mikrobiom-disbiyoz-sibo/sifo- tedavi...bir sibo masalı •barsağın pace maker hücreleri olan...
TRANSCRIPT
Mikrobiom-Disbiyoz-SIBO/SIFO-Tedavi
Prof Dr Zeynep Tartan
Okan Üniversitesi, Kardiyoloji ABD
Grand Prismatic Spring –Yellowstone Ulusal Parkı
Mikrobiata
Bağışıklık sistemimizin
%60-80’i bağırsağımızda bulunuyor.
Vücudumuz KENDİ HÜCRESİNDEN ÇOK BAKTERİLERDEN OLUŞUYOR.
Vücudumuz kendisini oluşturan hücrelerden 10 KAT FAZLA sayıda bakteri içeriyor.
Mikrobiyomdaki bakteriler protein kodlayan DNA’mızdan 360 KAT DAHA FAZLA PROTEİN KODLUYOR.
Bağırsağımızda
500-2000 TÜRDE MİKRO ORGANİZMA YAŞIYOR (bakteri, maya, parazit, virüs)
Yaklaşık
40’tan
fazla hastalık BAKTERİYEL BOZULMAYA bağlı olarak gelişiyor DEPRESYON, ARTRİT, IBS, KANSER
Bağırsak bakterisi vücudun serotonin
yaklaşık %95’ini
üretiyor.
Mikrobiata Bel Kemiği
Fonksiyonu Normal
Microbiata
Savunma & Onarım
Sindirim
Enerji
Detox& Biyotransformasyon
Transport
İletişim
Yapısal bütünlük
Oral tolerans, Nf-kB Il-10-IL-17
Biyofilm Geçirgenlik
Faz III detoksifikasyon
N-Bütirik asit SCFA
Obezite Beslenme Metabolizma
Mast hüc. Degranülasyon
Barsak motilitesi Enterohepatik dolaşım
Taksanomi
• Firmucutes • Bacterioidetes • Actinobacteria • Proteobacteria • Verrucomicrobia • Fusobacteria • Euyarchaeta
Bakteri Bakteriofaj Virus Fungi Protozoa Archea
Ottman N, Smidt H, de Vos WM, Belzer C. The function of our microbiota: who is out there and what do they do? Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2012;2:104. doi:10.3389/fcimb.2012.00104.
Spor A, Koren O, Ley R. Unravelling the effects of the environment and host genotype on the gut microbiome. Nat Rev Microbiol. 2011 Apr;9(4):279-90. doi: 10.1038/nrmicro2540
Normal Mikrobiata Ne?
• Phylum: Bu seviyede insanlar diğer mememlilerle benzer
• Genus-Species-Strain: Her birey oldukça kişiye özel değişkenlik gösteriyor
124 kişide >%90’dan fazla 57 bakteri türünün bulunduğu bir incelemede bu türlerin
miktarları 12x- 2000 x değişkenlik gösteriyor.
Metabolomik
Round JL, Mazmanian SK. The gut microbiome shapes intestinal immune responses during health and disease. Nature reviews Immunology. 2009;9(5):313-323. doi:10.1038/nri2515. Turnbaugh PJ, Gordon JI. An invitation to the marriage of metagenomics and metabolomics. Cell. 2008 Sep 5;134(5):708-13. doi: 10.1016/j.cell.2008.08.025
Mikrobiom Immune sisteme toleransı öğretiyor. Aslında burada konakçıyla bunların fonksiyonu arasındaki ilişki veya denge Tek tek türlerden ziyade bunların ürettikleri işler yani Metabolomik yapı çok önemli Metabolomik = Mikrobiatanın Fonksiyonu
Huttenhower, C. et al. (2012). Structure, function, and diversity of the healthy human microbiome. Nature, 486: 207–214. doi:10.1038/nature11234
Normal Floranın Temel İşlevleri
• Sindirim
• Vitamin sentezi K, B12
• Enterohepatik sirkülasyon
• Asidifikasyon
• Patojen kolonizasyonu engellemek
• Oral tolerans
• SCFA üretimi
Immun Modulasyonu sağlamak: • sIgA Arttırır • Sitokinleri düzenler • Epiteliyal geçirgenliği azaltır • Dendritik hücreleri olgunlaştırır • Treg aktivasyonunu arttırır
Disbiyoz
• Tanımı: Mikrobiata homeostazisinde dengenin (fonksiyonel kompozisyon, metabolik aktiviteler veya floranın lokal dağılımının değişimi gibi unsurlarla) konakçı sağlığını olumsuz etkileyecek yönde değişimi .
• Disbiyoz Tipleri: i. Faydalı organizmaların kaybı ii. Zararlı organizmaların aşırı çoğalması iii. Mikrobiyal çeşitliliğin azalması Bunlar miks olarak da bulunabilir.
Bulgular
Organizma: Bakteriyal Parazitik Fungal Lokasyon: Kolon İnce barsak Diğer
• Gaz şişkinlik • Kramp, sıkışıklık hissi • Dermatit • Dışkıda mukus • Brain Fog • Nöropati • Anksiyete • Artrit • Gıda duyarlılığı • Nefeste kötü koku • Diyare/kabızlık • IBS • Yorgunluk • Mikronutrient emilim eksikliği • Kilo kaybı
Disbiyozla İlişkili Hastalıklar
• GIS Safra taşı, Kolorektal
kanserler, Hepatik ensefalopati, IBS, IBH, FMF, Mide kanseri ve lenfoması, Rekürren C.difficile enfeksiyonu
• GIS Dışı Artrit, Astım, Otizim,
Otoimmün hastalıklar, Kronik yorgunluk, Diyabet, Egzema, Karaciğer yağlanması, Fibromiyalji, Hiperkolesterolemi, ITP, Multipl skleroz, Miyoklonik distonus, Oksalat böbrek taşları, Parkinson
Disbiyoz Etiyolojisi
Immun Tolerans ve Reaktivite Dengesi Bozuluyor
Bouma G, Strober W. The immunological and genetic basis of inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol. 2003 Jul;3(7):521-33. With Permission
Mowat AM. Anatomical basis of tolerance and immunity to intestinal antigens.Nat Rev Immunol. 2003 Apr;3(4):331-41.
Barsağın Immunolojik Aktiviteleri
Disbiyoz Araştırma Testleri
Flora
Testleri
Kültür
Anaeroblar ve özel besi yeri
isteyenleri üretmek zor
16 S Ribozom
Prokaryotik RNA’nın bir sub
uniti ve türe spesifik
18 S Ribozom DNA
Metagenom Metabolomiks
Bakteriler için
Metagenom
Testler
Dışkı testleri
Mikroskopi
Kültür
PCR
EIA
Metabolit
SIBO Nefes Testi
İdrarda Organik Asitler
Parazit testleri
1-Ova & Parazit mikroskopisi
2-Enzim Immunoassay (EIA) – G. Lamblia
– Cryptosporidium
– E.Histolytica
Kısa Zincirli Yağ Asitleri-SCFA
• n-Butirat: Enterositlerin ana yakıtı. Total ve rölatif miktarı önemli. Paleolitik diyette üretimi maksimum
• Asetat:Biyofilm formasyonundan sorumlu
• Proprionat: Fazla yapımı nöropsikiatrik etkilere sahip.
• Total SCFA: Hepsinin toplamı mikrobiyom fonksiyonu ile korole
• Diğer (Pütrifikatif) SCFA: Valerat, Isovalerat, IsoBütirat protein sindirim eksiliğini gösterir
SCFA
Bakteriyel Üriner Organik Asitler
Lord RS, Bralley JA. Clinical applications of urinary organic acids. Part 2. Dysbiosis markers. Altern Med Rev. 2008 Dec;13(4):292-306. 2. Kumps A, Duez P, Mardens Y. Metabolic, nutritional, iatrogenic, and artifactual sources of urinary organic acids: a comprehensive table. Clin Chem. 2002 May;48(5):708-17.
Kandida
• Düşük seviyelerde kommensal
• Düşük pH(laktik asit ve SCFA) üremesini engeller
• Üremesi halinde mukozal immünite azalır çünkü sIgA böler
• Candidanın polisakkaritleri konakçının immünitesini zayıflatır
Biyofilm
• Mikroorganizmalar izole yaşama eğilimindedir ama bazen başka türlerle koloni oluşturabilirler. Bu kolonilere “Biyofilm” denir
• Patolojik veya non-patolojik olabilir
• Herhangi bir yüzey üstünde oluşabilirler. Diş, barsak
• Biyofilm içindeki organizmalar bir matriks salgılarlar ve bu onları vücudun immün sisteminden korur
• İnsandaki tüm bakteriyel enfeksiyonların %70’i bu biyofilmden kaynaklanır
Mikrobiyom-Disbiyoz Özet Notlar
• Disbiyoz barsak flora populasyonundaki imbalanstır
• Bulguları herkes için farklı sistemik bulgular olabilir
• Her sistemi ilgilendiren hastalıkların kök sebebi olarak rol alabilir
• İmmün sistem ile birebir etkileşim içindedir
• Disbiyoz tetkiki flora testi ve daha önemli olarak metabolomiks’lere bakarak önerilir
• Parazit/Mantar/Virüs disbiyozda etken olabilir
• Çeşitlilik, yaşam şekli ve diyetteki çeşitlilikle bağlatılıdır
Weed – Seed - Feed Temizle - Ek - Besle
Florayı Dengeleme
Normal Flora Özel Diyetler Fermente gıdalar Prebiyotik Probiyotikler
Aşırı Kolonizasyon Tedavisi
Standart antibiyotik Antifungal Antiparazitik Botanik antimikrobiyaller
Ayrık otları neler?
C.difficile
Tedavisi zor bir bakteri
FMT için onaylanmış
S. Boulardii S.cervisiae’nin bir alt türü tedavide clostridyal aşırı gelişimi engelliyor.
McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, Fekety R et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA. 1994 Jun 22-29;271(24):1913-8. Erratum in: JAMA 1994 Aug 17;272(7):518.
Fekal Mikrobiata Transferi (FMT)
Members of the Steering Committee for the AGA FMT Registry, Kelly CR, Kahn S, et al. Update on FMT 2015: Indications, Methodologies, Mechanisms and Outlook. Gastroenterology. 2015;149(1):223-237. doi:10.1053/j.gastro.2015.05.008.
FMT
ASD = autism spectrum disorder CDI = Clostridium difficile infection CIPSO = chronic intestinal pseudoobstruction FMT = fecal microbiota transplantation HD = hepatic disease IBD = inflammatory bowel disease IMDRO = infection with multidrug-resistant organisms IS = immunodeficiency syndrome MD = metabolic disease MODS = multiple organ dysfunction syndrome RCT = randomized controlled trial STC = slow transit constipation.
Parazitler
Testler
• EIA
• Ova ve Prazit incelemesi
3 farklı zamanda
Türler
• E.histolytica
• Cryptosporidium
• Giardiasis
• B.hominis
• Strongyloidiasis
• Trichuris trichiura
• Balantidium coli
• Oxyuris vermicularis
Parazit Tedavileri
Parazit Tedavileri
Bitkisel Parazit Tedavileri
• Oregano (Origanum vulgare) 200 mg 3x1
• Thyme (Thymus vulgaris) 100-200 mg 3x1
• Goldenseal (Hydrastis canadensis) 200-400 mg 3x1
• Artemesia (Artemesia annua) 1-3 gr 3x1
2-6 hafta devam edilmeli
Parazit botanik
• Black walnut (Juglans nigra)
• Bitterwood (Quassia amara)
• Sarımsak
• GoldThread (Coptis chinensis)
• Zeytin yaprağı
• Greyfurt çekirdeği ekstraktı
Bitkisel Parazit Tedavileri
SIBO Small Intestinal Bacterial Overgrowth
Normal GIS Flora Dağılımı
SIBO Florası
SIBO Etiyolojisi
• Mide asidi azlığı • İlaçlar PPI • Staz /bozuk peristaltizm MMC
hasarı • Sindirim yetersizliği /enzim azlığı • Hipotiroidi • İlerleyen yaş/kadın cinsiyet • Cerrahi op. Brit/ Vagatomi • Geçirilen viral gastroenterit • Immün yetmezlik • Sigara • Çölyak, Chron
Bir SIBO Masalı
• Barsağın pace maker hücreleri olan Cajal Hücreleri var. Bu hücrelerin Vinculin isimli proteini var. Bu bir hücre iskeleti proteini.
• Genelde bir enfeksiyon sonrası Campylobacter jejuni toxini veya Giardia, virusler Cytolethal distending toxin toksin oluşuyor ve moleküler benzerlikle bu toksine karşı gelişen Ab Vinculini hasarlıyor.
• Bu hasarlanma barsağın Migrating Motor Complex denilen temizleyci süpürücü peristaltik hareketini bozuyor.
SIBO Ne Yapar?
İnce barsak biyopsilerinde Villus düzleşmesi, atrofisi Mukoza ve kriptlerin incelmesi İntraepiteliyal lenfositlerde artış izlenmiş Mikroskopik olarak inflamatuvar değişiklikler
SIBO’daki villöz atrofi Çölyaktakinden morfolojik olarak farklı SIBO da tepeden traşlanmış gibi
Klinik Semptom ve Bulgular
• %85 IBS yakınmaları ve GAZ özellikle yemek sonrası aşırı • Özellikle Karbohidrat ve lif intoleransı • Diyare veya konstipasyon veya mikst tip • Fe,Vit D,B12 eksikliği • Yağ emilim kusuru (Safra asitleri dekonjuge olur) • Gıda allerjileri • Rosacea • Sistemik enflamasyon • Depresyon • Kronik yorgunluk • Huzursuz bacak
Teşhis
Choi CH, Chang SK. Role of Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Functional Gastrointestinal Disorders. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 2016;22(1):3-5. doi:10.5056/jnm15196
Barsak Transit Süresi kısa olanlarda false pozitifliğe dikkat • Glukoz spec > sens •Laktuloz sens > spec
SIBO Nefes Testi Laktuloz veya Glukoz içildikten sonra her 20 dk da bir 3 saat boyunca solunum havasından bakteri tarafından üretilen hidrojen ve Metan gaz miktarları ölçülür
H H
H H CH4
H
H H
H METAN
Transit Süresi Önemli !!!
Test Yorumu
Rezaie A, Buresi M, Lembo A, et al. Hydrogen and Methane-Based Breath Testing in Gastrointestinal Disorders: The North American Consensus. The American Journal of Gastroenterology. 2017;112(5):775-784. doi:10.1038/ajg.2017.46
SIBO Tipleri
– Oluşan dominant gaz türüne göre
Hidrojen SIBO: Genelde diyare hakim, sık tuvalete gitme
Metan SIBO Konstipasyon hakim bir archea olan
Methaninobrevibacter smithii
Bunlar ağır konstipe hastalar olabiliyor.
%20-30 normal kişilerde de Metan üretilir. Nöromüsküler
transmitter gibi davranarak transit süresini uzatıyor
Miks Tip
Hasta K.U. Sık Tuvalete gitme ve gaz
Hasta H.S Çok sık idrara çıkma ve tuvalete gitme
Hasta B.A Ağır Rosacea eklem ağrıları, anksiyete
Hasta T.Ş. Miks tip semptomları var ana sorun gaz, konstipasyon çok yok
Hasta Ö.G Kabızlık ve kilo verememe fibromiyalji
Tedavi Öncesi Tedavi Sonrası Hasta A.Ş Kilo verememe, sancı, gaz ellerde şişlik
Metan SIBO
Tedavi
Antibiotik Tedavi (Weeding) – Antibiotik
– Botanik (Berberine, Oregano,Wormwood)
Özel Diyet – (FODMAP,SCD,Elemental)
Sindirim Enzimleri/ HCL
Prokinetikler
Probiyotikler
Serum Bovine Immunglobülinler
Eksik vitamin minerallerin replasmanı *Mullin, G et al. Herbal Therapy Is Equivalent to Rifaximin for the Treatment of Small Intestinal Bacterial Overgrowth. Global Advances in Health and Medicine. 2014;3(3):16-24. doi:10.7453/gahmj.2014.019.
Rifaximin
Journal of Clinical Gastroenterology. 44(8):547-550, September 2010.
Metan SIBO Tedavisi 2 li antibiyotik gerektirir
Diğer Bir Tedavi Haritası
SIBO’da Diyet
• ELEMENTAL diyet – Alison Siebecker
• Spesific carbohydrate diet (SCD)
• Modifiye GAPs
6-8 hafta Eleminasyon,
sonra yavaş yavaş ekleme
5 hafta sürebilir
Bazen ömür boyu
SIFO
Rajdeep S, Mullin, GE. A Wasting Syndrome and Malnutrition Caused by Small Intestine Fungal Overgrowth: Case Report and Review of the Literature. Integrative Medicine. Jun/Jul 2017; 16.3: 48-51 Erdogan A, Rao SSC. Small intestinal fungal Overgrowth. Current Gastroenterology Reports. 2015;17(4). doi:10.1007/s11894-015-0436-2
Etiyoloji, Klinik SIBO ile aynı Enflamasyon ve ağır metallerden civa Kandida kolonizasyonunu kolaylaştırır, Kandida enflamasyonun iyileşmesini geciktirir. Bu kısır döngü birbirini besler Biyofilm rezistan olabilir 2-3 haftalık antifungal tedavi öneriliyor
2 yeni çalışmada %25 ve %26 loranında açıklanamayan GI yakınmalarında sebebin SIFO olduğu saptanmış.
Florada Funguslar
Suhr M, Hallen-Adams H. The human gut mycobiome: Pitfalls and potentials--a mycologist’s perspective. Mycologia. 2015;107(6):1057–73.
Yararlı Fungi
• 1917–2015 arası 36 çalışmaya bakılıyor ve 267 farklı fungal taxa rapor edilmiş. Her yeni çalışmada bir tane daha bulunuyor.
• Ancak aslında en sık rastlanan fungiler küçük bir species ten oluşuyor (Candida, Saccharomyces, Dipodascaceae ve Malassezia species)
• Farklı olarak bulunanlar aslında kolonize olmaya müsait değiller
S. boulardii
• S.cerevisiae alt grubu
• Clostridial tüm türlerin artışını engeller
• sIgA yapımını arttırır
• E.coli toxinini inaktive eder, TNF-α azaltır
Tedavi
1. ŞEKER elemine edilecek – Tüm rafine karbohidratlar
– Meyve
– Rafine tahıllar
– Fermente yiyecekler
– Alkol
2. Antifungaller
Standart
Botanik Proteinden zengin, düşük karbohidrat ve yüksek lif
içeren beslenme
• Nystatin (500.000-3.000.000 U/gün)
• Flucanazole (50-200 mg gün/hafta)
• Amphotericin B
• Ketaconazole
• Lamisil
• Itraconazole
• Oregano 200 mg 3x1
• Thyme 100-200 mg 3x1
• Sarımsak 500 mcg 3x1
• Goldenseal 200-400 mg 3x1