Microcéphalies FoetalesMicrocéphalies Foetales

Diagnostic EtiopathogéniqueDiagnostic Etiopathogénique

Microcéphalies FoetalesMicrocéphalies Foetales

Diagnostic EtiopathogéniqueDiagnostic Etiopathogénique

C.Fallet-BiancoC.Fallet-Bianco

Master Neuroradiologie et Neuroimagerie Master Neuroradiologie et Neuroimagerie Université Virtuelle de Tunis 11/11/2010Université Virtuelle de Tunis 11/11/2010

• MicrocéphalieMicrocéphalie : :« petite tête » « petite tête » (PC (PC <<--3DS)3DS)

• Micrencéphalie: Micrencéphalie: « petit cerveau » « petit cerveau » (P (P <<5ème pc) 5ème pc)

Phénotype commun à Phénotype commun à de nombreuses affections très de nombreuses affections très

diversesdiverses

Retentissement sur la croissance cérébrale Retentissement sur la croissance cérébrale

Diagnostic des microcéphalies congénitalesDiagnostic des microcéphalies congénitalesDiagnostic des microcéphalies congénitalesDiagnostic des microcéphalies congénitales

Diagnostic antenatalDiagnostic antenatal au 2au 2èmeème ou 3ème trimestre ou 3ème trimestre

Parfois, seulement à la naissanceParfois, seulement à la naissance

Réalisé chez un foetus après diagnostic prénatal un nouveau-né, après mort néonatale

précoce Dans le cadre d’une IMG ou d’un décès néonatal, examen autopsique complet incluant le placenta, examen neuropathologique moelle, hypophyse et yeux.

En fonction du contexte pathologique: études microbiologiques, biochimiques caryotype, FISH, CGH arrray études moléculaires

Bilan d’une microcéphalie congénitaleBilan d’une microcéphalie congénitaleBilan d’une microcéphalie congénitaleBilan d’une microcéphalie congénitale

- Histoire familialeHistoire familiale ( consanguinité, ( consanguinité, antécédents familiaux antécédents familiaux de microcéphalie, retard de microcéphalie, retard mental, épilepsie, mental, épilepsie, autres affections autres affections neurologiques)neurologiques)- Grossesses antérieuresGrossesses antérieures : nombre, dates et : nombre, dates et évolutionévolution- Problèmes maternelsProblèmes maternels avant et pendant la avant et pendant la grossesse grossesse

diabète, hypertension, autre affection diabète, hypertension, autre affection chronique, chronique, traumatisme, hémorragies, infectionstraumatisme, hémorragies, infections

consommation de drogues ou médicamentsconsommation de drogues ou médicamentsphénylcétonurie++phénylcétonurie++

- Examen des parentsExamen des parents (PC) (PC)- Enfants nés vivantsEnfants nés vivants: aspect à la : aspect à la naissance(APGAR), données naissance(APGAR), données cliniques, d’imagerie, EEG, cliniques, d’imagerie, EEG, biologiques, biologiques, et et circonstances du décès.circonstances du décès.

Informations cliniques indispensablesInformations cliniques indispensablesInformations cliniques indispensablesInformations cliniques indispensables

Causes GénétiquesCauses Génétiques

microcéphalies familiales ADmicrocéphalies familiales AD anomalies chromosomiquesanomalies chromosomiques syndromes géniques syndromes géniques Microcéphalies Primaires Microcéphalies Primaires Héréditaires Héréditaires

Causes acquisesCauses acquisesEnvironnementalesEnvironnementales

infectionsinfectionstraumatismestraumatismeshypoxie-ischémiehypoxie-ischémieagents tératogènesagents tératogènes

MicrocéphaliesMicrocéphaliesMultiples étiologiesMultiples étiologies

++++++

Causes acquises Causes acquises environnementales: environnementales:

Multiples Affections Très Multiples Affections Très HétérogènesHétérogènes

Causes acquises Causes acquises environnementales: environnementales:

Multiples Affections Très Multiples Affections Très HétérogènesHétérogènes

Histoire clinique, Histoire clinique,

Données de l’examen foetoplacentaireDonnées de l’examen foetoplacentaireRésultats des investigations biochimiques Résultats des investigations biochimiques

et/ou microbiologiqueset/ou microbiologiques

Outil essentiel du diagnosticOutil essentiel du diagnostic

InfectionsInfections prénatales qui affectent prénatales qui affectent particulièrement le particulièrement le cerveau en développementcerveau en développement ( (TORCHTORCH))

Lésions PrénatalesLésions Prénatales hypoxiques-hypoxiques-ischémiquesischémiques de causes de causes diversesdiverses

Différents agents Différents agents tératogènes tératogènes incluant incluant - phénylcétonurie maternelle- phénylcétonurie maternelle++ ++ - alcool, drogues, médicaments, - alcool, drogues, médicaments, irradiationirradiation

InfectionsInfections Prénatales Prénatales

CalcificationsCalcifications

MicrocéphalieMicrocéphalie

PolymicrogyriePolymicrogyrie

Inclusions cytomégaliquesInclusions cytomégaliques

CytomégalovirusCytomégalovirus

ToxoplasmoToxoplasmosese

CalcificationsCalcifications

NécroseNécrose Kyste toxoKyste toxo

TachyzoïtesTachyzoïtes

Lésions prénatales Lésions prénatales hypoxiques-ischémiques hypoxiques-ischémiques Lésions prénatales Lésions prénatales hypoxiques-ischémiques hypoxiques-ischémiques

30 S30 S

Chirurgie à 26 sChirurgie à 26 sHémorragie post-opératoire Hémorragie post-opératoire transfusion transfusion

Exposition aux tératogènesExposition aux tératogènesExposition aux tératogènesExposition aux tératogènes

Cervelet hypoplasique, lisseCervelet hypoplasique, lisse

TémoinTémoin

TémoinTémoin

MicrencéphalieMicrencéphalie

Hypoplasie CCHypoplasie CC

ALCOOLALCOOL

MICROCEPHALIES GENETIQUES SYMPTOMATIQUESMICROCEPHALIES GENETIQUES SYMPTOMATIQUES

Micrencéphalies avecMicrencéphalies avecmalformation cérébralemalformation cérébrale

versusversus

Micrencéphalies sans anomalieMicrencéphalies sans anomalie de l’architecture cérébralede l’architecture cérébrale Micrencéphalies avec Micrencéphalies avec

syndrome syndrome polymalformatifpolymalformatif

Micrencéphalies isoléesMicrencéphalies isolées

versusversus

Une micrencéphalie est associée Une micrencéphalie est associée à la majorité des malformations à la majorité des malformations

cérébralescérébrales

Développement anormal des structures cérébralesDéveloppement anormal des structures cérébrales

Réduction de la prolifération, migration and Réduction de la prolifération, migration and maturation maturation

des cellules neuralesdes cellules neurales

Perturbation de la croissance Perturbation de la croissance normale du cerveaunormale du cerveau

Dans ces cas, la micrencéphalie n’est pas un Dans ces cas, la micrencéphalie n’est pas un composant essentiel de la malformation, mais composant essentiel de la malformation, mais

souvent le 1er signe détecté en échosouvent le 1er signe détecté en écho

AtélencéphalAtélencéphalieie

AtélencéphalAtélencéphalieie

HoloprosencéphHoloprosencéphaliealie

HoloprosencéphHoloprosencéphaliealie

Une micrencéphalie fait partie Une micrencéphalie fait partie

de nombreux syndromes malformatifsde nombreux syndromes malformatifs

résultant d’anomalies chromosomiques résultant d’anomalies chromosomiques ou géniquesou géniques

La majorité des anomalies chromosomiquesLa majorité des anomalies chromosomiques

s’accompagne d’une microcéphalies’accompagne d’une microcéphalie

Etude cytogénétique de routineEtude cytogénétique de routine Etude en FISH, CGH arrayEtude en FISH, CGH array

Microcéphalie: seulement un composant Microcéphalie: seulement un composant du syndromedu syndrome

Diagnostic Diagnostic

Eléments dysmorphiques Eléments dysmorphiques spécifiquesspécifiques

Malformations viscérales et/ou Malformations viscérales et/ou squelettiques squelettiques

Syndromes GéniquesSyndromes Géniques

Syndromes les plus fréquentsSyndromes les plus fréquents

• Syndrome de MeckelSyndrome de Meckel

GrosGros reins , polydactylie, reins , polydactylie, encéphalocèleencéphalocèle Kystes rénaux et plaque Kystes rénaux et plaque ductale hépatiqueductale hépatique

AR, gènes AR, gènes MKS1 MKS1 MKS6 MKS6

• Syndrome de Smith-Lemli-OpitzSyndrome de Smith-Lemli-Opitz

RCIU, microcéphalie, RCIU, microcéphalie, Hypoplasie génitaleHypoplasie génitale Anomalie du métabolisme Anomalie du métabolisme du cholestérol du cholestérol

AR, gène AR, gène DHCR 7DHCR 7 (11q12-q13) (11q12-q13)

• Syndrome de Cornelia-De LangeSyndrome de Cornelia-De Lange

Dysmorphie caractéristique, RCIUDysmorphie caractéristique, RCIU anomalies des extrémités, anomalies des extrémités, retard mentalretard mental

AD, gène AD, gène NIPBL NIPBL (5p13.1)(5p13.1) X-L, gène X-L, gène SMC1L1 SMC1L1 (Xp11.21-22) (Xp11.21-22)

Microcéphalie avec nanismeMicrocéphalie avec nanisme

• Syndrome de SeckelSyndrome de SeckelRetard de croissance, Retard de croissance, MicrocéphalieMicrocéphalie Dysmorphie « tête d’oiseau »Dysmorphie « tête d’oiseau »AR, gènes SCKL1, SCKL2, SCKL3, AR, gènes SCKL1, SCKL2, SCKL3, SCKL4 (PCNT)SCKL4 (PCNT)

• Nanisme microcéphalique ostéodysplasique (MOPD II)Nanisme microcéphalique ostéodysplasique (MOPD II)RCIU très sévère, microcéphalie, RCIU très sévère, microcéphalie, Dysmorphie proche du Seckel Dysmorphie proche du Seckel AR, gène PCNT AR, gène PCNT MOPD II = SCKL 4MOPD II = SCKL 4

Syndrome d’Aicardi-Goutières (AGS)Syndrome d’Aicardi-Goutières (AGS)Syndrome « pseudo-TORCH »Syndrome « pseudo-TORCH »

Microcéphalie avec Microcéphalie avec calcificationscalcifications diffuses substance diffuses substance blanche, NG,blanche, NG,Hypoplasie cerébelleuseHypoplasie cerébelleuseHépatosplénomégalieHépatosplénomégalie ARARSyndrome d’Aicardi-GoutièresSyndrome d’Aicardi-Goutières

LCR : lymphocytes, Interféron++LCR : lymphocytes, Interféron++ Gènes : Gènes : TREX1 (AGS1), RNASEH2B(AGS2), TREX1 (AGS1), RNASEH2B(AGS2), RNASEH2C(AGS3), RNASEH2A(AGS4) RNASEH2C(AGS3), RNASEH2A(AGS4) SAMHD1 (AGS5).SAMHD1 (AGS5).

Microcéphalies Primaires HéréditairesMicrocéphalies Primaires HéréditairesMicrocéphalies Primaires HéréditairesMicrocéphalies Primaires Héréditaires

Groupe d’affections Groupe d’affections non syndromiquesnon syndromiques • caractérisées par une caractérisées par une microcéphalie isoléemicrocéphalie isolée (sans autre malformation)(sans autre malformation)• définies pardéfinies par

Critères cliniquesCritères cliniques Critères d’imagerieCritères d’imagerie Critères neuropathologiquesCritères neuropathologiques

• dont les dont les bases moléculairesbases moléculaires commencent à commencent à être dentifiéesêtre dentifiées

• Microcéphalies Primaires Autosomiques Récessives Microcéphalies Primaires Autosomiques Récessives (MCPH) (MCPH) • Microcéphalies avec Gyration Simplifiée (MGS)Microcéphalies avec Gyration Simplifiée (MGS)

• Microcéphalies avec anomalies du développement Microcéphalies avec anomalies du développement du tronc cérébral et du cerveletdu tronc cérébral et du cervelet • Microlissencéphalies (MLISMicrolissencéphalies (MLIS))

• Microcéphalies Primaires Autosomiques Récessives Microcéphalies Primaires Autosomiques Récessives (MCPH) (MCPH) • Microcéphalies avec Gyration Simplifiée (MGS)Microcéphalies avec Gyration Simplifiée (MGS)

• Microcéphalies avec anomalies du développement Microcéphalies avec anomalies du développement du tronc cérébral et du cerveletdu tronc cérébral et du cervelet • Microlissencéphalies (MLISMicrolissencéphalies (MLIS))

Microcéphalies Primaires Héréditaires AR Microcéphalies Primaires Héréditaires AR (MCPH)(MCPH)

Microcéphalies Primaires Héréditaires AR Microcéphalies Primaires Héréditaires AR (MCPH)(MCPH)

les plus fréquentesles plus fréquentes

les mieux connues sur le plan moléculaireles mieux connues sur le plan moléculaire

Critères CliniquesCritères CliniquesCritères CliniquesCritères Cliniques

• MicrocéphalieMicrocéphalie : < -2DS à la naissance, < -3DS à 6 mois : < -2DS à la naissance, < -3DS à 6 mois• Début prénatalDébut prénatal 2 2èmeème ou 3 ou 3èmeème trimestre trimestre

• Premières acquisitions normales, retard de langagePremières acquisitions normales, retard de langage• Retard mental constant, modéréRetard mental constant, modéré• Epilepsie rare, Epilepsie rare, absence de signes neurologiques déficitairesabsence de signes neurologiques déficitaires

• Absence de dysmorphie, de malformations somatiquesAbsence de dysmorphie, de malformations somatiques• Taille et poids normaux (parfois entre -1DS et -2DS)Taille et poids normaux (parfois entre -1DS et -2DS)

Critères ImagerieCritères Imagerie Critères ImagerieCritères Imagerie

• Diminution du volume du cerveau, essentiellement Diminution du volume du cerveau, essentiellement au dépens du néocortexau dépens du néocortex• Gyration normale ou simplifiéeGyration normale ou simplifiée

• Absence de malformation des autres structures Absence de malformation des autres structures cérébralescérébrales

Pas de données neuropathologiquesPas de données neuropathologiquesPas de données neuropathologiquesPas de données neuropathologiques

Données MoléculairesDonnées MoléculairesDonnées MoléculairesDonnées Moléculaires

Analyse de liaison dans Analyse de liaison dans ~ ~ 100 100 famillesfamilles 7 loci identifiés sur 6 7 loci identifiés sur 6 chromosomeschromosomes MCPH avec phénotype clinique MCPH avec phénotype clinique identiqueidentique

- - MCPH 1MCPH 1: 8p23 - : 8p23 - MCPH 4MCPH 4 : : 15q15-q2115q15-q21- - MCPH 2MCPH 2: 19q13.1-13.2 - : 19q13.1-13.2 - MCPH 5MCPH 5 : : 1q311q31- - MCPH 3MCPH 3: 9q33.3 - : 9q33.3 - MCPH 6MCPH 6 : : 13q12.213q12.2

- - MCPH 7MCPH 7: 1p32: 1p32

Dans ces 7 loci, Dans ces 7 loci, actuellement, actuellement, 6 gènes mutés ont été 6 gènes mutés ont été identifiésidentifiés

Dans ces 7 loci, Dans ces 7 loci, actuellement, actuellement, 6 gènes mutés ont été 6 gènes mutés ont été identifiésidentifiés Microcéphaline Microcéphaline

(MCPH 1) (MCPH 1) ASPM ASPM (MCPH 5) (MCPH 5) CDK5RP2CDK5RP2 (MCPH 3) (MCPH 3) CENPJ CENPJ (MCPH 6) (MCPH 6) STILSTIL (MCPH7) (MCPH7) CEP152CEP152 (MCPH4) (MCPH4)

Tous ces gènes, Tous ces gènes, - Rôle dans le contrôle des mitoses - Rôle dans le contrôle des mitoses et des et des divisions cellulairesdivisions cellulaires- Expression dans le Expression dans le neuroépithélium du neuroépithélium du télencéphaletélencéphale

Prévalence Prévalence 1: 30 000 à 1 : 250 0001: 30 000 à 1 : 250 000

Prévalence Prévalence 1: 30 000 à 1 : 250 0001: 30 000 à 1 : 250 000

• 100 familles connues avec diagnostic moléculaire100 familles connues avec diagnostic moléculaire• ASPMASPM (MCPH 5) : (MCPH 5) :

plus de 85 familles++plus de 85 familles++ 35 %- 54 % des MCPH35 %- 54 % des MCPH

• MCPH 1, MCPH3, MCPH6, MCPH7 : MCPH 1, MCPH3, MCPH6, MCPH7 : 3-5 familles identifiées pour chacun3-5 familles identifiées pour chacun

ASPM, ASPM, seul gène pour lequel un test est disponibleseul gène pour lequel un test est disponibleASPM, ASPM, seul gène pour lequel un test est disponibleseul gène pour lequel un test est disponible

Microcéphalies avec Gyration SimplifiéeMicrocéphalies avec Gyration Simplifiée(MGS) (MGS)

Microcéphalies avec Gyration SimplifiéeMicrocéphalies avec Gyration Simplifiée(MGS) (MGS)

Fait partie du spectre des MCPHFait partie du spectre des MCPHCertains cas : mutations Certains cas : mutations ASPMASPM

Critères CliniquesCritères CliniquesCritères CliniquesCritères Cliniques

• MicrocéphalieMicrocéphalie : < -2DS - -3DS à la naissance, : < -2DS - -3DS à la naissance, • Début prénatalDébut prénatal 2 2èmeème ou 3 ou 3èmeème trimestre trimestre• Absence de RCIU, dysmorphie, malformations Absence de RCIU, dysmorphie, malformations

• Forme modérée : clinique identique à MCPHForme modérée : clinique identique à MCPH• Forme grave +++ Forme grave +++

tableau neurologique sévère avec épilepsietableau neurologique sévère avec épilepsie pharmacorésistante dès la naissancepharmacorésistante dès la naissance

absence d’acquisition, retard majeurabsence d’acquisition, retard majeur décès précocedécès précoce

Critères d’Imagerie Critères d’Imagerie Critères d’Imagerie Critères d’Imagerie

MGS 33sMGS 33s

• Sillons rares, peu profondsSillons rares, peu profonds• Circonvolutions larges, peuCirconvolutions larges, peu nombreuses nombreuses

MGS 37sMGS 37s• Espaces péri cérébraux largesEspaces péri cérébraux larges

38 s38 s

37 s37 s36 s36 s

Témoin 38 sTémoin 38 s

Critères NeuropathologiquesCritères NeuropathologiquesCritères NeuropathologiquesCritères Neuropathologiques

témoin 35stémoin 35s

35 s35 s

35 s35 s

Affecte exclusivement le Affecte exclusivement le développement du palliumdéveloppement du palliumNoyaux gris, thalami et structures Noyaux gris, thalami et structures infra tentorielles normauxinfra tentorielles normauxEpuisement prématuré de la zoneEpuisement prématuré de la zone germinativegerminative

Microcéphalie Létale des AmishMicrocéphalie Létale des Amish Microcéphalie Létale des AmishMicrocéphalie Létale des Amish

Microcéphalie extrême Microcéphalie extrême létalelétale - gyration simplifiée, - gyration simplifiée, - hypoplasie vermienne- hypoplasie vermienne

AR, gène AR, gène SLC25A19 SLC25A19 Rapportée exclusivement Rapportée exclusivement dans la dans la communauté Amishcommunauté Amish

Microcéphalies avec anomalie du développementMicrocéphalies avec anomalie du développement

du tronc cérébral et du cerveletdu tronc cérébral et du cervelet

Microcéphalies avec anomalie du développementMicrocéphalies avec anomalie du développement

du tronc cérébral et du cerveletdu tronc cérébral et du cervelet

• Hypoplasies ponto-Hypoplasies ponto-cérébelleusescérébelleuses• Hypoplasies ponto-Hypoplasies ponto-cérébelleusescérébelleuses

HPC de type 1, 2 et 4 HPC de type 1, 2 et 4

HPC 2HPC 2

témointémoin

• Microcéphalie avec hypoplasie sévère du Microcéphalie avec hypoplasie sévère du tronc cérébral et cervelet, liée à l’X: tronc cérébral et cervelet, liée à l’X: mutation du gène CASKmutation du gène CASK

• Microcéphalie avec hypoplasie sévère du Microcéphalie avec hypoplasie sévère du tronc cérébral et cervelet, liée à l’X: tronc cérébral et cervelet, liée à l’X: mutation du gène CASKmutation du gène CASK

controlcontrol

Nature Genet 2008Nature Genet 2008

• sujets de sexe féminin, sujets de sexe féminin, • sujets de sexe masculin, forme très sévère ou léthalité précocesujets de sexe masculin, forme très sévère ou léthalité précoce• retard mental sévèreretard mental sévère

Microlissencéphalies Microlissencéphalies (MLIS)(MLIS)

Microlissencéphalies Microlissencéphalies (MLIS)(MLIS)

Microcéphalie sévère Microcéphalie sévère avec absence avec absence de sillons et de sillons et circonvolutions, à début très précocecirconvolutions, à début très précoce Diagnostic prénatal : 2Diagnostic prénatal : 2èmeème trimestre trimestre

Tableau neurologique sévère avec Tableau neurologique sévère avec retard mental, retard mental, épilepsie graveépilepsie grave

Hérédité autosomique récessiveHérédité autosomique récessive, le , le plus souventplus souvent

Groupe hétérogène d’affections raresGroupe hétérogène d’affections rarescaractérisées parcaractérisées par

Groupe hétérogène d’affections raresGroupe hétérogène d’affections rarescaractérisées parcaractérisées par

• Affecte toutes les structures cérébrales Affecte toutes les structures cérébrales • Associée à Associée à agénésie olfactiveagénésie olfactive agénésie du corps calleux agénésie du corps calleux

• Poids du cerveau: 1/5 à 1/10 èmePoids du cerveau: 1/5 à 1/10 ème du poids normaldu poids normal

DonnéesDonnéesNeuropathologiquesNeuropathologiques

DonnéesDonnéesNeuropathologiquesNeuropathologiques

Arrêt global prématuré du Arrêt global prématuré du développement du cerveau, parfois développement du cerveau, parfois

associé à une neurodégénérescence associé à une neurodégénérescence précoceprécoce

Arrêt global prématuré du Arrêt global prématuré du développement du cerveau, parfois développement du cerveau, parfois

associé à une neurodégénérescence associé à une neurodégénérescence précoceprécocetémoin 24 témoin 24

ss24 s24 s

Pas de gènes identifiés actuellementPas de gènes identifiés actuellementPas de gènes identifiés actuellementPas de gènes identifiés actuellement

MicrocéphaliesMicrocéphalies

• Etiologies très variées+++Etiologies très variées+++

•Causes environnementales : prévention possible, faibleCauses environnementales : prévention possible, faible risque de récidive risque de récidive

• Microcéphalies primaires héréditaires:Microcéphalies primaires héréditaires: nombre régulièrement croissant d’entités identifiéesnombre régulièrement croissant d’entités identifiées grâce à l’imagerie et la biologie moléculairegrâce à l’imagerie et la biologie moléculaire majorité des cas, RA ++majorité des cas, RA ++ également liés à l’X, et ADégalement liés à l’X, et AD