microcephaly and zika in brazil

Patrícia Pestana Garcez, PhD!!

Universidade Federal do Rio de Janeiro!Instituto de Ciências Biomédicas!

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Microcefalia no Brasil: correlação com epidemia do virus Zika

Migração neuronal!

Crescimento Axônico

Desenvolvimento do Córtex Cerebral

Neurogênese

Heng et al, 2010

Neurogênese


Migração neuronal!


Heng et al, 2010

Neurogênese

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Crescimento Axônico!

Migração neuronal


Heng et al, 2010

Má-formações do córtex cerebral

• Grupo I: Malformação causada por proliferação anormal de neurônios/glia ou morte celular programada

• Grupo II: Malformação causada por migração neuronal anormal

• Grupo III: Malformação causada por conectividade anormal

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Pang et al, 2008

Neurulação: primeiro evento da Organogênese

Figure 22-97 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)


Eventos da Neurulação

Eventos da NeurulaçãoAlongamento e Dobramento:! formação das pregas neurais

Elevação da Crista:! Modelagem da Placa neural

Convergência

Fechamento do Tubo Neural

Formação das Vesículas

Sinalização celular durante o desenvolvimento do Córtex Cerebral

Garcez

(Kriegstein and Alvarez-Buylla, 2009)

Ventricular Zone

Subventricular Zone

Intermediate Zone

Cortical plate

Development

Kriegstein and Alvarez-Buylla, 2009

Desenvolvimento do córtex cerebral

VZ!

Cem Bilhoes de Neurônios

PP

IZ

VZ!

CP!!!!

SP

MZ

Cem Bilhoes de Neurônios

Garcez


Migração neuronal

Garcez

Sinalização celular na migração neuronal

Cone de Crescimento: acumulação de receptores

Adapted from Kalil & Dent, 2005

Microcefalia

• Grupo I: Malformação causada por proliferação anormal de neurônios/glia ou morte celular programada

• Grupo II: Malformação causada por migração neuronal anormal

• Grupo III: Malformação causada por conectividade anormal

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Pang et al, 2008

Microcefalia

• Definição: Malformação caracterizada pela redução de cerca de 3x a média da circunferência da cabeça - de acordo com gênero e idade

• Classificação: Primária (antes do nascimento) e Secundária (após o nascimento)

• Causas: Mutações genéticas ou Fatores externos

!

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Microcefalia Vera: mais severa!

• Genes envolvidos: MCPH1-MCPH11

Bond%&%Woods,%2006%

Genes microcefálicos !

• Tabela dos genes que quando mutuados causam microcefalia: MCPH1-MCPH11

MCPH1 MICROCEPHALIN

MCPH1

WDR62 (WD repeat-containing protein 62)

MCPH2

CDK5RAP2 (CDK5 regulatory subunit-associated protein 2)

MCPH3

CASC5 (cancer susceptibility candidate 5)

MCPH4

ASPM (abnormal spindle-like microcephaly-

MCPH5

CENPJ (centromere protein J)

MCPH6

STIL (SCL/TAL1-interrupting locus)

MCPH7

CEP135 (centrosomal protein of 135 kDa)

MCPH8

CEP152 (centrosomal protein of 152 kDa)

MCPH9

ZNF335 (zinc finger protein 335)

MCPH10

PHC1 (polyhomeotic-like protein 1)

MCPH11

Barbellanne & Tsang, 2014

Qual o mecanismo celular e molecular que resulta na microcefalia? !

• Centrossomo

Niggs & Stearns, 2011

Qual o mecanismo celular e molecular que resulta na microcefalia?

Chavali et al., 2014

Microcefalia Vera

Outras causas da microcefalia!

• Fatores TORCH: TOxoplasmose, Rubéola, Citomegalovírus, Herpes

• Drogas

• Radiação

• Defeitos de migração neuronal

• Doenças maternas como - toxemia gravídica e fenilcetonúria

• Síndromes: Sindromes de Down, Edwards, Cri-du-chat, Cornelia de lange, Rubinstein taybi syndrome, Smith-lemli-optiz

Zika virus: o que se sabe até o momento:

Haynes., 2009 1947–2007Aedes Aegypti

Zika virus: o que se sabe até o momento:

Características Dengue Chikungunya Febre do Zika vírus

Agente etiológico

Arbovírus Arbovírus Arbovírus Flavivirus Alphavirus Flavivirus

DENV 1, 2, 3 e 4 West Africa,

Eastern/Central/Southern African (ECSA) e Asia

Período de incubação 4 a 10 dias (5 a 6 dias) 3 a 7 dias (1 a 12 dias) 4 dias (3 a 12 dias)

Manifestações clínicas Febre alta, cefaleia,

mialgia, artralgia, dor retro-orbital, exantema,

náuseas e vômitos.

Febre alta, dor articular intensa, exantema, dor

difusa nas costas, poliartrite, conjuntivite.

Febre baixa ou ausente, exantema, prurido,

hiperemia conjuntival sem secreção e prurido,

poliartralgia e edema periarticular.

Diagnóstico específico

Sorologia, isolamento viral, pesquisa de

antígeno e biologia molecular (RT-PCR)

Sorologia, isolamento viral e biologia molecular

(RT-PCR)

Isolamento viral e biologia molecular (RT-

PCR)

Vigilância Universal Universal Sentinela

Características –Dengue, Chikungunya e Zika vírus

Chikungunya virus: até o momento

Não Infestado

Aedes aegypti –4.523 Aedes albopictus –3.285

Fonte: Carvalho et al , 2014

Municípios infestados pelos vetores de Dengue e Chikungunya –Aedes aegypti e Aedes albopictus -2014

Infestado

Água parada: proliferação do mosquito

A expansão mundial do Zika virus

Zika virus: qual a conexão com microcefalia? !

• Aedes Aegypti endêmico nas áreas com surto de microcefalia

• Maes de bebês microcefálicos relatam sintomas da infecção com Zika:

• Virus encontrado no liquido amniótico de dois fetos microcefálicos (Grupo Ana Bispo, Fiocruz) - Líquido amniótico é o fluido que rodeia o embrião durante o desenvolvimento no interior del saco amniótico. Permite a movimentação do feto dentro da parede do útero.

• Análise pós-mortem, tecido e sangue de neonato microcefálico (Grupo Instituto Evandro Chagas Belém)

Aedes Aegypti

Zika virus: passagem pela placenta

Zika virus: por que nenhuma conexão prévia com microcefalia?

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• Brasil sofre a maior epidemia desse vírus. Até o momento, mais de 84.000 casos confirmados.

• É o dobro dos casos vistos na Polinésia Francesa: 30.000.

• Temos epidemia de três vírus muito similares: Dengue, Zika e Chicungunya. Hipótese a

ser testada: possível interação desses virus?


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Américas, 20151

• 475.602 casos autóctones suspeitos

• Incidência de 50,7 casos/100 mil hab.

• 61 óbitos

Colômbia:

• 311.963 casos (647,5 casos/100 mil hab.)

Equador:

• 27.364 casos (195,3 casos/100 mil hab.)

Venezuela:

• 12.482 casos (42 casos/100 mil hab.)

Chikungunya -Magnitude

¹OPAS, 2015. Semana Epidemiológica 31 (07/08/2015)


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Sem registro Casos importados Casos autóctones Municípios com autoctonia

Fonte: Sinan-NET

1

Situação epidemiológica chikungunya, 2015

2015%%%%•%%%Nº%de%casos%no/ficados:14.373%

•%%%Nº%de%casos%confirmados:%5.280%

246%(4,6%)%Laboratório%

5.034%(95,4%)%ClínicoGepid%

•%%%Nº%de%municípios%com%transmissão%%

autóctone:%44%municípios%

•%%%SE%27%a%40/2015:%Incremento%de%%

25,7%%nos%casos%prováveis%


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Circulação de Zika vírus no Brasil, 2015.

Circulação de Zika vírus Dados atualizados em 08/10/2015

Norte Roraima Pará

Nordeste Maranhão Piauí Ceará Rio Grande do Norte Paraíba Pernambuco Alagoas Bahia

Sudeste Rio de Janeiro São Paulo

Centro Oeste Mato Grosso

Sul Paraná

14 UF com confirmação laboratorial de Zika vírus

no Brasil.


Modelos de malformações corticais

Agenesias

Migração neuronal!(tangencial e radial)

Heterotopias/ Lisencefalias

Neurogênese Microcefalias!!!-> Manipulação gênica aguda in vitro -> Organóides !

!!!Control !

Modelos de malformações corticais: organóides

Neurogênese Microcefalias

Lancaster et al., 2013, Nature

!!Microcefalia !

!!!iPSC !

Projeto de extensão

Popularização da Ciência: !

Gustavo DuboisRossana Soletti

Comentários finais

• Desafio para saúde pública brasileira: não há vacinas; falta de verba para a pesquisa; diagnóstico do Zika é limitado: poucos laboratórios fazem.

• Potencial de epidemias causada pelos três vírus

• Pacientes com microcefalia sofrem com retardo mental grave.

Patrícia Pestana Garcez, PhD!!

Universidade Federal do Rio de Janeiro!Instituto de Ciências Biomédicas!

Contato: [email protected]

mailto:[email protected]

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