakav efekat na vaskulaturu, mali ili nikakav efekat na srčanu kontaktilnost ili provođenjesrčanu kontaktilnost ili provođenje

1.1.Kratkodjelujući DHP: NifedipinKratkodjelujući DHP: Nifedipin

2.2.Dugodjelujući DHP: Felodipin, Isradipin, Dugodjelujući DHP: Felodipin, Isradipin, Nicardipin, Nifedipin R, NisoldipinNicardipin, Nifedipin R, Nisoldipin

3.3.Dugodjelujući DHP (bez aktivnosti na Dugodjelujući DHP (bez aktivnosti na depresiju srca): Amlodipin, Lacidipin, depresiju srca): Amlodipin, Lacidipin, LercanidipinLercanidipin

Nedihidropiridini (DHP)Nedihidropiridini (DHP) Slaba vazodilatatorna potentnost, Slaba vazodilatatorna potentnost,

veći depresivni efekat na sprovođenje veći depresivni efekat na sprovođenje i kontraktilnost: Verapamil, Diltiazemi kontraktilnost: Verapamil, Diltiazem

Norman M. Kaplan, Burton D. Rose 2009.Norman M. Kaplan, Burton D. Rose 2009.

Kardiovaskularni efekti Kardiovaskularni efekti nedihidropiridina (non-DHP) i nedihidropiridina (non-DHP) i

dihidropiridina (DHP) CCBdihidropiridina (DHP) CCB

Mehanizam djelovanja Mehanizam djelovanja CCBCCB

BLOKADA Ca KANALABLOKADA Ca KANALA

– Radna muskulatura miokardaRadna muskulatura miokarda– Glatka muskulatura arterijaGlatka muskulatura arterija– Sprovodni sistem srcaSprovodni sistem srca

UTICAJ LIJEKOVA NA SPOMENUTE STRUKTURE

– Antianginozni efekatAntianginozni efekat– Antiaritmični efekatAntiaritmični efekat– Antihipertenzivni efekatAntihipertenzivni efekat– Kardioprotektivni efekatKardioprotektivni efekat

Molekularni model voltažnih vrata L-t tip Molekularni model voltažnih vrata L-t tip CaCa2+2+ kanala kanala αα1 subjedinica1 subjedinica

Uticaj CCB na Uticaj CCB na miokardmiokard

Ekscitacija, kontrakcijeEkscitacija, kontrakcije Jonski sistemi: NaJonski sistemi: Na++ pumpa i jon Ca pumpa i jon Ca2+2+,, Trajanje depolarizacije vlakana srčanog Trajanje depolarizacije vlakana srčanog

mišića zavisi od intracelularnog oslobađanja mišića zavisi od intracelularnog oslobađanja CaCa2+2+,,

CaCa2+2+ spriječava transmembranski transport spriječava transmembranski transport ovog jona, smanjuje se njegova ovog jona, smanjuje se njegova intracelularna koncentracija,intracelularna koncentracija,

Redukcija kontraktilnosti miokarda,Redukcija kontraktilnosti miokarda, Smanjenja potrošnja kiseonika, antianginozni Smanjenja potrošnja kiseonika, antianginozni

efekat lijekova ove grupe; efekat lijekova ove grupe;

Djelovanje CCB na Djelovanje CCB na krvne sudovekrvne sudove

Uloga jonskih kanala u organima i tkivimaUloga jonskih kanala u organima i tkivima

– Na+ kanali u ekscitabilnim tkivima: srce, skeletni mišići i Na+ kanali u ekscitabilnim tkivima: srce, skeletni mišići i neuroni;neuroni;

– K+ kanali, heterogena grupa: srčani mišić, glatka K+ kanali, heterogena grupa: srčani mišić, glatka muskulatura krvni sudovi,muskulatura krvni sudovi,

– CaCa2+2+ kanali, glatke mišićne ćelije zidova arteriola, kanali, glatke mišićne ćelije zidova arteriola,

Suština antihipertenzivnog djelovanja CCB je BLOKADA Ca Suština antihipertenzivnog djelovanja CCB je BLOKADA Ca kanala zidova arteriola, smanjenje koncentracije kanala zidova arteriola, smanjenje koncentracije intracelularnog Caintracelularnog Ca2+2+ nastaje nastaje VAZODILATACIJA i SNIŽENJE VAZODILATACIJA i SNIŽENJE PERIFERNOG OTPORAPERIFERNOG OTPORA..

CaCa2+2+ kanali: L, N, T: MIBEFRADIL djeluje pretežno selektivno kanali: L, N, T: MIBEFRADIL djeluje pretežno selektivno preko T kanala.preko T kanala.

Uticaj CCB na sprovodni Uticaj CCB na sprovodni sistem srca i sistem srca i

elektrofiziološki efektielektrofiziološki efekti U ćelijama sprovodnog sistema S-A U ćelijama sprovodnog sistema S-A

čvora, A-V čvora čvora, A-V čvora DEPOLARIZACIJADEPOLARIZACIJA je je DOMINANTNO prouzrokovana ulaskom DOMINANTNO prouzrokovana ulaskom Ca2+.Ca2+.

Ćelije S-A i A-V čvora su osjetljive na Ćelije S-A i A-V čvora su osjetljive na efekte blokade Ca kanala (VERAPAMIL efekte blokade Ca kanala (VERAPAMIL IMA DOKAZAN EFEKAT);IMA DOKAZAN EFEKAT);

Nastaje Nastaje usporeno sprovođenjeusporeno sprovođenje kroz A-V kroz A-V čvor i čvor i PROLONGACIJA refrakternog PROLONGACIJA refrakternog periodaperioda A-V čvora. A-V čvora.

Protektivni uticaj CCB Protektivni uticaj CCB na razvoj na razvoj

aterosklerozeateroskleroze INTACT STUDIJA INTACT STUDIJA (NIFEDIPIN) (NIFEDIPIN)

(International Nifedipine Trial on (International Nifedipine Trial on Antiatheroscleroic Therapy ,1988.) Antiatheroscleroic Therapy ,1988.)

Efekti lijeka praćeni putem Efekti lijeka praćeni putem koronarografije, redukcija obima i koronarografije, redukcija obima i broja aterosklerotičnih lezijabroja aterosklerotičnih lezija

A. Jahangir 2007.A. Jahangir 2007.

Farmakokinetika Farmakokinetika Blokatora Ca kanalaBlokatora Ca kanala

BIORASPOLOŽIVOST (%)

VEZANJE ZA PROTEINE (%)

NASTANAK AKCIJE NAKON ORALNOG DAVANJA (h)

VRIJEME POSTIZANJA MAKSIMALNE KONCENTRACIJE (h)

POLUŽIVOT U PLAZMI (h)

GLAVNI PUTEVI ELIMINACIJE

VERAPAMIL 20-35 90 1 1-2 5-12 BUBREG, JETRA

DILTIAZEM 40-65 80 1 1-3 5-7 JETRA

AMLODIPIN 65-90 97 1-2 6-12 35-50 JETRA

FELODIPIN 15-20 99 1-2 2-5 11-16 JETRA, BUBREG

ISRADIPIN 15-25 95 0,5 1-2 8 JETRA, BUBREG

NIKARDIPIN 35 95 0,5 1-2 9 JETRA, BUBREG

NIFEDIPIN (SR) 45-70 95 0,5 2-6 6-11 JETRA

NIMODIPIN 13 95 1 8-9 JETRA

BEPRIDIL 60 99 2-3 8 24-60 JETRALERCANIDIPIN REDUCIRANA 98 1,5-3 1,5-3 8-10 J ETRA

Indikacije za primjenu Indikacije za primjenu CCBCCB SIGURNE INDIKACIJESIGURNE INDIKACIJE

– ANGINA PEKTORISANGINA PEKTORIS– ARTERIJSKA HIPERTENZIJAARTERIJSKA HIPERTENZIJA– ARITMIJEARITMIJE– PRIMARNA HIPERTROFIČNA CMPPRIMARNA HIPERTROFIČNA CMP– RAYNAUD SYRAYNAUD SY

NESIGURNE INDIKACIJENESIGURNE INDIKACIJE– SRČANA SLABOSTSRČANA SLABOST– AIMAIM (SPRINT I i II – Nifedipin; MADIP – Diltiazem; DAVIT I i II – Verapamil) (SPRINT I i II – Nifedipin; MADIP – Diltiazem; DAVIT I i II – Verapamil)

– PRIMARNA PLUĆNA HIPERTENZIJAPRIMARNA PLUĆNA HIPERTENZIJA NEKARDIOVASKULARNE INDIKACIJENEKARDIOVASKULARNE INDIKACIJE

– CEREBROVASKULARNA INSUFICIJENCIJA, MIGRENA, ASTMA, MIŠIĆNA CEREBROVASKULARNA INSUFICIJENCIJA, MIGRENA, ASTMA, MIŠIĆNA DISTROFIJA, KARDIOSPAZAM, SPASTIČKI KOLON, DISMENOREJADISTROFIJA, KARDIOSPAZAM, SPASTIČKI KOLON, DISMENOREJA

A. Jahangir 2007.A. Jahangir 2007.

Terapijske koristi od CCBTerapijske koristi od CCB

KARDIOVASKULARNEKARDIOVASKULARNE    Ishemijska bolest srcaIshemijska bolest srca

– Angina pekrotis stabilisAngina pekrotis stabilis– Silent ischemiaSilent ischemia– Vazospastična anginaVazospastična angina

Sistemska hipertenzijaSistemska hipertenzija Srčane aritmijeSrčane aritmije Supraventrikularne aritmijeSupraventrikularne aritmije

– Nepodesna sinus tahikardijaNepodesna sinus tahikardija– Tahikardija po tipu reentrya sinus čvoraTahikardija po tipu reentrya sinus čvora– AV čvor reentry tahikardijaAV čvor reentry tahikardija– Atrijalna tahikardija / flutter / fibrillatioAtrijalna tahikardija / flutter / fibrillatio

  Ventrikularne aritmijeVentrikularne aritmije– Idiopatska desnoventrikularna outflow trakt tachycardiaIdiopatska desnoventrikularna outflow trakt tachycardia– Idiopatska left ventricular tachycardiaIdiopatska left ventricular tachycardia

  Primarna plućna hipertenzijaPrimarna plućna hipertenzija   Dijastolička ventrikularna disfunkcijaDijastolička ventrikularna disfunkcija   Hipertrofična opstruktivna kardiomiopatijaHipertrofična opstruktivna kardiomiopatija   Cerebralni vazospazam pratilac subarahnoidalne Cerebralni vazospazam pratilac subarahnoidalne

hemoragije (Nimodipin)hemoragije (Nimodipin)

NEKARDIOVASKULARNENEKARDIOVASKULARNE   MigreneMigrene   Raynaud fenomenRaynaud fenomen   Bubrežna zaštita u hipertenzivnih dijabetičaraBubrežna zaštita u hipertenzivnih dijabetičara

Preporuke za terapiju Preporuke za terapiju CCB u AIMCCB u AIM

KLASA I: KLASA I: NIŠTANIŠTA

KLASA II aKLASA II a Verapamil ili diltiazem mogu da se daju pacijentima kod kojih su Verapamil ili diltiazem mogu da se daju pacijentima kod kojih su ββ––

blokatori neefikasni ili kontraindikovani (npr. bronhospastična blokatori neefikasni ili kontraindikovani (npr. bronhospastična bolest) i za prateću ishemiju ili kontrolu brzog ventrikularnog bolest) i za prateću ishemiju ili kontrolu brzog ventrikularnog odgovora sa AF ili flutterom nakon AIM u odsustvu kongestivne odgovora sa AF ili flutterom nakon AIM u odsustvu kongestivne bolesti srca, lijevo – ventrikularne disfunkcije ili A–V bloka.bolesti srca, lijevo – ventrikularne disfunkcije ili A–V bloka.

KLASA III KLASA III N I F E D I P I N (u brzo oslobađajućoj formi) je kontraindikovan u N I F E D I P I N (u brzo oslobađajućoj formi) je kontraindikovan u

tretmanu AIM zbog refleksne simpatičke aktivacije, tahikardije i tretmanu AIM zbog refleksne simpatičke aktivacije, tahikardije i hipotenzije udružene sa njegovom upotrebom.hipotenzije udružene sa njegovom upotrebom.

D I L T I A Z E M I V E R A P A M I L su kontraindikovani kod D I L T I A Z E M I V E R A P A M I L su kontraindikovani kod pacijenata sa AIM udruženim sa sistolnom disfunkcijom LV – a i pacijenata sa AIM udruženim sa sistolnom disfunkcijom LV – a i kongestivnom HF.kongestivnom HF.

Relativne kontraindikacije Relativne kontraindikacije upotrebe CCBupotrebe CCB

IZRAŽENA VENTRIKULARNA SLABOSTIZRAŽENA VENTRIKULARNA SLABOST IZRAŽENA DISFUNKCIJA SINUS ČVORAIZRAŽENA DISFUNKCIJA SINUS ČVORA IZRAŽENA BOLEST SPROVODNOG SISTEMAIZRAŽENA BOLEST SPROVODNOG SISTEMA WPW SYNDROMWPW SYNDROM TAHIKARDIJA ŠIROKIH KOMPLEKSA NEPOZNATOG UZROKATAHIKARDIJA ŠIROKIH KOMPLEKSA NEPOZNATOG UZROKA ANAMNEZA OZBILJNIH VENTRIKULARNIH ARITMIJA ILI PRODUŽENI Q-T ANAMNEZA OZBILJNIH VENTRIKULARNIH ARITMIJA ILI PRODUŽENI Q-T

INTERVALI (BEPRIDIL)INTERVALI (BEPRIDIL) INTOKSIKACIJA DIGITALISOMINTOKSIKACIJA DIGITALISOM IZRAŽENA AORTNA STENOZAIZRAŽENA AORTNA STENOZA HIPERTROFIČNA OPSTRUKTIVNA KARDIOMIOPATIJA (DIHIDROPIRIDINI)HIPERTROFIČNA OPSTRUKTIVNA KARDIOMIOPATIJA (DIHIDROPIRIDINI) HIPOTENZIJAHIPOTENZIJA IZRAŽENA OPSTIPACIJA (VERAPAMIL)IZRAŽENA OPSTIPACIJA (VERAPAMIL) POZNATA HIPEROSJETLJIVOSTPOZNATA HIPEROSJETLJIVOST TRUDNOĆATRUDNOĆA STANJA POSLIJE IM ILI ANGINE U MIRU ( KRATKODJELUJUĆI DIHIDROPIRIDINI STANJA POSLIJE IM ILI ANGINE U MIRU ( KRATKODJELUJUĆI DIHIDROPIRIDINI

U ODSUSTVU U ODSUSTVU ββ– BLOKATORA ) – BLOKATORA )

Sporedni efekti CCBSporedni efekti CCB

16% svih KV lijekova na CCB16% svih KV lijekova na CCB CCB trovanja 38% svih smrti (Norman M.Kaplan 2009.)CCB trovanja 38% svih smrti (Norman M.Kaplan 2009.) 9500 slučajeva intoksikacije sa CCB u SAD u 2002. godini 9500 slučajeva intoksikacije sa CCB u SAD u 2002. godini

((Norman M. Kaplan, Burton D. Rose 2009.Norman M. Kaplan, Burton D. Rose 2009.)) Vazodilatatorna aktivnost u 10-20% pacijenata jedna ili više Vazodilatatorna aktivnost u 10-20% pacijenata jedna ili više

komplikacija (glavobolja, konfuzija, vrtoglavica, periferni komplikacija (glavobolja, konfuzija, vrtoglavica, periferni edemi) (Pedrinelli 2001.)edemi) (Pedrinelli 2001.)

Efekti na srčanu funkciju: pogoršanje kontraktilnosti srca, Efekti na srčanu funkciju: pogoršanje kontraktilnosti srca, usporenje provođenja (Verapamil i Diltiazem) (Abernethy DR usporenje provođenja (Verapamil i Diltiazem) (Abernethy DR 1999.)1999.)

CCB kontraindikovani sa CCB kontraindikovani sa ββ-blokatorima uz izraženu sistolnu -blokatorima uz izraženu sistolnu disfunkciju LV-a, sick sinus sindrom, AV blok II-III (Abernethy DR disfunkciju LV-a, sick sinus sindrom, AV blok II-III (Abernethy DR 1999.)1999.)

U HF upotreba kratkodjelujući DHP je smanjena, dugodjelujući U HF upotreba kratkodjelujući DHP je smanjena, dugodjelujući (amlodipin, felodipin) izgledaju sigurni u AP ili hipertenziji (de (amlodipin, felodipin) izgledaju sigurni u AP ili hipertenziji (de Vries RJ 2000.) Vries RJ 2000.)

EKG trovanja visokim EKG trovanja visokim dozama CCB+BBdozama CCB+BB

Ozbiljni sporedni efekti Ozbiljni sporedni efekti CCBCCB Porast mortaliteta nakon AIM (Nifedipin) (Porast mortaliteta nakon AIM (Nifedipin) (Norman M. Norman M.

Kaplan, Burton D. Rose 2009.Kaplan, Burton D. Rose 2009.)) DAVIT II (Verapamil) na 1800 pacijenata bez HF, praćeni 16 DAVIT II (Verapamil) na 1800 pacijenata bez HF, praćeni 16

mjeseci, 21% smanjena smrtnost (AM J Cardiol 1990.)mjeseci, 21% smanjena smrtnost (AM J Cardiol 1990.) Multicentrična diltiazemska studija post IM 13,5% smrtnosti Multicentrična diltiazemska studija post IM 13,5% smrtnosti

u studiji isto kao i placebo grupi (N Engl J MED. 1988.)u studiji isto kao i placebo grupi (N Engl J MED. 1988.) Povećanje rizika AIM u hipertenzivnih pacijenata poređenje Povećanje rizika AIM u hipertenzivnih pacijenata poređenje

623 hipertoničara sa IM prema 2032 pacijenta bez IM. 623 hipertoničara sa IM prema 2032 pacijenta bez IM. Tretirani Nifedipinom, Diltiazemom ili Verapamilom. Tretirani Nifedipinom, Diltiazemom ili Verapamilom. Relativni rizik 1,6 za one sa IM. Kod pacijenata tretiranih Relativni rizik 1,6 za one sa IM. Kod pacijenata tretiranih visokim dozama CCB (30 mg Nifedipina, 180 mg visokim dozama CCB (30 mg Nifedipina, 180 mg Diltiazema i 240 mg Verapamila. Relativni rizik povećan Diltiazema i 240 mg Verapamila. Relativni rizik povećan 2,8-3,3 puta (Psaty BM 1995.)2,8-3,3 puta (Psaty BM 1995.)

Analiza porasta IM kod 77196 pacijenata sa Analiza porasta IM kod 77196 pacijenata sa kratkodjelujućim DHP od 1990.-1993. 7,7% povećan kratkodjelujućim DHP od 1990.-1993. 7,7% povećan rizik za IM, a 2,9% vjerovatnoća za AP (Leader S. 2001.)rizik za IM, a 2,9% vjerovatnoća za AP (Leader S. 2001.)

Četiri studije su analizirale da mortalitet i morbiditet Četiri studije su analizirale da mortalitet i morbiditet kod 1000 hipertoničara. kod 1000 hipertoničara. – Prva studija povećanje mortaliteta (Nifedipin) (Pahor M. 1995.)Prva studija povećanje mortaliteta (Nifedipin) (Pahor M. 1995.)– Druga studija povećanje učestalosti krvarenja iz probavnog trakta Druga studija povećanje učestalosti krvarenja iz probavnog trakta

(Verapamil ili Diltiazem mada ne Nifedipin) (Pahor M. 1996.)(Verapamil ili Diltiazem mada ne Nifedipin) (Pahor M. 1996.)– Treća studija povećanje različitih karcinoma (Verapamil ili Treća studija povećanje različitih karcinoma (Verapamil ili

Nifedipin ali ne i Diltiazem) (Pahor M. 1996.)Nifedipin ali ne i Diltiazem) (Pahor M. 1996.)– Četvrta studija evaluirala incidenciju karcinoma iste populacije, Četvrta studija evaluirala incidenciju karcinoma iste populacije,

450 osoba primale CCB. Povećanje rizika za razvoj karcinoma za 450 osoba primale CCB. Povećanje rizika za razvoj karcinoma za 1,72 kod CCB, oni uz kardiovaskularne lijekove sa CCB nije 1,72 kod CCB, oni uz kardiovaskularne lijekove sa CCB nije povećan rizik (Pahor 1996.)povećan rizik (Pahor 1996.)

ZAKLJUČAKZAKLJUČAK

Ove studije su imale za cilj da pokažu potencijalni rizik Ove studije su imale za cilj da pokažu potencijalni rizik kratkodjelujućih CCBkratkodjelujućih CCB

Jedan broj objavljenih studija nije pokazao porast Jedan broj objavljenih studija nije pokazao porast rizika kod primjene dugodjelujućih CCB u pacijenata rizika kod primjene dugodjelujućih CCB u pacijenata nakon IM a koji su imali HF ili hipertenzijunakon IM a koji su imali HF ili hipertenziju

Preporuka je da se kratkodjelujući Nifedipin isključi iz Preporuka je da se kratkodjelujući Nifedipin isključi iz terapijeterapije

Preporuka da se poveća primjena dugodjelujućih CCB Preporuka da se poveća primjena dugodjelujućih CCB umjesto kratkodjelujućihumjesto kratkodjelujućih

Upotreba sublingvalnog Upotreba sublingvalnog NifedipinaNifedipina kod pacijenata sa kod pacijenata sa izraženom hipertenzijom treba biti isključena jer može izraženom hipertenzijom treba biti isključena jer može izazvati cerebrovaskularnu ili koronarnu ishemijuizazvati cerebrovaskularnu ili koronarnu ishemiju

Norman M. Kaplan, Burton D. Rose 2009.Norman M. Kaplan, Burton D. Rose 2009.