międzynarodowy konsensus dotyczący alergii na leki

Międzynarodowy Konsensus dotyczący Alergii na Leki

STRESZCZENIE


Allergy 2013; in press

Pascal Demoly, N. Franklin Adkinson, Knut Brockow, Mariana Castells, Anca M. Chiriac, Paul A. Greenberger, David A. Khan, David M. Lang, Hae-Sim Park, Werner Pichler, Mario Sanchez-Borges, Tetsuo Shiohara, Bernard Yu-Hor Thong.

Spis treści

4 WSTĘP

5 DEFINICJE

5 KLASYFIKACJA

8 PATOFIZJOLOGIA

9 OBJAWY KLINICZNE

9 HISTORIA NATURALNA

10 DIAGNOZA

12 HISTORIA CHOROBY

13 TESTY SKÓRNE

14 LEKOWE TESTY PROWOKACYJNE

15 TESTY BIOLOGICZNE

16 POSTĘPOWANIE

19 LISTA SKRÓTÓW

4

WSTĘP

Do reakcji nadwrażliwości na leki (RNL) (ang. DHR, drug hypersensitivity reactions) zaliczamy wszystkie reakcje polekowe przypominające reakcje alergiczne. RNL stanowią 15% wszystkich niepożądanych reakcji polekowych i dotykają ponad 7% populacji ogólnej. Możemy wyróżnić reakcje nadwrażliwości alergiczne i niealergiczne; reakcje mediowane immunologicznie nazywane są alergią na leki. Reakcje te zazwyczaj są niemożliwe do przewidzenia, wiążą się z koniecznością zmiany terapii i mogą być potencjalnie zagrażające życiu. Postawienie ostatecznej diagnozy umożliwiające wprowadzenie odpowiedniej opcji terapeutycznej i właściwych środków zapobiegawczych, wymaga przejścia całej ścieżki diagnostycznej w alergii na leki. Istnieje szereg wytycznych i konsensusów dotyczących reakcji nadwrażliwości na leki, niemniej głównym wyzwaniem pozostaje stworzenie wystandaryzowanego, metodycznego schematu diagnostyki i postępowania w przypadku reakcji nadwrażliwości na leki. Międzynarodowa Współpraca dotycząca Astmy, Alergii i Immunologii (ang. iCAAL, International Collaboration in Asthma, Allergy and Immunology), stworzona w 2012 przez EAACI, AAAAI, ACAAI i WAO, skupia się na tych niezaspokojonych potrzebach w niniejszym dokumencie p.t. Międzynarodowy Konsensus dotyczący Alergii na Leki (ang. International Consensus on (ICON) Drug Allergy document). Celem poniższego dokumentu jest: • Podkreślenie kluczowych informacji, które są wspólne dla wielu różnych

istniejących wytycznych.• Krytyczna rewizja i komentarz dotyczący różnic w tych wytycznych.

Dokument ten ma stanowić zwięzłe źródło informacji.

5

DEFINICJE

• Reakcje nadwrażliwości na leki (RNL) (ang. DHR, Drug hypersensitivity reactions) to polekowe reakcje niepożądane, które klinicznie przypominają reakcję alergiczną.

• Alergie na leki to reakcje nadwrażliwości, w których wykazano, że są wywołane w mechanizmie immunologicznym.

• W celu ułatwienia komunikacji, w przypadku podejrzenia reakcji polekowej używane będzie pojęcie reakcji nadwrażliwości na leki (RNL).

KLASYFIKACJA

Ogólnie akceptowana klasyfikacja reakcji nadwrażliwości na leki jest przydatna w leczeniu, porównywaniu badań i walidacji metod diagnostycznych.

Klinicznie: RNL dzieli się na reakcje natychmiastowe i nienatychmiastowe /opóźnione w zależności od czasu do wystąpienia objawów w trakcie terapii (Rycina).

Natychmiastowe reakcje nadwrażliwości na leki (ang. immediate DHRs) rozwijają się w ciągu 1-6 godzin od podania ostatniej dawki leku (typowo w ciągu pierwszej godziny po pierwszym podaniu leku). Typowe objawy reakcji natychmiastowej to pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie spojówek, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha), anafilaksja lub wstrząs anafilaktyczny. Reakcje natychmiastowe prawdopodobnie wywołane są przez mechanizm IgE zależny. Pojęcie reakcje “anafilaktoidalne” opisujące uprzednio reakcje IgE-niezależne, nie jest zalecane i zastąpione zostało przez pojęcie niealergiczne reakcje nadwrażliwości na leki.

Nienatychmiastowe reakcje nadwrażliwości na leki (ang. non-immediate DHRs) pojawiają się po ponad 1 godzinie po początkowym podaniu leku. Najczęstsze obajwy to wysypki plamisto-grudkowe i opóźniona pokrzywka. Często reakcje te to zależne od limfocytów T reakcje alergiczne typu opóźnionego.

6

W przypadku powyższej klasyfikacji należy uwzględnić drogę podania, metabolity leku, występowanie kofaktorów oraz inne leki przyjmowane przez pacjenta w momencie wystąpienia reakcji.

Chronologia RNL. Podział na reakcje natychmiastowe (do 1 godziny) i nienatychmiastowe (powyżej 1 godziny) nie odzwierciedla wystarczająco reakcji uwarunkowanych patofizjologicznie takich jak reakcje typu natychmiastowego do 6 godzin (reakcja późna) i kliniczne manifestacje typu opóźnionego- mogące czasami wystąpić już tak wcześnie jak od 8 do 12 godzin (reakcja przyspieszona), ale ułatwia porównanie pomiędzy rożnymi badaniami naukowymi i powinien pomoc ulepszyć i walidowac techniki diagnostyczne.

Pokrzywka (natychmiastowa)

Natychmiastowa (< 1h) Nienatychmiastowa (> 1h)

Godziny Dni0 4 8 12 16 20 24 2 4

Osutki (opóźniona)

PrzyspieszonaPóźna

7

DRESS, Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi; SJS, Zespół Stevensa-Johnsona; TEN, Toksyczna nekroliza naskórka; MPE, Wysypka plamisto grudkowa.

Typ Typ odpowiedzi immunologicznej Patofizjologia Objawy kliniczne Typowa chronologia

reakcji

I IgE Degranulacja komórek tucznych i bazofilów

Wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, skurcz oskrzeli

W ciągu 1-6 godzin od podania ostatniej dawki leku

II IgG i dopełniacz Cytotoksyczność zależna od IgG i dopełniacza

Cytopenia 5-15 dni po wdrożeniu leczenia

III IgM lub IgG i dopełniacz lub FcR

Odkładanie kompleksów immunologicznych

Choroba posurowicza, pokrzywka, zapalenie naczyń

7-8 dni dla choroby posurowiczej/pokrzywki7-21 dni wdrożeniu leczenia dla zapalenia naczyń

IVa Th1 (IFNγ) Zapalenie monocytowe

Wyprysk kontaktowy 1-21 dni po wdrożeniu leczenia

IVb Th2 (IL-4 and IL-5) Zapalenie eozynofilowe

Wysypka plamisto-grudkowa, DRESS

Od 1 do kilkunastu dni po wdrożeniu leczenia dla wysypki plamisto-grudkowej2-6 tygodni dni po wdrożeniu leczenia dla DRESS

IVc Limfocyty T cytotoksyczne (perforyna, granzymy B, FasL)

Śmierć keratynocytów mediowana przez limfocyty CD4+ lub CD8+

Wysypka plamisto-grudkowa, SJS / TEN, wysypka krostkowa

1-2 dni po wdrożeniu leczenia dla wysypki plamisto-grudkowej4-28 dni po wdrożeniu leczenia dla SJS / TEN

IVd Limfocyty T(IL-8/CXCL8)

Zapalenie neutrofilowe

Ostra uogólniona osutka krostkowa

Typowo 1-2 dni po wdrożeniu leczenia (lub czasem po dłuższym czasie)

Klasyfikacja ze względu na mechanizm: reakcje nadwrażliwości na leki mogą zostać zdefiniowane jako alergiczne (tabela) i niealergiczne:

8

PATOFIZJOLOGIA

Alergie na leki to reakcje niepożądane, w których przeciwciała i/lub aktywowane limfocyty T rozpoznają leki lub jeden z ich metabolitów. • Natychmiastowe reakcje nadwrażliwości na leki są wynikiem

produkcji przeciwciał w klasie IgE przez swoiste antygenowo limfocyty B powstałe po uczuleniu (sensytyzacji). W trakcie kolejnej ekspozycji na lek, antygen (najprawdopodobniej kompleks hapten-białko) mostkuje przeciwciała IgE związane z komórkami tucznymi i bazofilami, stymulując komórki do uwolnienia mediatorów preformowanych (np. histaminy, tryptazy, niektórych cytokin takich jak TNFα) iprodukcji nowych mediatorów (np. leukotrienów, prostaglandyn, kinin i innych cytokin).

• Nienatychmiastowe alergiczne reakcje nadwrażliwości zazwyczaj mediowane są przez limfocyty T.

Zgodnie z hipotezą haptenową (ang. hapten hypothesis), w celu wywołania reakcji lek powinien mieć cechy haptenu i łączyć się nieodwracalnie z białkiem tworząc antygeny. Alternatywna hipoteza, koncepcja interakcji farmakologicznej z receptorem immunologicznym (ang. p-i concept) mówi, że lek może oddziaływać bezpośrednio z receptorem immunologicznym (receptor TCR lub cząsteczka HLA) i aktywować limfocyty T poprzez zmianę rowka wiążącego antygen (rowek MHC-peptyd) (np. Abacavir wiążący się z HLA-B*5701).

Uwagi:Infekcje wirusowe mogą naśladować reakcje nadwrażliwości, ale mogą być również kofaktorami reakcji nadwrażliwości, wywołując łagodne (np. “wysypka po ampicylinie” związana z zakażeniem EBV) i ciężkie reakcje (np. związek pomiędzy zakażeniem HHV-6 a DRESS).Patomechanizm niealergicznych reakcji nadwrażliwości (często błędnie uznawanych za prawdziwe alergie na leki) może obejmować: • Nieswoiste uwolnienie histaminy z komórek tucznych i bazofilów (np.

opiaty, środki kontrastowe stosowane w radiologii lub wankomycyna).

• Akumulacja bradykininy (inhibitory konwertazy angiotensyny).

• Aktywacja układu dopełniacza (np. protamina).

• Prawdopodobne zaburzenia metabolizmu kwasu arachidonowego (np. aspiryna i NLPZ).

• Działanie farmakologiczne niektórych substancji wywołujące skurcz oskrzeli (np. β-blokery, dwutlenek siarki uwalniany przez związki zawierające siarczyny).

9

OBJAWY KLINICZNE

Natychmiastowe reakcje nadwrażliwości na leki: ttypowo obejmują pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, objawy nieżytu nosa, zapalenia spojówek, skurcz oskrzeli, objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunkę) lub anafilaksję , która może prowadzić do niewydolności krążeniowo-naczyniowej (wstrząs anafilaktyczny).

Nienatychmiastowe reakcje nadwrażliwości na leki: często ich objawem są różnorodne objawy skórne takie jak późno pojawiająca się pokrzywka lub pokrzywka opóźniona, osutka plamisto-grudkowa, rumień trwały, zapalenie naczyń, choroby pęcherzowe (takie jak TEN, SJS oraz postać uogólniona, pęcherzowa rumienia trwałego), ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) oraz symetryczna, wyprzeniowa i zgięciowa osutka wywołana lekiem (SDRIFE). Objawy narządowe mogą występować razem z objawami skórnymi (HSS/DRESS/DiHS, zapalenie naczyń, TEN/SJS) lub samodzielnie i obejmują zapalenie wątroby, niewydolność nerek, chorobę śródmiąższową płuc, niedokrwistość, neutropenię i małopłytkowość.

HISTORIA NATURALNA

Chociaż odpowiedź IgE-zależna może sie zmieniać z upływem czasu, sensytyzacja IgE może przetrwać wiele lat. Pamięć limfocytów T wydaje się nawet silniejsza w przypadku reakcji nienatychmiastowych. Dlatego unikanie leku i leków wykazujących reaktywność krzyżową jest zalecane przez całe życie pacjenta, jeżeli pojawiła się reakcja alergiczna na lek.

10

DIAGNOZA

• Ustalenie ostatecznej diagnozy RNL jest w wielu wypadkach konieczne w celu zastosowania odpowiednich środków zapobiegawczych.

• Nieprawidłowa klasyfikacja oparta jedynie na wywiadzie w kierunku reakcji nadwrażliwości może wpływać na indywidualne decyzje terapeutyczne i być bardziej szkodliwa dla pacjenta niż przeprowadzenie kompletnej diagnostyki reakcji.

• Narzędzia kliniczne pozwalające na postawienie ostatecznej diagnozy obejmują: dokładnie zebrany wywiad, wystandaryzowane testy skórne, wiarygodne testy in vitro oraz lekowe testy prowokacyjne.

• Badania przesiewowe osób bez wywiadu w kierunku reakcji nadwrażliwości nie jest zalecane.

W jakich przypadkach badać? • Jeżeli istnieje wywiad w kierunku uprzedniej reakcji nadwrażliwości na

leki i lek jest konieczny, a nie jest dostępny równie skuteczny, niezwiązany strukturalnie lek alternatywny, i jeżeli analiza korzyści/ryzyka przemawia za podjęciem badania.

• Jeżeli w wywiadzie opisywana jest ciężka reakcja nadwrażliwości na inne leki (najlepszym sposobem ochrony pacjenta jest znalezienie leku wywołującego reakcję).

W jakich przypadkach NIE badać?• Przypadki bez związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy lekiem i

reakcją alergiczną (niepasujące objawy, brak związku chronologicznego, lek przyjmowany po reakcji bez objawów, reakcje bez związku z przyjęciem leku).

• Inne rozpoznanie (np. infekcja wirusem herpes, przewlekła pokrzywka).

• W przypadku prowokacji lekowych przeciwwskazaniem jest bardzo ciężka reakcja, niemożliwa do kontroli reakcja, reakcje zagrażające życiu.

Kiedy przeprowadzać badania• Proces diagnostyczny powinien być przeprowadzony najlepiej w

okresie 4-6 tygodni po całkowitym ustąpieniu wszystkich objawów klinicznych reakcji.

11

* dostępne obecnie testy biologiczne mają niską czułość.** przy braku przeciwskazań (Ramka 6).

*** jesli nie istnieje żaden lek alternatywny (n.p/ NMBA, chemioterapeutyki), ponowne podanie leku jest dozwolone pod ścisłą obserwacją, z rozważeniem premedykacji i/lub desensytyzacji.

Czy możliwa jest rekacja

nadwrażliwości na lek ?

Czy dostępne są testy skórne ?

Czy lekowe testy prowokacyjne są

dostępne*?

Wyniki

Wyniki

Nie

Tak

Nie Tak

Dodatnie

Dodatnie

Ujemne

Ujemne

Tak

Nie

12

I. Historia choroby (np. zebrana według kwestionariusza EAACI-DAIG/ENDA):• Objawy: czy są to objawy reakcji nadwrażliwości na leki (RNL).

• Chronologia objawów: poprzednia ekspozycja, odstęp pomiędzy przyjęciem ostatniej dawki a wystąpieniem objawów, czy przerwanie terapii spowodowało wycofanie objawów.

• Inne przyjmowane leki: zarówno podczas reakcji nadwrażliwości, jak również inne leki z tej samej klasy przyjmowane od czasu wystąpienia reakcji.

• Inne choroby: włączając uprzednio występujące choroby i reakcje alergiczne lub inne choroby takie jak pokrzywka/ przewlekłe zapalenie zatok, które mogą ulec pogorszeniu w wyniku przyjęcia pewnych leków (np. aspiryny oraz nieselektywnych inhibitorów COX-2 z grupy NLPZ).

Nadwrażliwość na leki Nr protokołu: ...................... OSOBA WYPEŁNIAJĄCA: Data : .................. Nazwisko:.......................................................................................................Ośrodek:................................................................................................... Adres:....................................................................................................Tel/Fax/E-mail: ....................................................................................

PACJENT: Imię i nazwisko:...............................................................................................................Data urodzenia........................................... Wiek:...............lata M. ciała kg Wzrost:.................cm Zawód:........................................................................................................Pochodzenie:.....................................................Płeć: M K Grupa ryzyka: personel medyczny przemysł farmaceutyczny Rolnik inna...........................................................................

OBECNE DOLEGLIWOŚCI:.............................................................................................................................................................................. ........................................................................................................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................................................................................................... REAKCJA NA LEKI: DATA REAKCJI:..................................... (można zaznaczyć wiele punktów; używać podkreśleń w razie konieczność, chronologia może być zaznaczona za pomocą numerów) ¦ OBJAWY SKÓRNE: ¦ DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA: wysypka plamisto-grudkowa wysypka plamista .............................................................................................. pokrzywka AGEP (ostra uogólniona wysypka krostkowa) .............................................................................................. wyprysk rumień wielopostaciowy .............................................................................................. wysypka pęcherzowa zespół Stevensa Johnsona / TEN rumień trwały polekowy ¦ CZYNNIKI WSPÓŁISTNIEJĄCE: Plamica -> liczba płytek :............................ Infekcje wirusowe: grypa Inne:................... wyczuwalna palpacyjnie martwiczo-krwotoczna gorączka zajęcie narządów trzewnych:............................................................ podejrzenie nadwrażliwości na światło ? Nie Tak Nie wiadomo kontaktowe zapalenie skóry miejscowe leki Stres pokrzywka naczyniowa Wysiłek fizyczny TYLKO świąd Inne: ............................................................. Pokrzywka ................................................................................................. Obrzęk naczynioruchowy/Lokalizacja: .......................................................................... zapalenie spojówek EWOLUCJA: Inne:.................................................................................. Natężenie

Morfologia/lokalizacja:...........................................................................

...................................................................................................................... lokalizacja/dynamika ( ⇑ ⇓ ) godz/ dni

+ OBJAWY ¯ŻOŁĄDKOWO-JELITOWE I ODDECHOWE: INNE OBJAWY: Nudności/wymioty Objawy ze strony : wątroby nerki Inne: ......................... Biegunka Gorączka ...........°C bóle żołądkowo-jelitowe złe samopoczucie Ból Lokalizacja:................................................. Kaszel obrzęk Lokalizacja:................................................. Dysfonia Bóle mięśniowo-stawowe Lokalizacja:........................................ Duszność PEFR lub FEV1:...................................... Limfadenopatia Świsty/ skurcz oskrzeli Inne:.............................................................. Nieżyt nosa ¦ OBJAWY ZE STRONY UKŁADU KRĄŻENIA: Wyciek z nosa Tachykardia Tętno: ............./min Kichanie Spadek ciśnienia krwi Ciśnienie krwi: ............................mmHg uczucie zatkania nosa?? utrata przytomności Inne :. …….................................................................................. zaburzenia rytmu Inne: .............................................................. ¦ OBJAWY PSYCHICZNE: Strach/uczucie paniki Zawroty głowy ¦ ZAJĘCIE INNYCH NARZĄDÓW : Omdlenie (np. neuropatia obwodowa,, zajęcie płuc, cytopenie etc.) Paresstezje/Hiperwentylacja ...............................................................................................

uogólnione

13

II. Testy skórne W przypadku natychmiastowych RNL, rekomendowane jest wykonanie punktowych testów skórnych, ze względu na łatwość i szybkość wykonania, niski koszt oraz wysoką swoistość. Testy śródskórne są wykonywane jeżeli wynik punktowych testów skórnych jest negatywny. Testy te zwiększają swoistość procedury diagnostycznej. Czułość tych testów, jak i ich wartość predykcyjna różnią się. Wydają się mieć zastosowanie dla natychmiastowych reakcji nadwrażliwości na antybiotyki beta-laktamowe, NMBA, sole platyny i heparyny, ale średnio lub małowartościowe w przypadku innych leków.

W przypadku nienatychmiastowych RNL, powinno stosować się płatkowe testy skórne oraz testy śródskórne o opóźnionym odczycie. Dla wielu leków

Poty ............................................................................................... Inne:.............................................................................. ...............................................................................................

¦ OCENA KLINICZNA: ............................................................................................................................................................................................ ......................................................................................................................................................................................................................................... ......................................................................................................................................................................................................................................... ¦ Lista leków przyjmowanych włączając leki OTC, leki naturalne, dodatki do żywności przyjmowane w okresie wystąpienia reakcji: ......................................................................................................................................................................................................................................... ......................................................................................................................................................................................................................................... ......................................................................................................................................................................................................................................... .......................................................................................................................................................................................................................................... ¦ PODEJRZANE LEKI:

......................................................................................................................................................................................................................................

Obecnie przyjmowane leki: .......................................................................................... Leki antyhistaminowe ............................................................... β-blokery ......................................................................

¦ POSTĘPOWANIE PO OSTREJ REAKCJI POLEKOWEJ: Bez leczenia Zaprzestanie stosowania podejrzanego leku nr ............................................................................................... leki antyhistaminowe miejscowe systemowe Glikokortykosteroidy miejscowe systemowe Leki rozkurczające oskrzela miejscowe systemowe Leczenie wstrząsu Epinefryna płyny zwiększające objętość osocza Inne: ........................................ Zmiana leku na substytut: Typ/Nazwa: ............................................................................................................. Tolerancja: ............................................................................................................... Inne:.................................................................................................

Redukcja dawki (Lek...............................)................................................................................ Inne............................................................................................................................. .......................................................................................................................................................

WYWIAD:

1) PODOBNE OBJAWY BYŁY OBSERWOWANE BEZ ZWIĄZKU Z PRZYJĘCIEM PODEJRZANEGO LEKU ? Tak Nie Nie wiadomo

2) WYWIAD: Astma ch. autoimmunologiczne (Sjögren, toczeń, etc) pokrzywka barwnikowa / mastocytoza Polipy nosa ch. limfoproliferacyjne (ALL, CLL, Hodgkin, etc.) przewlekła pokrzywka mukowiscydoza zabieg operacyjny dysku międzykręgowego HIV dodatni cukrzyca wątroba:................................................................................ nerki: ....................................................... Inne/proszę sprecyzować: ............................................................................................................................................................................................................

Nazwa leku +/- dodatki / Wskazanie:

Dawka dobowa /Droga podania / czas trwania leczenia:

Odstęp pomiędzy przyjęciem leku a reakcją

Uprzednie stosowanie leku:

1................mg/d; ............; ............d

Nie Nie wiadomo Tak -> Objawy:...............................................

2................mg/d; ............; ............d


3................mg/d; ............; ............d


4................mg/d; ............; ............d


5................mg/d; ............; ............d


6................mg/d; ............; ............d


14

zwalidowane i wystandaryzowane warunki przeprowadzenia testów nie zostały wystarczająco opisane i przedyskutowane w literaturze.

Jeśli dany lek jest niedostępny w postaci odpowiednio reaktywnej formy (zazwyczaj nie sam lek jest immunogenny, ale jego metabolit), w celu potwierdzenia diagnozy wymagane jest przeprowadzenie testów prowokacyjnych.

III. Lekowe testy prowokacyjne (ang. DPT, Drug Provocation Tests)Lekowy test prowokacyjny jest złotym standardem służącym identyfikacji leku wywołującego RNL. Test ten może potwierdzić lub wykluczyć reakcję nadwrażliwości lub udowodnić tolerancję na lek prawdopodobnie nie wywołujący reakcji.• Testy te wymagane są w diagnostyce nadwrażliwości na NLPZ, leki

znieczulające miejscowo, antybiotyki nie beta-laktamowe oraz antybiotyki beta-laktamowe, jeśli testy skórne są negatywne.

• Jeśli obraz kliniczny choroby silnie przemawia za reakcją nadwrażliwosci na dany lek, test prowokacyjny może być wykonany od razu z użyciem leku alternatywnego.

• W miarę możliwości preferowana jest doustna droga podawania leku.

Zalecane są następujące środki ostrożności i przeciwskazania do wykonywania lekowych testów prowokacyjnych:

• Lekowe testy prowokacyjne są przeciwskazane w niekon-trolowanych i/lub ciężkich zagrażających życiu reakcjach:

- ciężkie reakcje skórne (np. SJS, TEN, DRESS, zapalenie naczyń, AGEP).

- reakcje ogólnoustrojowe (np. DRESS), zajęcie narządów wewnętrznych, reakcje hematologiczne.

- w przypadku reakcji anafilaktycznej w wywiadzie, testy mogą być wykonane tylko po przeanalizowaniu korzyści/ryzyka.

• Lekowe testy prowokacyjne nie są wskazane w przypadku: - kiedy lek wywołujący reakcje nie jest potrzebny i dostępne są

niezwiązane strukturalnie leki alternatywne. - współwystępowania ciężkiej choroby lub ciąży (chyba że dany lek

jest niezbędny w leczeniu współwystępującej choroby lub wymagany podczas ciąży lub porodu).

15

• Lekowe testy prowokacyjne powinny być wykonywane z zachowaniem najwyższych środków ostrożności:

- Wykwalifikowany personel: doświadczony w wykonywaniu testów, gotowy do identyfikacji wczesnych objawów reakcji alergicznej oraz zdolny do poradzenia sobie w sytuacji zagrożenia życia.

- Dostępny sprzęt do ratunkowej resuscytacji.

Uwagi:• Negatywny wynik lekowego testu prowokacyjnego nie świadczy o

tolerancji na dany lek w przyszłości. Niemniej jednak ujemna wartość predykcyjna np. dla antybiotyków beta-laktamowych (94-98%) lub NLPZ (powyżej 96%) wydaje się być wysoka.

• Indukcja tolerancji w wyniku wykonania testu, jako przyczyna fałszywie negatywnego wyniku jest wspominana, ale bez żadnego odnośnika w istniejącej literaturze.

• Ponowne uczulenie po negatywnym wyniku lekowego testu prowokacyjnego (np. konwersja do pozytywnych testów skórnych) jest raportowane (w granicach 0.9-27.9%). Ponowne wykonanie testu (od 2 do 4 tygodni poniżej) jest opcjonalne (brak konsensusu) u pacjentów u których występowały ciężkie reakcje natychmiastowe, natomiast wynik pierwszego testu prowokacyjnego był negatywny.

IV. Testy biologiczne • Lekowo-swoiste IgE: często są niedostępne lub testy nie są

zwalidowane w większości przypadków. Walidowne testy często nie są czułe, ale są uważane za całkiem swoiste (>90%). Ilościowe testy inhibicji mogą badać in vitro krzyżową reaktywność pomiędzy poszczególnymi lekami. Niemniej jednak ich przydatność kliniczna nie jest całkowicie potwierdzona.

• Histamina i tryptaza: w przypadku anafilaksji pomiary histaminy i/lub tryptazy we krwi mogą potwierdzić udział bazofilów i komórek tucznych niezależnie od czynnika wywołującego ich degranulację.

• Wywołane przez leki reakcje nadwrażliwości typu II i III: rekomenduje się wykonanie testu Coombs’a, testu hemolizy in vitro, badania czynników dopełniacza oraz krążących kompleksów immunologicznych.

16

Lekowo-swoiste IgM i IgG są interesujące tylko w przypadkach cytopenii wywołanych lekami, reakcji typu III na szczepienia lub alergii na dekstrany, chociaż czułość tych testów jest nieznana.

• Markery genetyczne: Wykrywanie HLA B*5701 redukuje ryzyko reakcji nadwrażliwości na abacavir i jest obowiązkowe przed rozpoczęciem leczenia tym lekiem (pozytywna wartość predykcyjna 55%, ujemna wartość predykcyjna 100%, jeśli test płatkowy jest negatywny). Reakcja nadwrażliwości na karbamazepinę w populacji Chińczyków Han jest związana z występowaniem HLA B*1502.

• Testy limfocytów T: obiecujące, ale tylko jeżeli wykonywane są w wykwalifikowanych laboratoriach.

• Testy aktywacji bazofili: obiecujące, ale obecnie poddawane walidacji dla niektórych grup leków.

POSTĘPOWANIE

Zasady ogólne• Anafilaksja musi być leczona natychmiastowo i odpowiednio; należy

natychmiast przerwać podawanie wszelkich leków podejrzanych o wywołanie reakcji.

• W przypadku reakcji nie-anafilaktycznych podawanie podejrzanego leku powinno być przerwane jeśli ryzyko kontynuacji leczenia przeważa nad zyskiem, oraz zawsze jeśli obecne są objawy zagrożenia/ciężkości reakcji (patrz poniżej).

• Ogólne zasady postępowania i środki zapobiegania obejmują wypełnienie formularza zdarzenia niepożądanego i przekazanie go do Wydziału Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Indywidualne środki zapobiegania• Pacjent, u którego wystąpiły reakcje nadwrażliwości na leki powinien

być zaopatrzony w klarowną, regularnie aktualizowaną listę leków do unikania oraz w listę tolerowanych leków alternatywnych.

• Poszukiwanie leków alternatywnych może oznaczać wykonanie lekowych testów prowokacyjnych w warunkach szpitalnych, jeśli leki alternatywne należą do tej samej klasy leków.

17

• Zebranie dokładnej historii choroby (aby wychwycić historię alergii na leki) od każdego pacjenta przez każdego lekarza przed wypisaniem recepty jest niezbędne z medycznego i medyczno-prawnego punktu widzenia.

• Środki zapobiegawcze w postaci premedykacji (np. powolne wstrzyknięcie i podanie prewencyjne glikokortykosteroidów i leków przeciwhistaminowych blokujących receptor H1) są pomocne głównie w przypadku nie-alergicznych reakcji nadwrażliwości na leki. Glikokortykosteroidy i leki przeciwhistaminowe mogą niewystarczająco zapobiegać IgE-zależnej anafilaksji.

Indukcja tolerancji na lekiDesensytyzacja na lek jest definiowana jako indukcja przejściowego stanu klinicznego tolerancji/ braku odpowiedzi na związek wywołujący reakcję nadwrażliwości na lek. Desensytyzacja powinna być rozważana w przypadku jeżeli lek wywołujący reakcję jest niezbędny oraz jeśli brak jest leków alternatywnych lub są one niezadawalające, np.:

• Sulfonamidy u pacjentów zakażonych wirusem HIV. • Alergie na chinolony w przypadku niektórych pacjentów z mukowiscydozą. • Ciężkie infekcje z alergią na antybiotyki beta-laktamowe, leki

przeciwgruźlicze.• Alergie na szczepienie przeciwtężcowe.• Hemachromatoza z alergią na deferoksaminę. • Taksany lub sole platyny jako chemioterapeutyki w terapii nowotworów. • Przeciwciała monoklonalne używane w niektórych przypadkach

nowotworów hematologicznych i niehematologicznych. • Nadwrażliwość na aspirynę i NLPZ u pacjentów, u których istnieje

wyraźna konieczność leczenia tymi lekami ze względów kardiologicznych lub obecności choroby reumatycznej.

Uwagi:• Wytyczne rekomendowały użycie wdrożonych z sukcesem, istniejących

protokołów.• Desensytyzacja na aspirynę jako interwencja terapeutyczna w przypadku

astmy z nadwrażliwością na aspirynę i NLPZ lub polipów nosa może być rozważana u wybranych pacjentów chorych na astmę.

• Dostępna literatura dotycząca desensytyzacji w przypadku nie-natychmiastowych reakcji na leki jest mniej obszerna i bardziej kontrowersyjna.

18

Objaw Natychmiast zbadaj

HSS/DRESS/DiHS, Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi/zespół nadwrażliwości indukowanej lekami; SJS, Zespół Stevensa-Johnsona; TEN, Toksyczna nekroliza naskórka.

19

Wykaz skrótów

AAAAI: American Academy of Allergy Asthma and Immunology (pol. Amerykańska Akademia Alergii, Astmy i Immunologii).ACAAI: American College of Allergy Asthma and Immunology (pol. Amerykański College Alergii, Astmy i Immunologii).AGEP: Acute generalized exanthematous pustulosis (pol. Ostra uogólniona osutka krostkowa). CD: Cluster of differentiation (pol. Antygen różnicowania komórkowego).DAIG: Drug Allergy Interest Group (pol. Sekcja Alergii na Leki). DHR(s): Drug hypersensitivity reaction(s) (pol. Reakcje nadwrażliwości na leki, RNL).DPT(s): Drug provocation test(s) (pol. Lekowe testy prowokacyjne).EAACI: European Academy of Allergy and Clinical Immunology (pol. Europejska Akademia Alergii i Immunologii Klinicznej).ENDA: European Network of Drug Allergy (pol. Europejska Sieć Alergii na Leki).EBV: Epstein Barr Virus (pol. Wirus Epsteina Barra). HHV: Human Herpes Virus (pol. Ludzki herpeswirus).HLA: Human leukocyte antigen (pol. Antygeny ludzkich leukocytów).HSS/DRESS/DiHS: Hypersensitivity Syndrome/Drug reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms/Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome (pol. Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi/zespół nadwrażliwości indukowanej lekami).iCAALL: International Collaboration in Asthma, Allergy and Immunology (pol. Międzynarodowa Współpraca dotycząca Astmy, Alergii i Immunologii).ICON: International CONsensus (pol. Międzynarodowy konsensus).IgE: Immunoglobulin E (pol. Immunoglobulina E).MCH: Major histocompatibility complex (pol. Główny układ zgodności tkankowej).MPE: Maculo-papular exanthema (pol. Wysypka plamisto grudkowa).NMBA: Neuromuscular blocking agents (pol. Leki blokujące przewodnictwo nerwowo- mięśniowe).NPV: Negative predictive value (pol. Ujemna wartość predykcyjna). NSAID(s): Nonsteroidal anti-inflammatory drug(s) (pol. Niesterydowe leki przeciwzapalne).SDRIFE: Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema (pol. Symetryczna, wyprzeniowa i zgięciowa osutka wywołana lekiem).SJS: Stevens-Johnson Syndrome (pol. Zespół Stevensa-Johnsona).TEN: Toxic Epidermal Necrolysis (pol. Toksyczna nekroliza naskórka).TNFα: Tumor necrosis factor alpha (pol. Czynnik martwicy nowotworu alfa).WAO: World Allergy Organization (pol. Światowa Organizacja Alergii).

20


STRESZCZENIE

międzynarodowy konsensus dotyczący alergii na leki

Documents