Mimetismo molecolareCriterio di similitudine in medicina

Molecular mimicry

Il mimetismo molecolare è un

importante fattore patogenetico,

riconosciuto soprattutto nelle malattie

autoimmuni.

Esso rappresenta un valido esempio di

criterio di similitudine, applicato alla

medicina convenzionale.

Predatori/mediatori

Volendo considerare molte malattie croniche come

l’espressione di un processo autoimmune, gli agenti

infettivi rivestono un ruolo fondamentale, agendo

come “mediatori” di un potenziale patologico

evolutivo.

Gli strumenti usati dall’Individuo, per discriminarsi

dall’Ambiente, diventano una forma di auto-

aggressività, per la presenza di antigeni in comune, tra

il sé e il germe.

Linfocita pensiero

Diversi agenti patogeni possono indurre uno stato di

autoimmunità, mediante varie espressioni di un

identico processo, il quale interviene, praticamente, in

ogni tipo di infezione.

Dalla interazione tra il linfocita specifico e l’antigene

dipende il rilascio di numerose citochine, nonchè

l’espressione di molecole HLA, ossia le glicoproteine

individuali, che permettono la presentazione

dell’antigene.

Mimetismo proteico

Nelle malattia autoimmuni, dunque, giocano un ruolo

importante tre tipi di proteine:

proteine del sé biologico (HLA, ma anche altre, come

la tireoglobulina o la tireoperossidasi, in caso di

tiroidite);

proteine di derivazione infettiva;

proteine degli alimenti.

Malattia/risposta

Il concetto comune di malattia, indotta da un microorganismo, collega tradizionalmente due eventi: infezione e patologia. E’ possibile quindi dare una spiegazione, utilizzando questo parametro:

il microorganismo possiede una proteina con sequenze amminoacidiche (da 5 a 8) simili a sequenze presenti nell’ospite;

il sistema immunitario riconosce le proteine non sè;

il sistema immunitario si attiva anche nei confronti delle proprie proteine che presentano queste similitudini.

Celaiachia

Nel caso del morbo celiaco, ad esempio, sono coinvolte proteine di adenovirus 12, la gliadina e le molecole HLA DQ2 e/o DQ8, espresse dall’intestino. Il processo patogenetico sarebbe, quindi:

infezione virale;

risposta del sistema immunitario diretta contro il virus e la glicoproteina HLA, con epitopo (piccolasequenza di aminoacidi fortemente immunogena) simile;

introduzione dell’alimento con proteina omologa alle precedenti;

risposta del sistema immunitario verso la proteina dell’alimento e verso HLA DQ e/o DQ8 espressa dall’intestino.

Da Snell in poi…

Gli agenti infettivi, pertanto, sono costituiti da molecole antigeniche, che mimano alcune strutture dell’organismo ospite, in modo che la risposta linfocitaria indirizzata contro i patogeni coinvolga anche le porzioni omologhe del sé, generando autoimmunità.

Questo fenomeno è denominato mimetismo molecolare(molecular mimicry) e venne proposto la prima volta nel 1968 da George Snell, il quale suggeriva che i germi potessero avere uno o più antigeni in comune con le molecole HLA.

Evasione infettiva

Le infezioni possono essere considerate come una

forma di strategia, elaborata dai microrganismi sulla

selezione di precedenti comportamenti e indirizzata

alla evasione delle risposte immunitarie.

Ragionando in termini statistici, infatti, il mimetismo

realizzato dalla selezione naturale degli agenti infettivi

non può essere dovuto al caso, bensì al vantaggio

selezionato per permettere loro di mimetizzarsi,

nell’ambito della risposta immunitaria.

Evoluzione del mimetismo

E’ possibile quindi postulare, che il mimetismo

molecolare sia una condizione, più o meno riuscita,

comune a tutte le infezioni.

Ciò significa che, una volta evasa la sorveglianza nella

malattia acuta, la persistenza infettiva può giocare un

ruolo determinante nella patogenesi di molte malattie

croniche, soprattutto quelle ad impianto autoimmune,

esprimendo in pieno il potenziale patologico, implicito

proprio nelle sequenze immunogene omologhe.

Organon §11-§13

La malattia naturale non va mai vista come una

materia dannosa, che risiede in qualche luogo,

all’interno o all’esterno dell’essere umano (§ 11, § 13),

bensì come l’effetto di una potenza nemica di tipo

spirituale; questa altera il principio vitale spirituale, che

governa l’intero organismo nel suo comportamento

istintivo, come una forma di contagio (nota al § 11),

ossia come uno spirito malefico, che tortura e costringe

a generare particolari sofferenze e disordini, nel corso

della vita, denominati (sintomi) malattie.

Il come…

Hahnemann si riferisce a un processo patologico che, secondo le lenti del suo tempo, coincide con un processo infettivo (la forma di contagio, sopra espressa) e con le potenzialità auto aggressive del sistema immunitario (il principio vitale, nelle sue funzioni perturbate).

L’analogia acquista una maggiore importanza, se si considera il mimetismo molecolare come una qualitàperturbata.

Da un punto di vista metodologico tale impostazione sembra corretta, in quanto la malattia cronica evolutiva si esprimerebbe sul come e non sul quanto si possa attivare il sistema immunitario.

Organon §15

La sofferenza spirituale della dynamis (forza vitale), che vivifica dall’interno invisibile il nostro corpo, insieme alla totalità dei sintomi percepibili all‘esterno, i quali conseguono a tale dissonanza patologica e rappresentano il male presente, formano l’unità, sono la stessa ed unica cosa. Certamente l’organismo è lo strumento materiale della vita e non è concepibile senza la vivificazione istintiva e ordinatrice della dynamis senziente, così come la forza vitale non è concepibile senza l’organismo; di conseguenza, entrambe formano l’unità, anche se noi, per semplificare, dividiamo nei nostri pensieri questa unità in due definizioni distinte, in modo da comprenderle più facilmente.

Forza vitale

Se da una parte il principio vitale consente alla

struttura organica di esistere, dall’altra una sua

perturbazione comporta uno stato di malattia, che si

esprime con un insieme di sintomi, simili nelle varie

malattie conclamate, ma con modalità diverse, a

seconda della specifico costituzione dell’individuo.

Salute e malattia diventano, in tal modo, i diversi

momenti di una entità unica, che Hahnemann forza

vitale.

Osservazione

Si deve ammettere, che l’esistenza del

sistema immunitario, quale noi lo

abbiamo conosciuto da relativamente

pochi decenni, era già stata ipotizzata con

la semplice osservazione.

Ciò che vivifica contiene,

implicitamente, un potenziale distruttivo,

come si verifica nella nozione di

mimetismo molecolare.

Hit and run

L’autoimmunità, indotta dal mimetismo molecolare, si

manifesta solo quando i determinanti microbici e

quelli dell’ospite sono simili, in modo da indurre,

forzatamente, la rottura della tolleranza immunologica.

In questo senso, gli agenti infettivi agiscono con il

ruolo di predatori (hit and run degli autori

anglosassoni), in quanto il processo, una volta attivato,

continua indefinitamente, secondo una procedura

ormai autonoma e ormai svincolata dal microrganismo

stesso.

17

Spondilite anchilosante

HLA associata: B27

Inneschi infettivi molteplici

Mimetismo molecolare per: streptococcus viridans,

klebsiella pneumoniae, yersiniae, campylobacter jejuni,

shigellae, salmonellae, chlamidiae

Manifestazione secondaria del miasma psorico evoluto

18

Mimetismo molecolare

spondiloartrite

QTDRED

HLA B27

QTDRED

Klebsiella pneumoniae

QTDRED

determinante autoreattivo su colonna, sacro-iliache, etc.

19

Artrite reumatoide

HLA associata: costituzionalismo DR4(1)

Inneschi infettivi molteplici

Mimetismo molecolare per: streptococco, EBV,

mycobacterium tuberculosis (HSP65), coli e proteus

patogeni, borrelia burgdorferi, parovirus B19

Malattia cronica evoluta (manifestazione secondaria di

psora)

20

Mimetismo molecolare

artrite reumatoide

QRRAA

HLA DR4, DR1

QKRAA

gp110 del capside di EBV

QKRAA/QRRAA

determinante autoreattivo sulla sinovia, con cambio conservativo tra lisina K e arginina R

21

DIABETE INSULINO-DIP.

Costituzione HLA: DQ2-DR3, DQ8-DR4

Marcatore correlato: idd-5 (recettore IL-1)

Innesco infettivo: coxs. B, rotavirus, adenov

Mimetismo molecolare: GAD65 (associato a DQ2)-

agenti patogeni; ICA512 (associato a DQ8)-agenti

patogeni

Malattia evolutiva di tipo psorico

22

MIMETISMO

MOLECOLARE IDDM

PEVKEK

GAD65 e insulina

PEVKEK

Antigene P2-C di coxsackie B e

rotavirus

PEVKEK

determinante autoreattivo diabete insulino-dipendente

23

LES

Costituzione HLA: DR3 (B8)/DQ6-Dna, DR4 (DR7)/DQ6-fosfolipidi

Innesco infettivo: HPV B19, EBV, VSV

Eruzioni, eritema malare, fotosensibilità

Articolazioni: artrite, rigidità, gonfiore

Disturbi renali, epatici e intestinali

Ulcere: orale, nasofaringea

Disturbi neurologici: epilessia, psicosi o disturbi cognitivi

Alterazioni ematologiche: emolisi, piastrinopenia, antifosfolipidi

Sierositi: pleurite, pericardite

24

MIMETISMO

MOLECOLARE LES

EBV

SmRNP

VSV

Ro/SSA

ELEMENTO FONDAMENTALE: anticorpi anti-CD45RA

25

PSORIASI

Costituzione HLA: Cw7

HLA artrite psoriasica: B27 (?)

Innesco infettivo: streptococco beta-emolitico gruppo A,

streptococcus spp.

Mimetismo molecolare: streptococco-cheratina

Malattia psorica evolutiva (presente solo nell’uomo)

26

MIMETISMO MOLECOLARE

PSORIASI

Proteina M-6 (superantigene)

streptococco beta A

Cheratina di tipo 1

27

SCLERODERMIA

Costituzione HLA: B8-DR3-DR5 >DQA2

Sostanze: silicio, cloruro vinile, benzene, anoressizzanti, penicillamina D, etc.

Caratteristici: anti-topoisomerasi I (Scl70), anti-IgG, anti-nucleo, anti-nucleolo

Innesco infettivo: retrovirus, salm., HPV B19

Mimetismo molecolare: HPV B19-collagene

Malattia psorica evolutiva

MIMETISMO MOLECOLAREMIMETISMO MOLECOLARE

ANTIGENI DI STREPTOCOCCO

ANTIGENI DELLA CUTE

MIOSINA CARDIACA CARTILAGINE

GLOMERULI RENALI

ANTIGENI TUMORALI

HSP UMANE

SUPER

ANTIGENI

LINFOCITI

INTRAEPITELIALI

TERZA VIA DELLA RISPOSTA

IMMUNITARIA

IEL

Risposta convenzionale T-

citotossica

Risposta non convenzionale γ/δ

Produzione di citochine infiammatorie croniche: IFN e

IL-2

Convenzionale

Non convenzionale

IEL

IEL

Si legano al collagene, tramite integrine Riconoscono gli antigeni

presentati dai macrofagi e dalle cellule epiteliali dell’intestino

Aumentano nelle allergie gastrointestinali Non modificano il numero e

la funzione con l’amento dell’età

Derivano dal midollo, ma maturano il TCR nel MALT extratimico

IEL

MALATTIA CELIACA ATTIVITA’ CITOTOSSICA NEI

CONFRONTI DEGLI ENTEROCITI

LA DIAGNOSI NON DEVE LIMITARSI SOLO

ALL’ASPETTO ISTOLOGICO

Infiltrato linfo-plasmacellulare

Diagnosi funzionale

Frequente associazione con gastrite linfocitaria

RISPOSTA IEL

LEGATA ALLA SPECIFICITA’ DEGLI

HLA

RICOGNIZIONE DI ANTIGENI ANCHE NON

PEPTIDICI

DATO FONDAMENTALE PER LA COMPRENSIONE DI MOLTI

MECCANISMI PATOGENETICI

Piccole dimensioni, con residui fosforici

RISPOSTA ANTI-STREPTO NON COSTITUZIONALE

ALLERGIA

ATOPIA (asma, rinite, eczema) considerata come una

fase costituzionale

classe II HLA

CLASSE I

Aggravamenti sostenuti da superantigeni e TCR/Vbeta8IEL

TCR/γδ

Aggravamenti da antigeni polifosforici

Aggravamenti sostenuti da superantigeni e TCR/Vbeta8IEL

TCR/γδ

Aggravamenti da antigeni polifosforici

ATOPIA

Anti-CD44

Anti-TCR/Vbeta8

valutazione dello switch IgG->IgE

strepto, morbilloAnti-CD46

POTENZE A BASE LM•applicazione della 30LM nella terapia delle risposte immunitarie

specifiche•uso delle soluzioni idroalcooliche, per la possibilità della dinamizzazione•frequenza di assunzione giornaliera, nella misura di una volta al giorno

•quantità minima: due gtt/nebulizzazioni•periodo variabile, da 1 a 2 mesi

•cambio della potenza (es.: 18LM, dopo la 30), se necessario continuare con lo stesso farmaco

BASI DI FARMACOLOGIA

Letteratura scientifica

Criterio di similitudine

Uso di potenze ascendenti e discendenti

Scelta del farmaco unitario, in genere

Controllo, ove possibile, sul volontario sano

Verifica clinica

Sperimentazione clinica auspicabile

EFFETTI PRIMARI

Complessità di azioni farmacologiche

Citochine ricombinanti(stru

ttura)Anti-recettori (molecole)

Azioni selettive

Farmaci patogenetici

Uso delle potenze omeopatiche, per

la eliminazione degli effetti secondari

CRITERIO DI SIMILITUDINE

omeopatia

SINTOMI

STRUTTURA

MOLECOLE

PATOGENESI

RECETTORI AGENTI

INFETTIVIsiti di legame specifici con proteine estranee

frequentemente sono molecole di adesione

a volte con funzioni molteplici

possono legare diversi agenti patogeni

coinvolgimento della cellula bersaglio nella patogenesi della malattia infettiva

similitudine infettiva per lo stesso recettore

RECETTORI AGENTI

INFETTIVI

recettorecellula

bersaglio

Agente infettivo

Sito di legame

USO DEGLI UNITARI

NEL CRITERIO DI SIMILITUDINE MOLECOLARE

SIMILE MOLECOLARE

Candida albicans

Histoplasma capsulat.

Leishmania

Mycobacterium spp.

Cytomegalovirus

Coronavirus 229E

Bacillus thuringiensis

Gram+ e Gram-

anti-CD11b

anti-CD11b

anti-CD11b

anti-CD11b

anti-CD13

anti-CD13

anti-CD13

anti-CD14

Anti-CD11b

Candida albicans Histoplasma capsulatum

leishmaniaemyobacteriaceae

MACROFAGI

donovani: viscerale tropicalis: cutanea brasiliensis:

mucocute

monociti

Anti-CD13 (Zn/metalloproteinasi/aminopeptidasi N)

cytomegalovirus coronavirus 229E

monociti/granulociti

Proteina basica della mielinaFasi di riacutizzazione della

sclerosi multipla

SIMILE MOLECOLAREHelicobacter pylori

Schistosoma mansoni

Pseudomonas aerug.

Borreliae

Haemophil. influenzae

Neisseria meningitidis

FHA bordetella pert.

Campylobacter jejuni

Proteus mirabilis

E. coli

anti-CD15

anti-CD15

Anti-CD15

anti-CDw17

anti-CDw17

anti-CDw17

anti-CDw17

anti-CDw17

anti-CDw17

anti-CDw17

Anti-CD15s (antigene sLewis

x)

Helicobacter pylori Pseudomonas aeruginosa

Shistosoma mansoni

monociti/eosinofili/neutrofili/eritrociti

M-cells (intestino)

Anti-CDw17

(lactosylceramide)

Borreliae Haemophilus influenzae

Neisseria meningitidis

Campylobacter jejuniFHA bordetella pertussis

Proteus mirabilis

E. colimonociti/neutrofili/piastrin

e

LACTOSYLCERAMIDE

Anti-gangliosidi GM/GD/GT/GQ

20% associati a malattia celiaca

Neuropatie periferiche

GBS

Fysher syndrome

Oftalmoplegia, atassia, areflessia

sciatalgia /discopatia

ALS

Neuropatia periferica

Mycoplasma pneumoniae

Anti-galactocerebroside

Chlamydia pneumoniae

Anti-ganglioside GM1

GBS Fysher syndrome

SIMILE MOLECOLAREEBVCA

EBNA

HIV gp120

Plasmodium falcipar.

HBV vaccino

Virus influenza A

Mycobacterium tubercul.

Poliovirus spp.

Streptococcus betaA

Anti-CD21

anti-CD25

anti-CD26

anti-CD36

anti-CD43

anti-CD43

anti-CD43

anti-CD44

anti-CD44

Anti-CD21

Anti-CD25

B-linfociti/cellule follicolari dendritiche

T-linfociti attivati/B-linfociti/monociti

EBVCA

EBNA

Anti-CD26 (dipeptidyl peptidasi IV)

gp120 HIVproteasi

B-T linfociti/macrofagi

Procalcitonina 3-116

Marker infiammatorio

Anti-CD36 (scavenger receptor B)

Plasmodium falciparum

Piastrine/monociti

LDL recettore

Endotelio/macrofagi

HCV

ox-LDL

Determinanti autoreattivi comuni

Chlamydia pneumoniaeRisposta immunitaria sugli

epitopi comuni

Simile molecolare e patogenetico

Anti-CD36 (scavenger receptor B)

Ridotta espressione nella microglia in Alzheimer, con

accumulo di β-amiloide

Accumulo di LDL in soggetti chlamydia penumoniae +

Processo ateromasico

Similitudine patogenetica

Anti-CD43 (leukosialin,

sialophorin)

HBV

Mycobacterium avium, tuberculosis, bovine (BCG)

Influenza A

T-linfociti/monociti/granulociti

Anti-CD44 (hermes antigen)

poliovirus Streptococcus beta-emolitico gruppo A

Leucociti/eritrocitiMolecole di adesione per metastasi tumorali

Aggiornamento delle malattie croniche per superantigeni

SIMILE MOLECOLAREHHV-6

Virus morbillo

Streptococcus spp.

Rotavirus

Coxsackievirus A9

Hantavirus

Rhinovirus

Coxsackievirus A21

Plasmodium falciparum

Staphylococcus aureus

Anti-CD46

anti-CD46

anti-CD46

anti-CD51

anti-CD51

anti-CD51

anti-CD54

anti-CD54

anti-CD54

anti-CD54

Anti-CD46 (MCP)

HHV-6 Virus morbilloStreptococcus Beta A

tutte le cellule dotate di nucleo/piastrine

Fasi di riacutizzazione di malattie neurologiche

Anti-CD51 (integrina)

hantavirus coxsackievirus A9

piastrine/megacariociti/leucociti

Emorragie renali Enterite (Peyer)

Adenovirus 11

Anti-CD54 (ICAM-1)

rhinovirusplasmodium falciparum

staphylococcus aureus

coxsackievirus A21

tutte le cellule

SIMILE MOLECOLARE

Echovirus

Adenovirus spp.

Rotavirus

Coxsackievirus B

Trichomonas vaginalis

HCV

HBV

anti-CD55

anti-CD55

anti-CD55

anti-CD55

anti-CD71

anti-CD81

anti-CD81

Anti-CD55 (DAF: decay

accelerating factor)

adenovirus coxsakievirus B echovirus

rotavirus

Tutte le cellule

IDDM

Anti-CD71 (recettore transferrina)

Trichomonas vaginalis

Leucociti attivati/macrofagi

mycoplasmi

vettore

Anti-CD81 (TAPA1: target

antiprolipherative antibodies)

HCV HBV

Linfociti B