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MIT (monoiodotirosina) DIT (diiodotirosina) 3,5,3’ TRIIODOTIRONINA (T3) TIROXINA (T4) I - I - I * I -

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MIT (monoiodotirosina)

DIT (diiodotirosina)

3,5,3’ TRIIODOTIRONINA (T3)

TIROXINA (T4)

I-

I- I*

I-

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Accoppiamento di iodotirosine con formazione di T3 e T4 nella tireoglobulina

importanza della configurazione spaziale della tireoglobulina

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Riassorbimento della colloide nelle cellule del follicolo tiroideo e secrezione delle iodotironine

T4 (80-90%)T3 (10-20%)

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Trasporto degli ormoni tiroidei nel sangue

Iodio nella circolazione:

95% I organificato ( T4 90% ; T3 5%)

5% I -

TBG (thyroxine-binding globulin): glicoproteina

Lega T4 1:1 con alta affinità; minore affinità per T3

Transtiretina: prealbumina. Lega T4 ma non T3

Albumine: legano T4 con bassa affinità, rilevanti solo quando TBG è saturata (o nel caso di mutazioni nell’albumina, che ne aumentano l’affinità)

Gli ormoni tiroidei circolano associati a proteine plasmatiche

free T4 = 0.03%

freeT3 = 0.3%

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Regolazione della disponibilità di TBG

Estrogeni

Fenotiazine

Eroina

Metadone

Tamoxifene

Androgeni

Steroidi anabolizzanti

Glucocorticoidi ad alto dosaggio

Antiepilettici

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3,5,3’-Triiodotironina

ATTIVA

3,3’,5’-Triiodotironina. INATTIVA

5’-deiodination 5-deiodination

Degradazione per deiodinazione

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Conversione T4 T3 nei tessuti periferici (fegato, rene)

80% di T3 circolante deriva dalla monodeiodinazione di T4 nei tessuti periferici

1/3 T4 convertito in T3

T3 è 4-5 volte più attiva di T4

(a carico della iodotironina 5’-deiodinasi)

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Isoenzimi della deiodinasi: espressione e regolazione differenziale

5’-deiodinasi Tipo I (D1)

-genera T3 circolante

-presenta anche attività

5-deiodinasica (minoritaria)

-inibita da propiltiouracile

- ipertiroidismo ipotiroidismo

5’-deiodinasi Tipo II (D2)

-fornisce T3 intracellulare

- Km più bassa

-non inibita da propiltiouracile

- ipertiroidismo ipotiroidismo

(regolata da livelli di T4)

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L’associazione a proteine plasmatiche aumenta l’emivita

degli ormoni circolanti (protegge da metabolismo/escrezione).

Ipertiroidismo, ridotta (3-4 gg)

ipotiroidismo, aumentata (9-10 gg)

Gravidanza, aumentata (maggior legame a TBG)

25% di T4 viene catabolizzato nel fegato (sede principale della

degradazione non-deiodinativa) ed escreto con la bile

Degradazione ed escrezione

T4 = emivita 6-8 gg

T3 = emivita 1-2 gg

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A

B (+ A)

ATRH

BTSH

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glicoproteina, subunità /

modalità circadiana di rilascio (max. sonno-notte)

EFFETTI

uptake I-

organificazione I-

degradazione tiroglobulina (per attivazione tiolo-endopeptidasi lisosomiali e stimolazione endocitosi)

vascolarizzazione e proliferazione/differenziamento

cellule tiroidee

TSH (Tirotropina)

cAMP; IP3 e DAG

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Meccanismo d’azione degli ormoni tiroidei

Recettori nucleari legano sequenze TRE (thyroid hormone response element) palindromiche nella regione promotore/enhancer di geni effettori.

Generalmente già legati, inibiscono la trascrizione

T3 lega con alta affinità e rilascia la repressione

T4 lega con bassa affinità ma non attiva trascrizione (pro-ormone)

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Recettori per gli ormoni tiroidei

Omologhi cellulari dell’oncoproteina aviaria c-erb A

Analogia strutturale con rec. ormoni steroidei (massima in DNA binding region)

Molteplici isoforme derivate da 2 geni c-erb A (TR) e c-erb A (TR):

TR1 e TR1 in tutti tessuti responsivi agli ormoni tiroidei; altre isoforme sono tessuto-specifiche (e.g. TR2 nell’adenoipofisi; c-erb A 2, la più abbondante nel cervello, lega TRE ma non T3)

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EFFETTI NONGENOMICI DEGLI ORMONI TIROIDEI

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Crescita e sviluppo

- metamorfosi degli anfibi (girino rana)

- sviluppo del sistema nervoso (cretinismo -ritardo mentale irreversibile-per assenza di ormoni tiroidei nella fase di attiva neurogenesi)

- mielinizzazione (sintesi di myelin basic protein controllata da T3)

- differenziamento cellulare

Effetto calorigenico

- NON effetto disaccoppiante sulla fosforilazione ossidativa

- stimolati cicli di lipolisi e sintesi dei trigliceridi (espressione enzimi lipogenici es. acido grasso sintasi)

- aumentato lavoro cardiaco

- modello: gli ormoni tiroidei stabiliscono il limite superiore del consumo energetico e orchestrano il macchinario metabolico per sostenerlo

Effetti degli ormoni tiroidei

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Effetti cardiovascolari

- frequenza cardiaca, forza contrazione, gittata

Per: - recettori -adrenergici del cuore

- diversa composizione isozimica della miosina

Effetti metabolici

- stimolato metabolismo del colesterolo ad acidi biliari (riduzione colesterolo nel plasma) Per: aumento concentrazione recettori per LDL sugli epatociti

- stimolata lipolisi (effetto indiretto per aumentata risposta lipolitica delle cellule adipose ad altri ormoni, ad es. catecolamine)

- accresciuta utilizzazione di carboidrati (forse secondaria ad aumentata richiesta calorica).

Aumentata attività ATPasica (aumento espressione miosina Ca2+-ATPase)

( espressione catena pesante , )

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Fabbisogno di iodio

Apporto quotidiano necessario 1-2 g / Kg)

Cibi ricchi in iodio: Prodotti caseari

Pesce

Cereali

Aggiunta di iodio al sale da cucina

all’acqua potabile

ai mangimi per animali

all’acqua per irrigazione

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USI TERAPEUTICI DEGLI ORMONI TIROIDEI

Preparazioni sintetiche degli ormoni naturali (T3, T4)

- Polveri/estratti tiroidei

Utilizzare sempre tiroxina di buona qualità, e non cambiare produttore nel corso della terapia:

la bioequivalenza per la tiroxina non corrisponde all’equivalenza terapeutica!

Aumento graduale della dose

Steady state dopo 4-6 settimane

Utilizzo di T3 nel caso in cui sia richiesto effetto rapido

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Inibiscono l’assorbimento intestinale di T4:

Stati di malassorbimento

Farina di soia, Olio di semi di cotone

Fegato

Colestiramina, colestipol, Sucralfato, Al(OH)3, suppl. di Fe e Ca

Accelerano il metabolismo di T4:

Sertralina, rifampicina

Effetti collaterali

Angina, aritmie

Scompenso cardio-circolatorio

Psicosi

Osteoporosi

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Farmaci Antitiroidei

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Farmaci Antitiroidei

Tiourileni

Effetti collaterali: ipotiroidismo

orticaria

agranulocitosi

alterazioni epatiche

dolori articolari, parestesie, cefalea,…

Usi terapeutici nell’ipertiroidismo

a- come unico trattamento (ad es. in gravidanza)

b- assieme allo iodio radioattivo

c- in preparazione all’intervento (assieme a propranololo e iodio)

Propiltiouracile, carbimazolo (profarmaco), metimazolo

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Farmaci Antitiroidei

Tiourileni

Il raggiungimento del pieno effetto richiede la deplezione dei depositi di TG preformati.

In seguito, la dose va riaggiustata.

Monitoraggio della terapia:

Free T4, T3

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Inibitori anionici

- tiocianato (SCN-): dieta, fumo, sodio nitroprussiato

-perclorato di potassio (ClO4-): più potente; poco

utilizzato (anemia aplastica fatale dose-correlata)

- fluoborato

Farmaci Antitiroidei

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IODIOTSH

I- I-

ITG

TG

TG

MIT DIT

MIT DIT

T3 T4

colloide

cAMPIP3/DAG

Effetto acuto,transitorio

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- unico rimedio all’ipertiroidismo prima di farmaci antitiroidei

Effetti sulla tiroide (solo temporanei)

Inibizione rilascio ormoni (effetto immediato)

Riduzione volume

Aumento consistenza

Riduzione vascolarizzazione

Riaccumulo della colloide nei follicoli

Effetto massimo: 10-15 gg.

Usi terapeutici

- preparazione all’intervento

- crisi tireotossica

- contaminazioni da iodio radioattivo

IODIO

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IODIO: TOSSICITA’

TOSSICITA’ ACUTA:

Reazioni da ipersensibilità

TOSSICITA’ CRONICA (IODISMO):

Sapore metallico

Bruciore di bocca e gola

“Raffreddore di testa”

Tosse produttiva

Irritazione gastrica

Eruzioni cutanee (ioderma)

Eliminazione dello ioduro accelerata da: diuretici osmotici e cloruretici, carico salino

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IODIO RADIOATTIVO131I :

- - emivita 8 gg

- sia che emittente

-terapia ipertiroidismo

-terapia metastasi carcinoma follicolare

-VANTAGGI: sicurezza, efficacia, selettività, richiede solo 1 o poche

somministrazioni, non richiede ospedalizzazione

-SVANTAGGI: induzione di ipotiroidismo, lentezza degli effetti, controindicato in gravidanza,

Possibile peggioramento iniziale dell’oftalmopatia

123I :

- emivita 13 h; emittente

- per scansioni tiroide

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