Mirko Simić

IMUNOLOŠKI BUKVAR

2. Imunski sistem

Imunski sistem se razvio tokom evolucije radi odbrane od

patogenih virusa, bakterija i parazita pomoću fiziološke

reakcije zvane imunski odgovor. Imunski odgovor se zasniva

na sposobnostima imunskog sistema da prvo prepozna strane

antigene na mikrobima, a zatim da pokrene odgovarajuće

fiziološke mehanizme koji će mikrobe uništiti i eliminisati.

Fiziološki mehanizmi u imunskom odgovoru veoma se

razlikuju po svojoj kompleksnosti zavisno od stupnja njihovog

evolucijskog razvoja na putu ka veoma složenom imunskom

sistemu sisara. Glavni i tipični načini odbrane od patogena kod

bezkičmenjaka podrazumevaju fagocitozu, tj. "proždiranje"

stranog materijala od strane fagocita, citotoksičnost, tj.

usmrćivanje ćelija od strane citotoksičkih ubilačkih ćelija, i

stvaranje molekula koji deluju direktno baktericidno ili podstiču

fagocitozu i zapaljensku reakciju.

Urođena imunost

Odbranbeni mehanizmi bezkičmenjaka zadržali su se i kod

kičmenjaka, i čine onaj deo njihovog imunskog sistema koji se

naziva urođena ili prirodna imunost. Kičmenjaci su, međutim,

po prvi put tokom evolucije razvili i nove, veoma visprene

mehanizme odbrane poznate pod nazivom adaptivna ili

stečena imunost.

Naziv urođeni imunski odgovor podrazumeva da se radi o

mehanizmima koji su prisutni od rođenja, i pretežno

predstavljaju automatske, nespecifične i stereotipne reakcije

koje se ne menjaju pri ponovnom ugrožavanju organizma od

strane istog napadača. Važna mu je karakteristika da

predstavlja veoma brz ali nedovoljno precizan i istančan

antimikrobski sistem odbrane.

Prepoznavanje napadača u urođenoj imunosti omogućuju

membranski ćelijski receptori koji prepoznaju ugljene hidrate,

lipide, proteine i DNA strukture, odnosno neke zajedničke

sastojke, potencijalno patogenih mikroba. U tom smislu

prepoznavanje je nespecifično za razliku od specifičnog i

preciznog prepoznavanja u adaptivnoj imunosti.

Najpoznatiji membranski receptorski sistem u urođenoj

imunosti je receptorski kompleks za prepoznavanje

lipopolisaharida (LPS) u čiji sastav ulaze molekuli iz TLR (od

engl. Toll-like receptor) porodice proteinskih molekula.

Razlike u prepoznavanju bakterija između urođene i adaptivne imunosti

Zajednički sastojak različitih sojeva bakterija

Epitopi karakteristični za pojedine sojeve bakterija

ADAPTIVNA IMUNOSTADAPTIVNA IMUNOST

UROĐENAUROĐENA IMUNOST IMUNOST

Bakterija A Bakterija B Bakterija C Bakterija D

Precizno prepoznaje

bakterije pomoću membranskih receptora na

limfocitima koji se specifično vezuju za

epitope karakteristične za pojedine sojeve

bakterija

Grubo prepoznaje bakterije pomoću

membranskih receptora koji se vezuju za neki

zajednički sastojak različitih sojeva

bakterija

Sem što neposredno prepoznaje patogenog mikrobskog

napadača, urođena imunost takođe prepoznaje i endogene

“signale opasnosti” i ćelijskog oštećenja. U tome centralnu

ulogu igraju dendritske ćelije (DC) (od engl. Dendritic Cell)

koje spadaju u najefikasnije APC (od engl. Antigen Presenting

Cell) ćelije. Ove se ćelije aktivišu ne samo sastojcima i

produktima mikroba koje prepoznaju, već i endogenim

signalima koje dobijaju od ćelija domaćina koje su u stresu, ili

su inficirane virusima, ili su ubijene, ali isključivo procesom

nekroze, a ne i apoptoze.

Ćelije koje obavljaju glavni posao eliminacije napadača u

urođenoj imunosti su polimorfonukearni leukociti,

mononuklearni fagociti u koje spadaju monociti krvi i tkivni

makrofagi, i NK ćelije (od engl. Natural Killer Cells). Sve su ove

ćelije obdarene dvojakom sposobnošću: da prepoznaju

napadača i da reaguju na njega tako sto ga neposredno

proždiru i uništavaju, ili ga uništavaju posredno ubijajući

zaraženu ćeliju u kojoj jedino ako je živa virus može da se

razmnožava.

Fagociti prvo proždiru - fagocituju- bakterije i viruse koje

su prepoznali, a zatim aktivišu enzimske sisteme zavisne i

nezavisne od kiseonika. Stvaraju se toksični molekuli, kao što

su međuprodukti reaktivnog kiseonika i azotnog oksida,

toksični peptidi i enzimi, koji prvo ubijaju napadača, a zatim

ga razgrađuju i eliminišu.

NK-ćelije su sposobne da neposredno prepoznaju i ubijaju

ćelije inficirane virusima, kao i neke tumorske ćelije.

Podložnost neke ćelije neposrednom ubijanju od strane

NK-ćelije obrnuto je srazmerna iskazivanju na njenoj površini

MHC molekula klase I koji inhibišu citotoksičnost NK-ćelija.

Smatra se da ovi molekuli služe kao signal koji poručuje NK-

ćeliji da je ćelija koja ih iskazuje u redu i da je stoga ne treba

dirati. Međutim, modifikacija MHC molekula klase I virusima ili

produktima onkogena gasi taj inhibitorni signal time što

remeti prepoznavanje ovih molekula od strane NK-ćelija.

Stoga ćelije s tako modifikovanim MHC molekulima postaju

podložne citotoksičkom napadu NK-ćelija.

Veoma važan mehanizam odbrane od patogena u urođenoj

imunosti predstavlja aktivacija sistema komplementa

alternativnim putem.

Sistem komplementa podrazumeva grupu od dvadesetak

serumskih proteina čija je opšta funkcija da posreduju u

fagocitozi, da omogućuju neposredno ubijanje nekih vrsta

mikroba i da učestvuju u regulaciji zapaljenske reakcije. Za

sistem je karakteristično da funkcioniše u vidu kaskadne

lančane reakcije u kojoj produkti nastali aktivacijom prethodne

komponente deluju na sledeću komponentu u nizu.

Postoje dva puta aktivacije sistema komplementa: klasičnii i

alternativni put aktivacije. U urođenu imunost spada

alternativni put aktivacije, dok klasični pripada adaptivnoj imunosti.

Alternativni put se zasniva se na sposobnosti površine mnogih

mikroba da direktno pokrenu aktivaciju komplementa. Peptido-glikan u

zidu nekih bakterija, kao i lipopolisaharid (LPS) u zidu Gram-negativnih

bakterija mogu aktivisati komplement alternativnim putem.

Alternativni put aktivacije sistema komplementa

C3 C3b

C5

C6C7C8C9

Bakterija Faktor D

Ba Bb

C3

C3a C3b

C3bBb3b

Alternativna C5 konvertaza

C5b

C5a

Lizira bakteriju

Kompleks koji oštećuje

membranu

C5-C9 MAC

Faktor B

C3bB C3bBb

Alternativna C3 konvertaza

Proinflamacijski citokini TNF-, IL1 i IL6, i hemokini igraju

centralnu ulogu u otpočinjanju i regulaciji urođenog imunskog

odgovora. Njihova je glavna fiziološka uloga da u saradnji sa

aktivisanim komponentama sistema komplementa otpočnu i

podrže zapaljensku reakciju.

Zapaljensku reakciju odlikuju pojačan protok krvi u

mestu gde se zapaljenje razvija, povećana propustljivost

lokalnih krvnih sudova za proteine iz krvi, povećana migracija

leukocita iz krvi u tkiva kroz endotel lokalnih krvnih sudova,

njihova akumulacija i aktivacija. Krajnji cilj svih ovih promena

je da tamo u tkivu gde se napadač nalazi i gde je stoga došlo

do zapaljenja, mogu što pre da pristignu antitela, aktivisane

komponente sistema komplementa, tkivni makrofagi, kao i

neutrofili, monociti i limfociti iz krvi koji udruženim snagama

uništavaju i eliminišu napadača.

Dejstva TNF-, IL1 i IL6 mogu biti sistemska i lokalna. U

sistemska spadaju dejstva na centralni nervni sistem i

dejstva na jetru. Od prvih je najvažnije izazivanje groznice pa

se ovi citokini svrstavaju u pirogene. Od dejstava na jetru

karakteristično je povećanje stvaranja proteina akutne faze.

Od lokalnih najvažnija su dejstva na endotel krvnih sudova

koja menjaju njegovu permeabilnost i adhezivnost. Hemokini

(IL8) kao glavni sekundarni medijatori, izazivaju zapaljenje

privlačenjem – hemotaksijom - pretežno neutrofila, a u

manjoj meri i eozinofila, bazofila i limfocita iz krvi, i njihovom

aktivacijom.

Glavne funkcije makrofagnih citokina i hemokina

MAKROFAG

SISTEMSKA DEJSTVALOKALNA DEJSTVA

IL1

IL8

IL1 IL6 TNF

IL1 IL6 TNF

IL6 IL8 TNF

IL1 TNF

IL1 TNF

IL8

IL1 TNF

Fibrogeneza

GroznicaMialgija

Poremećaj sna

Anoreksija

Sinteza albuminaProteini akutne fazeGlikogeneza

Promena permeabilnostiAdhezijaNagomilavanje fibrinogena

Stvaranje IL8

Mobilizacija leukocita

HemotaksijaAktivacijaMarginacija

Reparacija tkivaAngiogeneza

Aktivacija osteoklasta

Adaptivni imunski odgovorIL1 IL6 TNF

Uspešno uništenje i eliminacija patogenih mikroba uvek je

rezultat koordinisanog napada posredovanog kako

mehanizmima urođene tako i mehanizmima adaptivne

imunosti. Oni predstavljaju dve grane istog integralnog

imunskog sistema. Postoje mnogi vidovi saradnje između

urođene i adaptivne imunosti.

Na primer, makrofagi koji pripadaju urođenoj imunosti,

prepoznaju patogene bakterije, fagocituju ih, i eventualno

mogu da ih usmrte i razgrade. Međutim, oni su takođe

sposobni da proteinske produkte razgradnje fagocitovanih

mikroba u kompleksu sa MHC molekulima iskažu na svojoj

membrani. Komplekse prepoznaju specifični pomoćnički TH

limfociti koji pripadaju adaptivnoj imunosti, i pošto prime

signale posredovane makrofagnim citokinima i

kostimulacijskim molekulima, diferentuju u aktivisane TH

limfocite.

Aktivisani pomoćnički TH limficiti stvaraju citokine koji, s

jedne strane, kao na primer IFN neposredno amplifikuju

ubilačke funkcije makrofaga. Ovaj citokin indukuje u

makrofagima sintezu enzima koji aktivišu obe vrste ubilačkih

mehanizama, i zavisne i nezavisne od kiseonika, što

omogućuje makrofagima da efikasno ubijaju čak i inače

otporne intracelularne bakterije. IFN takođe podstiče

sintezu proinflamacijskih citokina podržavajući na taj način

zapaljensku reakciju.

S druge strane, aktivisani pomoćnički TH limficiti

stvaraju i citokine IL4 i IL5 koji podstiču B limfocite da

proliferišu i diferentuju u plazma ćelije koje luče specifična

antitela. Antitela podstiču fagocitozu i eliminaciju patogena

tako što opsonizuju mikrobe i aktivišu sistem komplementa

klasičnim putem.

Sadejstvo urođene i adaptivne imunosti u imunskom odgovoru

MAKROFAGURODJENA IMUNOST

ADAPTIVNA IMUNOST

Amplifikuju funkcije makrofaga

Mikrobi

Fagocitira

Ubija i razgrađuje

Iskazuje kompleks MHC-peptid

Citokini Drugi signal

TCR

Prepoznaje kompleks MHC-peptid

Pomoćnički TH limfocitAktivisani TH limfocitPlazma ćelija

Luči antitelaLuči citokine

Adaptivna imunost

Za razliku od urođenog, adaptivni ili stečeni imunski

odgovor je nestereotipan, izuzetno je specifičan za dati

antigen, i stalno se poboljšava ponovljenim izlaganjima istom

antigenu. Sistem adaptivne imunosti se tokom evolucije po

prvi put javlja kod kičmenjaka pojavom limfocita i limfnog

sistema.

Suštinska odlika adaptivnog imunskog sistema je da on i

pre no što se sa potencijalnim patogenim mikrobima po prvi

put sretne, ima unapred spreman preformirani potencijal

prepoznavanja beskrajno velikog broja, hiljadama miliona,

različitih molekulskih konfiguracija, epitopa ili antigena, u

sastavu mikroba. Ova sposobnost zasniva se na postojanju u

imunskom sistemu svake jedinke bezbroj različitih

preformiranih membranskih imunskih receptora na

limfocitima, nastalih nasumičnim procesom stvaranja prilikom

njihovog ontogenetskog razvića.

Osnovni princip prepoznavanja mikroorganizama od strane adaptivnog imunskog sistema

Preformiranim receptorima sposoban je

da prepozna različite molekulske konfiguracije

na mikrobima

BAKTERIJE

VIRUSI

PARAZITI

Sastoji se od limfocita koji iskazuju ogroman broj različitih preformiranih membranskih receptora

Unutrašnji odraz bakterija, virusa i

parazita

OKRUŽENJEIMUNSKI SISTEM

Imajući sposobnost prepoznavanja i razlikovanja skoro

neograničenog broja posebnih molekulskih konfiguracija,

adaptivni imunski sistem ne samo da je u stanju da predvidi, da

anticipira, ono za čim treba da traga i što mora umeti da prepozna

kako bi uspešno obavljao svoju funkciju, već takođe osposobljava

jedinku da bude spremna da prepozna i promene u

molekulskom sastavu mikroba koje će se usled mutacija

možda tek javiti u budućnosti.

Klonska raspoređenost

imunskih receptora

Tri osnovna svojstva adaptivnog imunskog odgovora su:

Specifičnost, sposobnost uspostavljanja imunske memorije i

sposobnost razlikovanja između “sopstvenog” i “stranog”. Sva

se ona zasnivaju na najvažnijoj karakteristici imunskog sistema

da su u njemu imunski receptori na limfocitima klonski

raspoređeni.

Imunski receptori iskazani na površini limfocita su

monospecifični i klonski su raspoređeni. To podrazumeva da

limfociti koji pripadaju jednom ćelijskom klonu, tj. relativno

maloj grupi ćelija koju čine potomci iste ćelije-majke, imaju

jedinstvene monospecifične imunske receptore koji se u

pogledu specifičnosti razlikuju od receptora na limfocitima

svih ostalih klonova.

Shodno tome, imunski sistem neke jedinke sastoji se od

mnogo miliona različitih klonova limfocita od kojih svaki ima

drukčije monospecifične receptore, sto omogućuje da sistem

u celini ima sposobnost prepoznavanja mnogo miliona

različitih epitopa.

Razlika izmedju klonske i neklonske distribucije membranskih receptora

KLONSKA KLONSKA DISTRIBUCIJA DISTRIBUCIJA RECEPTORARECEPTORA

NEKLONSKA NEKLONSKA DISTRIBUCIJA DISTRIBUCIJA RECEPTORARECEPTORA

Svaka ćelija u okviru jednog klona iskazuje

samo jedan tip receptora koji je specifičan za

određeni ligand

Ćelije iskazuju više tipova receptora od kojih

je svaki specifičan za neki određeni ligand

Klonska raspoređenost monospecifičnih imunskih

receptora je od ključnog značaja za funkcionisanje imunskog

sistema pošto omogućuje: klonsku selekciju, imunsku

memoriju i imunsku autotoleranciju.

Klonska raspoređenost monospecifičnih imunskih

receptora čini mogućim da neki određeni epitop prilikom

imunskog prepoznavanja, veoma precizno odabere samo

jedan određeni klon limfocita specifičnim vezivanjem za

njihove receptore, i da sledstveno odabiranju samo taj klon

aktiviše otpočinjući na taj način imunski odgovor. Odabrane

ćelije bivaju aktivisane vezivanjem antigena za receptore, i

počinju da proliferišu čime se njihov početni mali broj

višestruko uvećava, a zatim diferentuju u efektorske ćelije.

Antigenom odabrani B limfociti, na primer, diferentuju u

plazma ćelije koje luče antitela iste specifičnosti kao i receptor

za koji se epitop vezao, odnosno koji je izabrao.

Proces odabiranja ćelijskih klonova od strane antigena

kojim započinje imunski odgovor poznat je pod nazivom

klonska selekcija i predstavlja centralnu dogmu adaptivnog

imunskog sistema.

Klonska raspoređenost imunskih receptora takođe

omogućava da imunski sistem selektivno umnaža i održava

one klonove limfocita koji su prilikom prvog ili prethodnog

susreta sa antigenom reagovale sa njim prepoznavajući ga.

Povećan broj i poseban kvalitet selektivno umnoženih klonova

limfocita omogućava da imunski sistem prilikom ponovnog

susreta sa istim antigenom reaguje brže i da mu reakcija bude

snažnija – sekundarni imunski odgovor. Čini se kao da je

imunski sistem nešto prilikom prethodnog susreta sa

antigenom “naučio” i čega se prilikom ponovnog susreta

“seća”. Zbog ove prividne analogije sa inherentnim

funkcijama nervnog sistema, ovaj se fenomen metaforički

naziva imunskom memorijom.

Paradigma klonske selekcije

EFEKTORSKE ĆELIJE MEMORIJSKE ĆELIJE

EKSPANZIJA I DIFERENCIJACIJA

IZABRANOG KLONA

Učestvuju u primarnom imunskom odgovoru na određeni antigen tokom nekoliko dana, a zatim umiru programiranom smrću

Stvaraju antitela iste specifičnosti kao što je receptor za antigen, ili luče citokine, ili usmrćuju ćelije-mete

Žive mesecima i godinama, iosposobljavaju imunski sistem da “pamti” prethodni susret sa određenim antigenom

Učestvuju u bržem i snažnijem sekundarnom imunskom odgovoru na određeni antigen

ANTIGEN

Bira specifičan klon limfocita vezivanjem za receptor i aktiviše ga

Sistem koji u nekoj jedinki nasumično proizvodi bezbroj

različitih receptora sposobnih da vezuju, odnosno prepoznaju

milione različitih epitopa, nikako ne može da izbegne rizik

prepoznavanja i sopstvenih molekula. Potencijal za

samoprepoznavanje i sledstveni imunski odgovor uperen

protiv sopstvenih antigena – autoimunski odgovor - postoji

kod svake jedinke. Pa ipak, pod normalnim uslovima imunski

sistem ne reaguje na sopstvene antigene već ih podnosi.

Podnošenje “sopstvenog” – autotolerancija – nije neka

genetski programirana osobina koja se nasleđuje, već je to

osobina koju svaki pojedinačni imunski sistem samostalno

stiče tako što “nauči” kako da razlikuje “sopstveno” od

“stranog”, odnosno što “nauči” da podnosi, da toleriše

“sopstveno”.

U stvari, “učenje” se sastoji od fizičkog odstranjenja ili

funkcionalnog onesposobljavanja, autoreaktivnih klonova, tj.

klonova koji prepoznaju sopstvene molekule i reaguju na njih

imunskim odgovorom.

U tim procesima klonska raspoređenost imunskih receptora

je od ključnog značaja zato što omogućuje vrlo selektivnu fizičku

ili funkcionalnu eliminaciju samo onih klonova limfocita koji su

potencijalno sposobni da prepoznaju sopstvene antigene.

Zahvaljujući upravo klonskoj raspoređenosti imunskih receptora

imunski sistem je u stanju da se selektivno ratosilja

autoagresivnih limfocita na najekonomičniji način i ne remeteći

pritom bitno preostali deo svog, za uspešno preživljvanje

jedinke neophodnog, repertoara imunskih receptora.

Pomoćnički TH limfociti igraju centralnu ulogu u regulaciji

svih vidova imunskog odgovora pa je timus centralna škola u

kojoj se eliminacijom autoreaktivnih T limfocita imunski sistem

“uči” kako da diskriminira šta je “sopstveno” a šta “strano”.

U timusu koji predstavlja specijalizovanu mikrosredinu u

kojoj T limfociti proliferišu, diferentuju i sazrevaju, fizički se

eliminišu potencijalno autoreaktivni klonovi T limfocita

procesom koji se naziva negativna selekcija. Istovremeno se

drugim procesom koji se naziva pozitivna selekcija odabiru da

prežive klonovi T limfocita sa receptorima sposobnim da

prepoznaju strane antigene u kompleksu sa sopstvenim MHC

molekulima.

“Pozitivna” i “negativna” selekcija u timusu

Ćelije imaju TCR koji ne prepoznaje

kompleks sopstveni MHC-sopstveni

peptid

1 2 3 4

Ćelije uopšte nemaju TCR

ProduktivnoStvaraju se TCR

Ćelije imaju TCR koji prepoznaju kompleks

sopstveni MHC-sopstveni peptid

Ima interakcije

velike avidnosti

sa komplekso

m sopstveni

MHC-sopstveni

peptid

Programirana smrt

Negativna selekcija

Ima interakcije

male avidnosti

sa komplekso

m sopstveni

MHC-sopstveni

peptid

Preživljavaju

Pozitivna

selekcija

Nema interakcije

sa kompleksom

sopstveni MHC-

sopstveni peptid

Programirana smrt

Preuređenje DNA prilikom sazrevanja T ćelija u timusu

Nema interakcije

sa komplekso

m sopstveni

MHC-sopstveni

peptid

Programirana smrt

NeproduktivnoNe stvaraju se TCR

Tri faze imunskog odgovora

U početnoj fazi – fazi imunskog prepoznavanja -

adaptivnog imunskog odgovora različite, funkcionalno

definisane ćelije nazivom “antigen-prezentujuće ćelije” APC (od

engl. Antigen Presenting Cells), prihvataju antigen, obrađuju ga

i prikazuju limfocitima u vidu u kome ga ovi svojim imunskim

receptorima mogu prepoznati, tj. vezati se za njega.

Signalom koji nastaje vezivanjem imunskih receptora za

antigen pokreće se aktivacija limfocita čime počinje faza

aktivacije. Međutim, uspešna aktivacija zahteva i dodatne

signale. Mora da se sintetišu ili aktivišu adhezijski i

kostimulacijski molekuli koji posreduju u ćelijskim

interakcijama, a takođe mora da se stvaruju i luče citokini, kao i

da se iskazuju membranski citokinski receptori.

Aktivacija pokreće limfocite u deobu pa se oni nekoliko

puta podele pre no što počnu da diferentuju u efektorske

ćelije tokom sledeće efektorske faze.

Prilikom diferencijacije, aktivisani limfociti u stvari se

preobraćaju od ćelija čija je primarna funkcija prethodno bila

prepoznavanje antigena, u ćelije koje sada obavljaju

efektorske funkcije u eliminaciji antigena.

Ako, međutim, limfocit primi nekompletnu garnituru

aktivacijskih signala, on se ne aktiviše već može da postane

nesposoban da sledeći put adekvatno odgovori na kompletan

aktivacijski podsticaj, pa se kaže da je postao anergičan na

neki antigen.

Aktivisani B limfociti proliferišu i diferentuju u plazma ćelije

koje luče imunoglobulinska antitela (Ig), efektorske molekule

humorske imunosti. Izlučena antitela su u suštini isto što i

površinski imunoglobulinski receptori za antigen na B

limfocitima, samo što ih plazma ćelije proizvode u mnogo

većim količinama i što ih izlučuju u spoljnu sredinu.

Izlučena antitela sposobna su da neutrališu solubilne

toksine ekstracelularnih bakterija, a takođe i viruse dok još

nisu prodrli u ćelije blokiranjem njihovog vezivanja za ćelijske

receptore.

Tokom efektorske faze imunskog odgovora aktivišu se

različite ćelije za obavljanje mnogih funkcija koje u krajnjoj liniji

sve vode razaranju i eliminaciji izvora antigena.

Vezivanjem za antigene na mikrobima, antitela mogu

pokretati mehanizme kojima se oni veoma efikasno eliminišu

poboljšanjem i podsticanjem njihove fagocitoze od strane

neutrofilnih leukocita i mononuklearnih fagocita. S jedne

strane, antitela se vezuju za mikrobe obeležavajući ih na taj

način, a sa druge, za specifične Fc receptore na površini

fagocita. Zbog toga, antitelima obloženi mikrobi mnogo čvršće

prianjaju za površinu fagocita od neobloženih, čime se

značajno stimuliše njihova fagocitoza. Proces oblaganje

mikroba antitelima naziva se opsonizacija. U opsonine sem

antitela spadaju i C-reaktivni protein i protein komplementa zvan

C3b.

Opsonizacijom stimulisana fagocitoza

STIMULISANA FAGOCITOZA

OPSONIZACIJABAKTERIJA

Vezivanje opsonizovanih bakterija posredstvom IgG za Fc receptore

Antibakterijsko antitelo Bakterije

Fc receptori

MAKROFAG

+

Antitela vezana za antigen na površini ćelije mogu

učiniti da ćelija postane meta smrtonosnog napada

citotoksičkih K-ćelija koje su, s jedne strane, sposobne da

posredstvom svog Fc receptora (FcR) koji se vezuje za

poseban region imunoglobulinskog molekula, prvo

prepoznaju, a zatim ubiju ćeliju obloženu specifičnim

imunoglobulinskim antitelom mehanizmom koji se naziva

ADCC (od engl. Antibody Dependent Cell-mediated

Cytotoxicity), odnosno od antitela zavisna ćelijska

citotoksičnost.

Ćelijom posredovana citotoksičnost koja zavisi od antitela (ADCC)

Ćelija

Antigen

Nekroza

Apoptoza

FcR

K-Ćelija

CitotoksiniAntitela

K-Ćelija

Ćelija-meta

+

Antitela klase IgG i IgM vezana za antigen na površini

bakterije ili ćelije aktivišu sistem komplementa klasičnim

putem. Stvaraju se peptidi koji ili opsonizuju mikrobe (C3b) i

time stimulišu njihovu fagocitozu, ili hemotaksijom (C5a)

privlače fagocite na mesto infekcije, ili povećavaju protok krvi

i propustljivost kapilara za molekule plazme (C3a, C5a) na

mestu gde je došlo do aktivacije komplementa. Kao krajnji

produkt aktivacije komplementa nastaje molekulski kompleks

zvan MAC (od engl. Membrane Attack Complex) koji se u vidu

cevi uglavljuje u ćelijsku membranu ćelija, u zid Gram-

negativnih bakterija ili u lipoproteinski omotač virusa, praveći

poru kroz koju prvo prodiru joni natrijuma, a zatim i voda, što

konačno dovodi do bubrenja i raspada mikroba.

Aktivacija sistema komplementa klasičnim putem

C1C1Aktivisani

C4b2a

C3 KONVERTAZA

C5

C9C8C7C6

Bakterija

IgG

IgM

C4 C2C4a C4bC2a C2b

C3C3aC3b

C4b2a3b

C5 KONVERTAZA

C5a C5bLizira bakteriju

Kompleks koji oštećuje

membranu

C5-C9 MAC

Antitela se vezuju za slobodni antigen praveći

imunokomplekse koji takođe aktivišu sistem komplementa.

Mononuklearni fagociti posredstvom svojih površinskih Fc

receptora za imunoglobulin i receptora za C3 komponentu

komplementa, fagocituju imunokomplekse i razgrađuju ih

eliminišući na taj način i antigen. Kod primata eritrociti

takođe iskazuju receptore za C3 fragment komplementa što

im omogućuje da prihvate imunokomplekse i da ih

transportuju u jetru i slezinu gde ih predaju fagocitima koji ih

razgrađuju i eliminišu. Rastvorljivi antigeni u krvi se obično

tako uklanjaju, no u slučaju kada je cirkulacija preopterećena

imunokompleksima, oni mogu da se nagomilavaju i na

drugim mestima u telu, pre svega u bubrezima izazivajući

bolest.

Posebna klasa IgE antitela svojim Fc krajem vezuje se

za specifične Fc receptore na bazofilnim leukocitima u krvi i

mastocitima u tkivima. Kad antigen protiv koga su ova IgE

antitela usmerena, specifičnim vezivanjem premosti

najmanje dva vezana molekula antitela, dolazi do aktivacije

bazofila i mastocita. Aktivisane ćelije prvo oslobađaju

preformirane medijatore, od kojih je najvažniji histamin,

egzocitozom sadržaja svojih citoplazmatskih granula, a

potom sintetišu novoformirane lipidne medijatore

prostaglandine i leukotriene od prekursora smeštenim u

ćelijskoj membrani. Tako nastali medijatori rane

preosetljivosti su od značaja za borbu protiv parazita, a

takođe su odgovorni i za vaskularne komponente akutne

zapaljenske reakcije.

Rana preosetljivost

FcR

Antigen

MASTOCIT

Unakrsno spajanje vezanih IgE antigenom

Medijatori rane preosetljivosti

Preformirani (Histamin)

Novosintetisani

(Prostaglandini, Leukotrijeni)

IgE antitela

Aktivisani pomoćnički TH limfociti, koji igraju ulogu glavnog

dirigenta u orkestriranju imunskog odgovora, proliferišu i

zavisno od vrste i međusobnog odnosa citokina koji su tom

prilikom prisutni, mogu diferentovati bilo u TH1 ili TH2

subpopulacije limfocita. Subpopulacije se funkcionalno definišu

po citokinima koje svaka od njih selektivno sintetiše.

Citokini koje luče TH1 limfociti su prvenstveno odgovorni za

razvoj ćelijske imunosti. Oni aktivišu makrofage i

osposobljavaju ih da efikasno proždiru i ubijaju kako

ekstracelularne tako i intracelularne bakterije, a takodje i da

proizvode proinflamacijske citokine. Isti citokini regulišu rast i

diferencijaciju citoksičkih TC limfocita koji neposredno usmrćuju

i liziraju ćelije inficirane virusima. Citokini koje luči druga TH2

subpopulacija prvenstveno regulišu rast i diferencijaciju B

limfocita i tako im pomažu u stvaranju antitela tokom razvoja

humorske imunosti.

TH1 i TH2 pomoćnički limfociti

IL2IFN

IL4IL5

TH2limfoc

it

TH1limfoci

t

Prevashodno regulišu i podstiču ćelijsku imunost

AktivisaniTH

limfocit

Aktivišu makrofage za ubijanje intracelularnih bakterijaAktivišu urođeno-ubilačke (NK) ćelije za razaranje ćelija inficiranih virusima

Podstiču razvoj i funkcije citotoksičkih TC limfocita

Prevashodno regulišu i podstiču humorsku imunostPodstiču proliferaciju i razvoj B limfocita u plazma ćelije

Regulišu preuključenje klase antitelaAktivišu eozinofile za uništavanje parazita

Citotoksički TC limfociti oštećuju i usmrćuju ćelije

inficirane virusom na dva glavna načina: putem citotoksina

koji se oslobađaju iz citoplazmatskih granula vezanih za

ćelijsku membranu, i posredstvom signala koji nastaje

interakcijom za membranu vezanog FasL (L od Ligand) sa Fas

receptorom na ciljnoj ćeliji.

Otpuštanje citotoksina obavlja se egzocitozom

citoplazmatskih granula uz obavezno prisustvo jona kalcijuma.

Iz granula se oslobađaju perforin i granzimi Polimerizacijom

perforina nastaje valjak koji se uglavljuje u ćelijsku membranu

praveći poru. Ćelija umire na način koji se naziva nekroza.

Granzimi su proteaze koje izazivaju programiranu smrt ćelije,

zvanu apoptoza, tako što aktivišu intracelularne kaspaze.

Apoptozu ciljne ćelije takođe indukuje interakcija

membranskog FasL, iskazanog na citotoksičkoj ćeliji, sa Fas

receptorom na ciljnoj ćeliji.

Mehanizmi ubijanja ćelija-mete od strane TC limfocita

Perforin

Polimerizacija

Granzimi

Poliperforinski kanali

FasL Fas

MHC I Ćelija-metaTC limfocitCD8TCR

signal

Kaspaze

Tri faze adaptivnog imunskog odgovora

ANTITELAstvarajuPROLIFERACIJA

PLAZMA ĆELIJE

DIFERENCIJACIJA

FAZA PREPOZNAVANJ

A

FAZA AKTIVACIJE EFEKTORSKA FAZA

DIFERENCIJACIJA

PROLIFERACIJA

AKTIVISANI TC LIMFOCITI CITOLIZUobavljaju

Neposredno ubijaju i razaraju ćelije inficirane virusima

POMAŽU U AKTIVACIJI

POMAŽU U AKTIVACIJI

.

PROLIFERACIJA

DIFERENCIJACIJA

AKTIVISANI TH LIMFOCITI

POMOĆNIČKI TH

LIMFOCIT

B LIMFOCIT

CITOTOKSIČKI Tc LIMFOCIT

ANTIGENI MIKROORGANIZAMASE VEZUJU ZA RECEPTORE

ANTIGENI MIKROORGANIZAMA

SE VEZUJU ZA RECEPTORE

Posreduju u eliminaciji bakterija podsticanjem njihove fagocitoze od strane leukocita i makrofaga

Aktivišu sistem komplementa koji učestvuje u fagocitozi i ubijanju bakterija

Neutrališu viruse i bakterijske toksine

CITOKINEstvaraju

Aktivišu makrofage za ubijanje intracelularnih bakterija

Aktivišu urođeno-ubilačke (NK) ćelije za razaranje ćelija inficiranih virusima

Aktivišu eozinofile za uništavanje parazita

Glavni mehanizmi imunske odbrane od mikroba

EKSTRACELULARNE BAKTERIJE

VIRUSI

Glavni odbrambeni imunski mehanizmi

protiv ekstracelularnih bakterija posredovani su

antitelima koja stvaraju B limfociti

INTRACELULARNE BAKTERIJE

Glavni odbrambeni imunski mehanizam protiv intracelularnih bakterija predstavlja

stimulacija fagocitnih i degradativnih funkcija

makrofaga koja rezultira u povećanju njihove sposobnosti

ubijanja fagocitovanih bakterija

Glavni odbrambeni imunski mehanizmi

protiv virusa podrazumevaju

neutralizaciju virusa u početnoj fazi infekcije, i ubijanje ćelija inficiranih

virusima u fazi uspostavljene virusne

infekcije

Antitela neutrališu toksine koje stvaraju bakterije,

podstiču fagocitozu bakterija opsonizacijom,

aktivišu sistem komplementa koji

učestvuje u lizi bakterija ili podstiče njihovu

fagocitozu

B limfociti prepoznaju epitope različitih nativnih makromolekula bakterija,

aktivišu se sa ili bez pomoći T limfocita, i luče

specifična antitela

Peptidi su iskazani na površini

makrofaga u asocijaciji sa MHC molekulima

klase II

Aktivacija makrofaga ostvaruje

se posredstvom citokina koje stvaraju aktivisani TH limfociti

koji su prepoznali peptidne fragmente obrađenih proteina

bakterija

Neutralizacija virusa obavlja se posredstvom antitela koja proizvode

B ćelijeUbijanje virusom inficiranih

ćelija vrše aktivisani citotoksički TC limfociti koji su prepoznali peptidne

fragmente poreklom od intracelularno sintetisanih

virusnih proteina. Peptidi su iskazani na površini virusom

inficiranih ćelija uasocijaciji sa MHC

molekulimaklase I

Tokom imunskog odgovora dejstvuju mehanizmi čiji je

osnovni cilj da ubiju i eliminišu patogene mikrobe, ali je

njihova priroda takva da mogu da oštete ćelije i tkiva

domaćina u kome se odgovor odigrava. Imunski sistem nikako

nije neki idealan sistem koji zna šta je dobro a šta loše za

organizam, pa zbog toga isključivo štiti domaćina. Mehanizmi

koje on koristi sem što brane, nanose i štetu samom

domaćinu. U stvari, granice između protektivnih i

destruktivnih aspekata imunskog odgovora su često nejasne i

zamrljane, i gotovo uvek tokom imunskog odgovora dolazi do

nekog stepena oštećenja domaćina. Kao da organizam mora

da plati neku cenu za zaštitnu funkciju koju mu imunski sistem

obavlja.