miastenia gravis

MIASTENIA GRAVIS: Diagnóstico y tratamiento

Viridiana Guillén Armendáriz

Dr. Orestes Herrera Lorenzo; Dr. José Infante Ferrer; Dr. Fermín Casares Albernas; Dr. Ariel Varela Hernández

Introducción

La MG es un trastorno de la trasmisión neuromuscular debido a una disminución, de origen autoinmune, del número de receptores de acetilcolina en la placa motora.

Introducción

• Se caracteriza por debilidad y fatiga muscular fluctuante, principalmente en los músculos inervados por los pares craneales

• Se manifiesta durante la actividad continuada

• Mejora tras el reposo y la administración de drogas anticolinestéricas

• Evoluciona por lo general en forma progresiva o en brotes separados por remisiones de duración variable

Introducción

• En la mayoría de los casos comienzan con afectación de los músculos oculares (diplopía o ptosis palpebral)

• Consultan porque empiezan a tener problemas para realizar la tarea diaria (debilidad para peinarse, vestirse, etc.)

Situaciones de estrés

(infecciones o cirugía)

Empeoramiento Fallo respiratorio

Introducción• En los primeros años de

la enfermedad pueden presentarse remisiones o exacerbaciones espontáneas, con tendencia a la estabilización en las formas crónicas

Factores que también pueden producir exacerbaciones:

• Calor• Ingesta de alcohol• Beta bloqueadores• Medicamentos con

potencial bloqueo de la unión neuromuscular

Introducción

Síndromes miasténicos congénitos: Grupo de trastornos no autoinmunes en los cuales el margen de seguridad de la transmisión sináptica esta comprometida por distintos mecanismos• Clasificados en presinápticos, sinápticos y

postsinápticos• Características clínicas variadas (grave en

infancia, leve en adultos)

Epidemiología

• Prevalencia varía entre 20 y 150 por millón de habitantes

• Afecta a individuos de todas las edades, con predilección por mujeres de 20-40 años y varones entre 60-70 años

• MG neonatal afecta a un 15% de niños de madres miasténicas

Historia Natural

• Historia familiar es habitualmente negativa, no es hereditaria

• Comienzo puede ser insidioso, agudo o subagudo casi siempre relacionado con un factor precipitante

Factores precipitantes

• Trauma físico o emocional• Estrés• Infección (neumonía)• Embarazo, puerperio• Respuestas anormales a

medicamentos (anestesia, relajantes musculares, penicilarnina)

Historia Natural

El curso debe tener presente los siguientes factores:

1. La fatiga precede a la parálisis2. Existe mayor fuerza al despertar y empeoramiento

durante la noche 3. Existen factores ambientales que empeoran la

debilidad muscular: a) Aumento de la temperatura o durante el bañob) Sol radiante

4. Estado emocional del paciente 5. Mayor riesgo de muerte primeros 7 años y después se

estabiliza 6. Rara vez hay regresión espontánea de los síntomas 7. Curso crónico con períodos de exacerbaciones

Inmunopatogénesis

Potencial de acción despolariza terminal pre

sináptica

Aumenta la concentración de Ca axoplásmico

Se liberan moléculas de acetilcolina

Se incrementa transitoriamente concentración del

neurotransmisor en receptores postsinápticos

Despolarización de membrana postsináptica

Potencial de acción de la membrana con aumento

de la concentración rnioplasmática de Ca

Contracción muscular

Inmunopatogénesis• Acetilcolina:

• Etiopatogenia de la MG es autoinmune y se encuentran Ac contra los receptores de Ach que circulan en la sangre, así como disminución del número de receptores en las placas motoras

Hidrolizada por la acetilcolinesterasa Resintetizada a nivel

presináptico por la colinacetiltransferasa

Inmunopatogénesis

Teoria inmunológica de Simpson:1. Presencia de anormalidades térmicas en

los miasténicos2. Asociación de MG con enfermedades

autoinmunes3. Curso fluctuante de la enfermedad 4. Transmisión neonatal de la MG 5. Bloqueo de la unión neuromuscular

(UNM) por los anticuerpos anti -receptor

Inmunopatogénesis

• Se ignora cual es el mecanismo desencadenante inicial de todo este proceso de respuestas autoinmunes anómalas, pero…

Se cree que en el timo se producen falsos reconocimientos antigénicos de los receptores de Ach por parte de las células miodes, lo que ocasiona el desarrollo policlonal de linfocitos B que sintetizan Ac contra múltiples estructuras de los propios receptores de estas células tímicas. La semejanza antigénica de éstos con los receptores de Ach de los músculos estriados, provoca su ataque inmunitario

Inmunopatogénesis• Defecto principal: Reducción en el número de receptores de

Ach en la unión neuromuscular• Los ACRA reducen el número de receptores a través de:

1. Bloqueo del receptor2. Destrucción del receptor vía activación del complemento

y aceleración de la endocitosis del receptor3. Simplificación histológica de la membrana postsináptica

con separación de la distancia entre membrana pre y postsinápticas

Inmunopatogénesis

• En la MG la cantidad de Ach liberada por la terminal presináptica es normal…

• Ac pertenecen a la clase de IgG

↓ número de receptores

Amplitud del potencial de

placa reducido en suficientes

uniones neuromusculare

s

No se llega al PA motor

Debilidad muscular

Resumen histórico1695 Tomas Willis describe de la enfermedad

1877 Wilkis la llamó debilidad bulbar sintoma medular

1878 Erb: Parálisis bulbar sin lesión anatómica

1893 Golflan: Descripción clínica, se le llamó parálisis de Erb Golflan

1895 Jolly: Parálisis bulbar pseudoparalítica, descubrió la respuesta galvánica, sugirió usar anticolinesterásicos

1901 Laguer y Weigeri: Relación timo-miastenia

1905 Buzzand: Análisis clínico de la enfermedad. Comentó la asociación con otras enfermedades autoinmunes

1934 Mary Walter usó anti colinesterásicos

1949 Cosleman y Norris describieron anormalidades tímicas

1960 Simpson teorizó acerca de mecanismos autoinmunes

1973 Lindstrom, Lennon y Patrick demostraron naturaleza autoinmune de la MG

1976 Lindstrom demostró presencia de Ac anti-Ach

Clasificación

Existen varias formas clínicas que nos permiten clasificar a la MG:

• Aguda• Crónica

• Pediátrica• Neonatal• Juvenil

• Del adulto

Miastenia transitoria neonatal

• Ocurre en el 10-15% de los partos de madres con MG común

• Se debe a Ac contra el AChR producidos por la madre que logran pasar la barrera placentaria

• RN presentan síntomas y a veces signos de MG• Proceso transitorio que puede ser mínimo o muy

grave

Miastenia transitoria neonatal

• Síntomas principales: dificultades de deglución y respiración al nacer o pocas horas después

• Dx: Aplicación de neostigmina, sustancia que mejora los síntomas en unos 10 minutos

Miastenia juvenil

• No tiene grandes diferencias con la forma clínica adulta

• Inicio precoz descartar formar transitorias en el periodo neonatal y síndrome miasteniformes congénitos en los primeros años de vida

• Dx: Ac anti AChR en 30-60% de los casos

Clasificación de Osserman-GenkisTipo I: Ocular• Solo participa la musculatura ocular

Tipo IIa: Generalizada ligera• Comienzo lento, frecuentemente ocular, generaliza gradualmente a

musculatura esquelética y bulbar

Tipo IIb: Generalizada moderada• Disfunción ocular progresa hacia intensa toma de musculatura

esquelética y bulbar, mortalidad baja

Tipo III: Aguda y fulminante• Comienzo rápido por músculos esqueléticos y bulbares con

compromiso precoz de músculos respiratorios, progresión completa en 6m, mortalidad elevada

Tipo IV: Severa tardía• Desarrolla después de 2 años, comienza como I o II, progresión

gradual o súbita, mortalidad elevada, poca respuesta terapéutica

Manifestaciones Clínicas• Se caracteriza por debilidad y fatiga

muscular que afecta a distintos grupos de músculos

• Debilidad muscular empeora con la actividad y mejora con el reposo y frío

• Empeoramiento de la debilidad muscular con infecciones intercurrentes, fiebre, agotamiento físico o emocional

Manifestaciones Clínicas

Afecta principalmente musculatura estriada:• Músculos extra oculares: Elevador del párpado, orbicular de

los ojos, rectos superior, inferior e interno y oblicuo mayor y menor

• Músculos de la cara, lengua, maxilar inferior, paladar y faringe

• Músculos del cuello, hombros y cintura pelviana• Músculos del tórax y respiratorios en los casos de gravedad • Rara vez toma los músculos periféricos, manos y pies

Manifestaciones Clínicas• En casos mas avanzados todos los músculos están debilitados• Signo de Collier (retracción del parpado superior por

contracción compensatoria del orbicular de los parpados ipsilateral)

Principales Manifestaciones Clínicas

1. Diplopía • Síntoma frecuente, casi siempre es la

primera manifestación clínica• Determinadas direcciones en la mirada• De transitoria a permanente

Principales Manifestaciones Clínicas2. Ptosis unilateral• Aparece cuando desaparece la diplopía• Manifestación más frecuente• Se compensa con la contracción del

temporal• El paciente puede ocluir fuertemente los

párpados• También puede ser bilateral, siempre mas

acentuada de un lado

Principales Manifestaciones Clínicas3. Debilidad progresiva de los músculos masticatorios• Aumenta clásicamente en las comidas

Debilidad de los maseteros

Dificultad para la masticación

Pérdida de peso


4. Debilidad de los músculos faciales y de la lengua

• > dificultad para comer• No pueden realizar

movimientos repetidos de la lengua

• Se atragantan con facilidad


5. Debilidad de la musculatura bulbar• Maxilar caído configura la facie miasténica• Disfonía de esfuerzo

Disfagia de esfuerzo

Debilidad del velo del paladar

Regurgitación nasal de

líquidos y comidas

Debilidad facial

Labios abiertos


6. Debilidad de los músculos del cuello• Tardía• Afecta a los extensores• Aparece en casos severos• Paciente apoya maxilar inferior y cabeza

con la mano


7. Debilidad de la musculatura de los hombros• Se evidencia cuando se obliga al paciente

a levantar sus brazos por encime de los hombros

• Dificultad para peinarse, maquillarse, tender y sostener los brazos por encima de los brazos


8. Debilidad de la cintura pélvica expresa• Dificultad para subir escaleras• Caídas frecuentes• Marchas anadiantes por debilidad glútea


9. Músculos respiratorios• Desde la disnea de esfuerzo hasta la

insuficiencia aguda en casos graves

Debe sospecharse MG ante:

Paresia de músculos oculares sin toma pupilar, variable en el tiempo

Sintomatología bulbar de reciente aparición

Debilidad de las extremidades sin arreflexia ni amiotrofia

Fatigabilidad ante el esfuerzo de un grupo muscular especifico

Insuficiencia respiratoria sin explicación clara

• Timo es histológica e inmunológicamente anormal– Hiperplasia folicular 60-80% – Timoma 10%

• Se detecta activación de células B mediante presencia aumentada de centros germinales

MG con Timoma

No tiene relación con el sexo ni con el Ag HLA

Titulo de Ac’s anti-AChR es elevado

Presencia de Ac’s anti-músculo estríado

Otros Ac’s órgano-específicos

MG sin Timoma

Predomina en mujeres <40a

• HLA AI, B8 y DRW3• Titulo de Ac’s anti-

AChR con valores intermedios

• Ac’s anti-músculo estriado <5%

• Ac’s anti-órgano especifico elevados

Predomina en varones >40a

• HLA: A3, B7 y 10 DRW2

• Titulo de Ac’s contra AChR muy bajo

• Ac’s anti-músculo estriado 47%

• Otros Ac’s órgano-específico elevados

Diagnóstico

Prueba Farmacológica• Prueba de Tensilón: Cloruro de edrofonio

endovenoso

• Precaución en pacientes con asma o arritmias

• Sensibilidad del 80-95% en px con MGO

1mg 2mg 3mg 5mg

*En intervalos de 3 a 5 minutos

DiagnósticoPruebas Electrofisiológicas

• Reducción progresiva de la amplitud de los PA musculares por estimulación nerviosa repetitiva a baja frecuencia

Test de estimulación

repetitiva

• Aparición del segundo PA se retrasa o no aparece

• Prueba muy sensible

Electromiografía de fibra única

• Se agota la respuesta a estimulo y mejora tras la administración de Tensilón

Reflejo estapedial

DiagnósticoDosificación de Ac’s

• En el 90% de los casos• Seronegatividad no excluye el Dx• Titulo no guarda relación con la gravedad de la

enfermedad

Ac’s anti AChR

• En 30% de los casos• En 90% de los px con timomas• Responsables de la necrosis tumoral

Ac’s anti-músculo estriado

• Asociados a Ac’s anti AChR en pacientes con el Sx de Eaton Lambert

Ac’s anti canales del

Ca

Diagnóstico

Otras alteraciones serológicas encontradas con frecuencia• Presencia de Ac’s antinucleares, anti

tiroideos, anti célula parietal gástrica y factor reumatoide

La radiografía de tórax, el neumomediastirto, la TAC y la RMN del mediastino, pueden revelar la existencia de timomas o un timo prominente, especialmente en enfermos >50 años.

Criterios diagnósticos (Grupo Provincial Miastenia Gravis)

Criterios mayores

• Cuadro debilidad muscular miasténica que afecta musculatura extra ocular, de la deglución, fonación, cuello, cintura escapular y/o pelviana

• Test tensilón positivo. • Test miastenia positivo • Presencia de Ac’s anti Ach

Criterios menores

• Presencia anormalidad tírnica (histológica y/o tomográfica)

• Presencia de enfermedad auto inmune

• Auto anticuerpos circulantes órgano específicos

• Mejoramiento de la debilidad muscular con anticolinesterásicos y/o esteroides y/o plasmaféresis

• Test de tensilón dudoso • Test de miastenia dudoso

I -Miastenia definida: 2 criterios mayores y 1 menorII-Miastenia probable: 1 criterio mayor y 2 menores

III-Miastenia posible: 1 criterio mayor y 10 2 menoresIV-Sospecha miastenia: 1 criterio mayor y 1 menor

Crisis colinérgica

• Consiste en un aumento de la debilidad producida por la administración de una dosis excesiva de un anticolesterásico

• Se acompaña de cólicos abdominales, diarreas, lagrimeo, salivación, secreciones bronquiales excesivas, bradicardia, hipotensión, miosis, calambres musculares y fasiculaciones

• Prueba de Tensilon para diferenciar de crisis miasténica

Crisis Miasténicas

• Es el desarrollo en forma mas o menos brusca e intensa de sintomas de MG resistente al tto

• Ocurre con mas frecuencia en px con formas clínicas graves y con síntomas bulbares precoces

• Su aparición esta condicionada por factores como infecciones, estrés, ejercicio, fármacos, entre otros.

Crisis miasténicas

• Síntomas: Ptosis, diplopía, disnea-apnea moderadas, disartria, anartria, afonía, disfagia, facie miasténica, ansiedad, agitación psicomotora, apatía, sopor, hipoxia, convulsiones

• Causas: infecciones, cirugías, anestesias, aumento de esteroides y cambios emocionales

Crisis colinérgicas

• Síntomas muscarínicos: sudoración, lagrimeo, salivación, nauseas, vomito, miosis, visión borrosa, secreciones bronquiales, polipnea – disnea, diarreas – cólicos, opresión esternal

• Síntomas nicotínicos: fatigas, fasiculaciones, trismo, calambres, disartria, disfagia, facie miopática, irritabilidad, vértigos, ansiedad, sopor+coma

• Causas: aumento de anticolinesterásicos

Tto de las crisis Miasténicas y Colinérgicas

1.- Ingreso en sala de UCI.2.- Realizar test de Tensilón para determinar origen de

las crisis.3.- Suprimir tratamiento anticolinesterásico.4.- Mantener ventilación: volumen total 45 m1 1 kg.

Capacidad vital 15rnl/ kg.5.- Tratamiento oportuno de las causas de las crisis.

a) Infecciones.b) Otras enfermedades sistémicas.

6.- Realizar plasmaféresis como tratamiento de emergencia.7.- Administrar esteroides a dosis elevadas si no existen

contraindicaciones.8.- No usar los medicamentos que interfieren la transmisión en la placa mioneural.

Medicamentos que pueden inducir cambios en la UNM

• Lidocaína, procaína, agentes bloqueadores neuromusculares.Anestésicos

• Curarizantes, despolarizantes, benzodiacepinas, baclofeno.

Relajantes musculares

• Quinina, cloroquina.Antipalúdicos

• Amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, estreptomicina, tobramicina: aritromicina, penicilina, sulfamidas, tetraciclinas, lincomicina, clindamicina y polimicina B.

Antibióticos

• Quinidina, procainamida, gangliopléjicos, b-bloqueadores, (oxprenolol, propranolol, practolol, timolol), reserpina

Fármacos cardiovasculares

Medicamentos que pueden inducir cambios en la UNM

• Trimetadiona.Anticonvulsivantes

• Opiáceos, dipirona magnésicaAnalgésicos:

• Dpenicilamina, colchicina.Antirreumáticos

• Tiroides, oxitocinaHormonas

• Tranquilizantes, ansiolíticos, antidepresivos, neurolépticos., Anti colinérgicos, Antihistamínicos.Psicótropos

• Verapamilo, corticoides, cloroquinas, dpenicilamina, agentes yodados para contrastes radiológicos, cloropromazina, litio, tiroides, estrógenos, progesterona y morfina

Otros

Dx diferencial• Sx de Fatiga Crónica o astenia por diversas causas médicas.• Una vez evaluados con debilidad de tipo miasténica debe

entonces diferenciarse de los Síndromes miasténicos congénitos, Síndromes miasténicos inducidos por drogas, Síndromes miasténicos EatonLambert, Síndromes miasténicos diversos: miopatía benigna de Walton, enfermedad nutricional de Japón.

• Enfermedades que ocasionan un Sx de Oftalmoplejía externa extrínseca tales como Distrofia miotónica, miopatías congénitas, atrofias musculares espinales, parálisis supranuclear progresiva.

• Cuadros neurológicos que ocasionan debilidad generalizada y toma ocular tales como, Esclerosis lateral amiotrófica, Gliomas del tronco cerebral, Trombosis de la arteria basilar, Trombosis del seno cavernoso, Esclerosis Múltiple, Dermatopolimiositis, Neuropatías periféricas y craneales y Enfermedad tiroidea.

Principios básicos del tto del paciente miasténico

Anticolinesterásicos• Administrar tan pronto como se realice el Dx• Prostigmina, piridostigmina y ambemonium• Produce mejoría sintomática• Efectos indeseables frecuentes

Corticoesteroides • Particularmente indicados en pacientes con timomas en su preparación qx• Reduce la morbimortalidad por timectomia• Requiere de administración crónica para mejor beneficio

Drogas inmunosupresoras• Indicados en casos severos que no responden a otros tratamientos,

cuando están contraindicados los esteroides, al finalizar un ciclo de plasmferesis

• Efectos indeseables

Principios básicos del tto del paciente miasténicoIg’s• Gammaglobulina• Indicada en fase aguda grave o crisis miasténica, pacientes refractarios

a otros ttos• Alto costo• Puede aparecer IR si hay daño renal previo

Plasmaféresis• Mejorias rapidas• Las mismas indicaciones que Ig’s + tto de miastenia neonatal severa• Requiere tto concomitante

Timectomía• Eje central del tto• Indicada en todos los pacientes• Realizar lo mas precozmente posible

Conclusiones • MG es una enfermedad autoinmune frecuente y controlable.• Su dx precoz es de suma importancia para la realización de la

timectomía en el más breve plazo, sobre todo en aquellos pacientes menores de 60 años con expectativa de vida superior a los 10 años.

• En ausencia de un marcador biológico más específico para el Dx, se recomienda la utilización de los criterios clínicos mencionados.

miastenia gravis

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