mitocondri e ormoni
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Marco Cappa
Direttore UOC di Endocrinologia e Diabetologia
Dipartimento Universitario Ospedaliero, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù. IRCCS
Mitocondri ed ormoni: quando I difetti genetici influiscono sul sistema ormonale
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Glucochinasi
Mitocondriale
Diabete non autoimmuneDiabete non autoimmune
9DELEZIONE 10,4 KBoppure
MUTAZIONEtRNA(Leu)(UUR)
Carenza di ATP
Produzione insulinica
ridotta
DIABEDIABETETE
DIABETE MITOCONDRIALE
Ovocita Organo sano
Nervo acustico
Organo sano
Beta cellula
SORDITA’SORDITA’NEUROSENSORIALENEUROSENSORIALEMitocondri
Mitocondri mutati 3,1
10DELEZIONE 10,4 KBoppure
MUTAZIONEtRNA(Leu)(UUR)
Carenza di ATP
Produzione insulinica
ridotta
DIABETEDIABETE
DIABETE MITOCONDRIALE
Ovocita Organo sano
Nervo acustico
Organo sano
Beta cellula
SORDITA’SORDITA’NEUROSENSORIALENEUROSENSORIALEMitocondri
Mitocondri mutati
Diabete a trasmissione materna • 35% età < 35 anni 1; • 46% insulina anche dall’inizio - 41% dieta e/o ipo-orali 1
Ipoacusia neurosensoriale• Può precedere o seguire il diabete• Storia materna di sordità (nel 63% dei probandi) 1
Distrofia maculare• 86 dei casi esaminati %Glomerulosclerosi focale segmentale• Patognomonica di malattie mitocondrialiPatologia muscolare• Astenia dolorosa durante la deambulazione o la corsa
1 - Guillausseau PJ et alMaternally Inherited Diabetes and Deafness: A Multicenter Study
Ann Intern Med 134, 721, 2001
Diabete a trasmissione materna • 35% età < 35 anni 1; • 46% insulina anche dall’inizio - 41% dieta e/o ipo-orali 1
Ipoacusia neurosensoriale• Può precedere o seguire il diabete• Storia materna di sordità (nel 63% dei probandi) 1
Distrofia maculare• 86 dei casi esaminati %Glomerulosclerosi focale segmentale• Patognomonica di malattie mitocondrialiPatologia muscolare• Astenia dolorosa durante la deambulazione o la corsa
1 - Guillausseau PJ et alMaternally Inherited Diabetes and Deafness: A Multicenter Study
Ann Intern Med 134, 721, 2001
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Ricerca della mutazione mitocondriale in pazienti con diabete e maculopatia
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Griglia di Amsler Tavole di Ishiara
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La metà dei casi di diabete mitocondriale La metà dei casi di diabete mitocondriale della loro casistica presentavano celiachia della loro casistica presentavano celiachia associata associata
Vincenzo Vincenzo
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V. Cherubini and D. Iafusco 2012
Glucose Transporter
(GLUT2)
Glucose
Mitochondrion
Intracellulare Ca2+ stores
Endoplasmatic reticulum
Insulin-containing granules
IRS
Insulin receptor
Insulin secretion
SUR1
ATP-sensitiveK+ channel
Ca2+
Krebs Cycle
Promoter Coding region
Isl
Glycolisis
Glucokinase
Phosphate
Kir6.0
K+
K+
Glucose-6-phosphate
ATP
ADP
HNF-4α
HNF-1α
IPF-1
Depolarization
-70 mV -30 mV
ATP
HNF-1β NEUROD1
Voltage-dependent
Ca2+ channel
Glucose
Ca2+
MODY 2
MODY 3
MODY 4
MODY 5
MODY 6
INS
Diabete Mitocondriale
Mutazioni del DNA mitocondriale della Beta cellula
Ridotta produzione di ATP
Insorgenza nel giovane adulto
Ereditarietà matrilineare
Daltonismo acquisito e sordità neurosensoriale
Miopatie
Iafusco D, Mazzaccara C et al Mitochondrial diabetes in children: seek and you will find it. PLoS One.
2012;7(4):e34956
Diabete Mitocondriale
Celiachia
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Lipoid adrenal hyperplasia
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cholesterol
pregnenolone
deoxicorticosterone(DOC)
progesterone
aldosterone
17a-hydroxipregnenolone
11-deossicortisol (S)
17a-idrossiprogesterone
Cortisol (F)
DHEA
testosterone
androstenedione
estradiol
estrone
P450sccP450c17
17OH
3HSD
21 OH
11 OH
18 OH
3HSD
21 OH
11 OH
P450c17
17OH
17 HSD
P450aro
corticosterone (B)
P450c17
17,20 lyase
P450c17
17,20 lyase
3HSD
STEROIDOGENESIS STEROIDOGENESIS
17 HSD
DHT
5 Red
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Cholesterol
Pregnenolone
17OHP17OH-Preg
DHEA
17OH-Allopregnanolone
Androsterone
5-Pregnan-17-ol-3,20-dione
AndrostanediolTestosterone
3HSDReductive3HSD
Oxidative3 HSD
5R1
17HSD3
5R2
17HSD3
P450c17
P450c17+ b5 P450c17
3HSDAndrostenediol
17HSD3
3HSDAndrostenedione
P450scc+ StAR
DHT
P450c17+ b5
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Deficit di P450 ossidoreduttasi
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CITOCROMO P450 57 geni CYP(codificano per citocromi P450)
7 codificano per citocromi P450 tipo I MITOCONDRIALI
(partecipano alla biosintesi di steroidi, steroli e retinoidi)
50 codificano per citocromi P450 tipo II MICROSOMIALI
• 20 circa sono coinvolti nella biosintesi del colesterolo, steroidi, steroli, FFA ed eicosanoidi
• 15 circa partecipano al metabolismo di farmaci e xenobiotici
• 15 circa sono enzimi “orfani” - funzione al momento non nota
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Steroidogenesis and its impairement in patientsaffected by P450 oxidoreductase deficiency
Arlt W., et al. Lancet 2004; 363:2128 Arlt W., et al. Lancet 2004; 363:2128
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CARATTERISTICHE DI LABORATORIO
Nel deficit della P450 ossidoreduttasi c’è un deficit parziale sia della 17 idrossilasi/17-20 liasi che della 21 idrossilasi
bassi livelli di DHEA, DHEAS e androstenedione
Alti livelli di 17OHP
Le tipiche caratteristiche di laboratorio nel deficit di POR sono:- Alti livelli di 17 OHP (= deficit di 21 idrossilasi)- bassi livelli di androgeni - non deficit di mineralcorticoidi- valori basali di cortisolo normali, ma compromessa produzione di cortisolo sotto stress o sotto stimolo di ACTH.
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MALFORMAZIONI SCHELETRICHE ASSOCIATE
I pazienti con deficit di POR possono avere malformazioni scheletriche compatibili con la sindrome di Antley-Bixler:
- craniosinostosi con ipoplasia medio-facciale (fronte alta e bombata, naso piatto, acrocefalia, ipertelorismo, orecchie a basso impianto);
- sinostosi radio-omerale;- incurvamento dei femori e contratture
articolari.
34Malformazioni ossee nella sindrome di Antley BixlerMalformazioni ossee nella sindrome di Antley Bixler
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Deficit di P450-ossidoreduttasi (POR)
• Il motivo della associazione con ABS non è chiara, ma esperimenti con topi knock-out per il gene POR suggeriscono che questa patologia potrebbe essere legata ad un metabolismo deficitario dei retinoidi (P450c26) e/o a deficit dell’enzima P450c51 necessario al metabolismo del colesterolo
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Conclusioni
• La compromissione endocrina nelle mitocodropatie è solo in parte conosciuta.
• I meccanismi eziopatogenetici sono legati alla mancata funzione dell’azione mitocondriale e legati alle analomalie genetiche che in differente modalità riducono l’attività mitocondriale
• Nuove entità cliniche dovrebbero essere inserite nell’elenco delle mitocondropatie
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Grazie per l’attenzione