migräne-management 2004 was gibt´s neues für den klinischen alltag ? a. winkler neurologisches...

Migräne-Management 2004

Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag ?

A. Winkler

Neurologisches Zentrum Baumgartner Höhe, Wien

Dezember 2004

http://www.infoline.at/sportaerztewoche/index.html

Migräne-Management 2004Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag ?

• Epidemiologie/Genetik• Pathophysiologie• Kopfschmerzklassifikation

(IHS, ICHD-II, 2004)• Therapie

– Akuttherapie – Prophylaxe

Breaking News

• Epidemiologie I• Migräne zählt zu den häufigsten Kopfschmerzformen

Einjahresprävalenz (in den USA) 18% für Frauen 6% für Männer

Lebenszeitprävalenz für Frauen > 30% für Männer 8%

Häufung in den ersten drei Lebensjahrzehnten vor der Pubertät 4-5%, Buben und Mädchen gleich häufig

betroffen; Im Erwachsenenalter 35-45 Lj. höchste Inzidenz, wobei Frauen

3mal so häufig betroffen sind wie Männer Erstmanifestationen <5 und >55 a sind selten


Neurology 2003, 61: 1271-1272; www.dgn.org

H.C. Diener, 2000

http://www.dgn.org/

• Epidemiologie IIMigräneprävalenz unter Neurologen?

US Studie an Neurologen und Kopfschmerzspezialisten

Einjahresprävalenz unter Neurologen: m 34,7% bzw f 51,1%

Kopfschmerzspezialisten: m 59,3% bzw. f 74,1 %

Lebenszeitprävalenz bei Neurologen : m 46,6% bzw. f 62,8%

Kopfschmerzspezialisten : m 71,9% bzw. 81,5 %


Evans, Lipton, Silberstein Neurology 2003

• GENETIK der Migräne I

• Familien- und Zwillingsstudien zeigten schon lange die Bedeutung genetischer Faktoren bei der Migräne. Mit molekulargenetischen Methoden konnten jetzt erstmals Mutationen in einem Gen für einen Calcium-Kanal als Ursache für eine Sonderform der Migräne, die familiäre hemiplegische Migräne (FHM), identifiziert werden - "Ionenkanalerkrankung".

• Ob dies auch für die häufigeren Formen der Migräne zutrifft, ist noch ungeklärt.


Thomas Klopstock, Martin Dichgans, Thomas Gasser, Neurologische Universitätsklinik, Klinikum Großhadern, Ludwig-Maximilians-Universität München, 81377 München

• GENETIK der Migräne II• Klassische Genetik - Familienstudien

Verwandte ersten Grades eines Patienten mit Migräne ohne Aura (MO) haben ein 1,9-fach erhöhtes Risiko für MO. Das Risiko von Ehepartnern ist um den Faktor 1,5 erhöht. Dies deutet auf den Einfluß genetischer und Umweltfaktoren in der Pathogenese der MO.

• Leidet ein Indexpatient dagegen unter einer Migräne mit Aura (MA), so ist das MA-Risiko für einen Verwandten ersten Grades um das 4-fache gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöht, wohingegen Ehepartner kein erhöhtes Risiko aufweisen.

• Daraus ergibt sich, daß bei der MA genetische Faktoren eine bedeutende Rolle spielen. Aus diesen für MO und MA unterschiedlichen Ergebnissen, sowie aus der Tatsache, daß das Risiko für MA bei Verwandten von MO-Patienten nicht wesentlich erhöht ist, und umgekehrt, folgt außerdem, daß MO und MA wohl unterschiedliche Ätiologien haben.


Russell MB, Iselius L, Olesen J. Migraine without aura and migraine with aura are inherited disorders. Cephalalgia 1996;16:305-309

Migräne-Management 2004Was gibt´s Neues für den klinischen Alltag?

• GENETIK der Migräne III – Zwillingsstudien

Alle Zwillingsstudien bei Migräne finden eine höhere Konkordanz bei Eineiigen Zwillingen (im Schnitt 50%) im Vergleich zu zweieiigen Zwillingen (im Schnitt 14%). Weiterer Beleg für Bedeutung genetischer Faktoren bei Migräne;

Jedoch kein einfacher Mendel´scher Erbgang mit vollständiger Penetranz (da die Konkordanz bei eineiigen Zwillingen sonst 100% sein müsste). Es müssen also noch andere, nicht genetische Ursachen am Entstehen der Erkrankung beteiligt sein.

• GENETIK der Migräne IV – Molekulare Genetik1.Untersuchung von Kandidaten-Genen

bislang wurden jedoch keine Mutationen in den Serotonin-Rezeptor-Genen gefunden.

2. Assoziation mit anderen erblichen Erkrankungen

Epilepsie (2,4 fach erhöhtes Migränerisiko),

MELAS (70% leiden unter Migräne – mitochondriale DNA/maternale Vererbung?)CADASIL wurde auf Chromosm 19q12 kartiert (FHM ebenfalls auf Chr. 19)

3. Kopplungsanalysen

FHM, seltene autosomal dominante Variante der MA. Diagnose: wenn eine Hemiparese im Rahmen der Aura auftritt und mindestens ein Verwandter 1. Grades gleichartige Attacken hat. Genort für FHM auf Chromosom 19p13, 1996 fand man das für FHM verantwortliche Gen - FHM = Calciumkanal-Erkrankung


Das Trigemino-vaskuläre System

Was wir wieder vergessen können!

Das pathophysiologische Konzept der vaskulären Kopfschmerzen stammt aus den 30er Jahren und basiert auf der Vorstellung, dass Änderungen des Gefäßdiameters oder Änderungen des zerebralen Blutflusses den Schmerz auslösen (= Modell erklärte schmerzlinderende Wirksamkeit von vaso-konstriktorischen Substanzen wie Triptanen oder Ergotamin)


• Migräne (Cluster) ist keine „Gefäßerkrankung“,

wird vom Gehirn selbst gesteuert• Gemeinsames anatomisches und physiologisches Substrat ist

die neurale Innervation der kraniellen Gefäßen (TVS)• Funktionelle Bildgebung zeigte erstmals eine Aktivierung des

Hirnstamms in der Migräne (Hypothalamus bei Cluster KS)• Zentrale Areal greifen beim Schmerzprozess wahrscheinlich

als Auslöser ein, sind keine schlichte Schmerzreaktion auf einen trigeminalen nozizeptiven Impuls

• Der primäre Wirkmechanismus der Migränemittel beruht nicht auf Vasokonstriktion – im Hirnstammbefinden sich Bindungsstellen für spezifische Migränemedikamente


Was wir uns merken sollten!Konzept der neurovaskulären Kopfschmerzen

Das PET-Scan Bild quer durch den Hirnstamm zeigt, wo das Hirn während der Migräneattacke stärker durchblutet wird (roter Fleck). Die Aktivierung im Hirnstamm ist nur in der Migräneattacke zu sehen, nicht jedoch im Intervall. Nach: NatureMedicine (1995) 1 (7): 658-660.

Migränegenerator gefunden

Fazit für die Praxis• Ursachen für Kopfschmerz bei Migräne (Cluster) ist eine Aktivierung

der trigeminalen Innervation intrakranieller Gefäße mit Einbeziehung vasoaktiver Neuropeptide (CGRP, Substanz P, Neurokinin A).

• Eine Erklärung für die Periodizität u.a. Phänomene ist eine primäre Dysfunktion des endogenen antinozizeptiven Systems des Mittelhirns (periaquäduktales Grau, Ncl. dorsalis raphe) und der die neuronale Kontrolle des zerebralen Blutflusses steuernden Hirnstammstrukturen (Ncl. Dorsalis raphe, Locus coeroleus).

• Der Zusammenhang der die Aurasymptome bedingenden „spreading depression“ und dem Migränekopfschmerz ist nicht geklärt


Hypothesen zur Entstehung der Migräneattacke

Genmutation

Trigger

•Hormone

•Umwelt-

•einflüsse

•Psychische Faktoren

•andere

Funktionsstörung der Hirnrinde

(spreading depression)

Aktivierung eines Migränetriggers im

Hirnstamm

Neurogene Entzündung

•Ausschüttung vasoaktiver

Neuropeptide

•Erweiterung von Blutgefäßen

•Erregung schmerzleitender

Nervenfasern

Kopfschmerz, Übelkeit, erbrechen,

Licht-/ Lärmempfindlichkeit, andere Symptome

Neurologische Symptome

AURA

??

Kopfschmerzklassifikation ICHD-II, 2004

Kopfschmerzformen

• Primäre (ohne fassbare organische Ursache)– Migräne– KS vom Spannungstyp– Cluster KS u.a.

trigemino-autonome KS

– Andere primäre KS • Sekundäre

1.Migräne

1.1. Migräne ohne Aura

1.2. Migräne mit Aura

1.3. Periodische Syndrome der Kindheit

1.4. Retinale Migräne

1.5. Migränekomplikationen

1.6. Wahrscheinliche Migräne



Unterschiede und Verschiebungen in der Klassifikation 1988 und 2004• Aurakriterien enger gefasst (insbesondere sind nunmehr keine Paresen zugelassen) • die einfache Migräne in der Kindheit eine verkürzte Dauer von 1 bis 4 Stunden haben kann und fakultativ Zusatzsymptome wie Blässe, Gesichtsrötung, Tachykardien, ektope Schmerzen etc. möglich sind • ebenso periodische Syndrome, die im Allgemeinen als Vorläufer einer Migräne gelten wie zyklisches Erbrechen oder abdominelle Migräne.

• Die ophthalmoplegische Migräne wurde ausgegliedert, in der Annahme, dass es sich dabei nicht um eine echte Migräne handle, sondern möglicherweise um eine rezidivierende demyelinisierende Neuropathie des Opticus, die eine MR-Diagnostik erforderlich macht

• Der Begriff der prolongierten Aura wurde letztlich unter Migränekomplikationen eingereiht, dort werden neu auch migränegetriggerte zerebrale Krampfanfälle (Migralepsie) gelistet.

• Motorische Ausfälle in Zusammenhang mit Migräne werden gemeinsam mit der familiären hemiplegischen Miräne als sporadische hemiplegische Migräne angeführt.

• Neu ist auch der Begriff der chronischen Migräne, wobei Migränekopfschmerzen an mehr als 15 Tagen pro Monat (länger als 3 Monate) auftreten, allerdings ohne begleitenden erhöhten Medikamentengebrauch.

• Neu ist, dass die menstruelle und menstruationsassoziierte Migräne zumindest als Sonderkapitel(A1.1.1) eigenständige Erwähnung findet.


•


Diagnostische Kriterien – MigräneHauptmerkmale der Migräne ohne Aura

1. Kopfschmerz meist einseitig 2. pulsierend 3. mäßig bis stark, erhebliche Einschränkung der Tagesaktivität 4. Schmerzverstärkung durch körperliche Aktivität

Begleitmerkmale der Migräne ohne Aura1. Übelkeit (in fast 100% der Fälle) 2. Erbrechen (40-50%) 3. Lichtempfindlichkeit (60%) 4. Lärmempfindlichkeit (50%)

Es sollten für die Diagnose Migräne ohne Aura mindestens zwei Hauptmerkmale und ein Begleitmerkmal vorliegen. Zusätzlich sollten zur Diagnosestellung mindestens fünf solcher Attacken der jetzigen Attacke vorausgegangen sein, die Dauer der Attacken sollte zwischen 4 und 72 Stunden gelegen haben und sekundäre Kopfschmerzen sollten durch Anamnese und klinische Untersuchung (ggf. weiterführende Diagnostik bei V.a. organische Ursache) ausgeschlossen sein.

• Die Migräne mit Aura (10-20% aller Migränepatienten) ist durch begleitende neurologische Reiz- und Ausfallerscheinungen, meist visueller Art, gekennzeichnet, die sich langsam über 5-20 Minuten entwickeln und bis zu 60 Minuten (?) dauern.

• Zu den klassischen Aurasymptomen gehören homonyme Sehstörungen, einseitige Sensibilitätsstörungen oder Paresen und aphasische Störungen.

• Häufige Form der visuellen Aura ist das Flimmerskotom. Dieses Skotom beginnt in der Regel am Fixationspunkt und vergrößert sich langsam. Die Randzonen stellen sich gezackt und flimmernd dar. Die Dauer einer visuellen Aura sollte sich im Bereich von 5-30 Minuten bewegen. Die sensiblen Störungen verteilen sich typischerweise einseitig auf die Mund- und Handregion (cheiro-orale Hemihypästhesie, Allodynie). Motorische Ausfälle sind selten.

Diagnostische Kriterien – Migräne

Migräne Therapie

• Kein starres Schema, sondern individuelle Einstellung (z.B. MIDAS -Fragebogen)

• Gesicherte Diagnose• KS-Kalender• Ausführliche Anamnese zur

bisherigen Therapie

Migräne - Akuttherapie

• ASS• Paracetamol• NSAR• Metamizol

• Metoclpramid• Domperidon• (Dihydro)Ergotamin

• Sumatriptam (Imigran*)• Zolmitriptan (Zomig*)• Naratriptan (Naramig*)• Rizatriptan (Maxalt*)• Eletriptan (Relpax*)• Frovatriptan (Eumitan*)

• Reizreduktion, (Bett)Ruhe

Therapieempfehlungen der ÖKSGBewertungsschema (i)

Qualität der PublikationA > 2 Metaanalysen oder> 2 kontrollierte Studien.

Keine Abstracts, keine Supplemente.B 1 Metaanalyse, 1 kontrollierte Studie. Keine

Abstracts.C Kontrollierte Studien ohne A/B QualitätD Fallserien, ExpertenmeinungE Nicht beurteilbar


Therapieempfehlungen der ÖKSG - Akuttherapie

Therapieempfehlungen der ÖKSG

Therapieempfehlungen der ÖKSG zur Prophylaxe

Empfehlungen zur Prophylaxe> 3-4 Attacken pro MonatAusführliche Anamnese zur bisherigen TherapiePatienteninformation über prinzipielleTherapiemöglichkeitenIndividuelle TherapieKS-KalenderTherapieziel: Reduktion der Attackenhäufigkeit

um > 50 %


Medikamentöse Prophylaxe (i)

Metoprolol 50-200 A A IPropranolol 40-240 A A IFlunarizin 5-10 A A IValproinsäure 500-1500 A A IAmitriptylin 25-75 A A IIAtenolol 100 B B IIBisoprolol 5-10 B B IIGabapentin 900-2400 B B IINaproxen 500-1100 A A II


Medikamentöse Prophylaxe (ii)ASS 100-300 B C IIIFluoxetin 20 B B IIILisinopril 10-20 B B IIIRiboflavin 400 B B IIIVerapamil 240-480 B B IIIMagnesium (mmol) 10-30 B C IIIDoxepin 25-75 C C IIIFluvoxamin 50-150 C C

IIIMianserin 30-60 C C IIITopiramat 50-200 C C III


Weitere ProphylaktischeMaßnahmenEntspannungstraining B B-C IIBiofeedback (diverse) B B-D IIVerhaltenstherapie B B-C IIAkupunktur B B-C IIIBotulinumtoxin B B IIPestwurz B B III/?Mutterkraut ("Feverfew") C C III/?Homöopathie B D N.E.

„War of the Triptans“

GlaxoSumatriptan(Imigran®)

ZenecaZolmitriptan (Zomig®)

GlaxoNaratriptan(Naramig®)

MSDRizatriptan (10mg)(Maxalt®)

HWZ (h) 2 2,5 - 3,5 6 2 - 3

Tmax (h) 1,5 2 - 4 2 - 3 1 - 1,5

Bioverfügbarkeit (oral)

14% 40% 63 - 74% 40 - 45%

Response (2h)

~60% ~60% 45% ~70%

KS-Freiheit ~30% 35-45% 26-28% ~40%

Begleitsymptome

++ ++ ++ ++

Recurrence <40% ~30% 24% > 40%

Breaking News in der Tritpantherapie

Therapieversager lassen

sich vorhersagen!!

Eine Allodynie während einer

Migräneattacke zeigt eine

zentrale Sensitivierung und ist

in hohem Maße prädiktiv für

das Versagen einer

Behandlung mit Triptanen

Burstein et al,

Ann Neurology 2004;55:19-26

Prädiktoren für Chronizität

Studie: Risiko für den Übergang einer episodischen Migräne

(< 15Tage/Monat) innerhalb eines Jahres in eine chronische Migräne (> 15 Tage/Monat)

• Je höher die vorbestehende Anfallsfrequenz, desto höher die Chance der Chronizität (Risikostratifizierung)

• Medikamentenmissbrauch (Analgetika)


Katsasarava et al., Neurology 2004; 62:788-790


US-Studie: Untersuchte das Risiko für Schlaganfall, kardiovaskuläre Erkrankungen und Tod unter Triptantherapie

Design: 64 000 Patienten, retrospektiv, Database (General Practice research Database, NY) Kontrollgruppen gematcht

Ergebniss: kein erhöhtes Risiko unter Triptanen, im Gegenteil; Triptane werden eher an Patienten mit geringerem Risiko für Schlaganfall, MI, kardiovaskuläre Erkrankungen verschrieben (KI)

Gillian C. et al.,

Neurology 2004;62:563-568


Migräne – Risikofaktor für subklinische Gehirnläsionen

NL-Studie: kontrollierte Prävalenzstudie untersuchte den Zusammenhang zwischen Migräne (mit oder ohne Aura) und den Nachweis von MRT-Läsionen (Infarkte, DWML, PVWML)

Ergebnisse: keine erhöhte Inzidenz von Stroke, TIA (ns 8,1% vs. 5.0%) in den Vergleichsgruppenjedoch im zerebellären, posterioren Versorgungsgebiet fand sich eine erhöhte Infarktrate bei Migränepatienten (s 5,4% vs. 0,7%), abhängig vom Migränesubtyp und Anfallshäufigkeit (MA, >1 Attacke/Monat OR 15,8%)

Wahrscheinlichkeit für DWML war für Frauen (MA, MO, Anfallshäufigkeit > 1/Monat)erhöht, für Männer nicht signifikant erhöht

Kein Zusammenhang mit PVWML

Kritik: geringe Fallzahlen, primärer Studienendpunkt (total brain lesion load) war nicht unterschiedlich, MRT inter- and intraobeserver bias?, fehlende Aufschlüsselung der verschiedenen Migräne-Subtypen (Basilaris-Migräne etc.)

Kruit M.C. et al.

JAMA, Jänner 28 2004-Vol 291, 427-434

migräne-management 2004 was gibt´s neues für den klinischen alltag ? a. winkler neurologisches...

Documents