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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019

Metodología y programas de la monitorización

Maria José García Sánchez

Catedrática de Universidad

Jonás Samuel Pérez Blanco

Prof. Ayudante Doctor

Universidad de Salamanca

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37

Métodos de optimización posológica

• Métodos “a priori” Parámetros farmacocinéticos de población

•Métodos de control adaptado: Respuesta individual Métodos de estimación por regresión: Modelo PK + Datos de concentración plasmática

Métodos de estimación bayesiana : Modelo PK + Parámetros PK de población +

Datos de concentración plasmática

•Programas farmacocinética poblacional: Desarrollo/Investigación: NONMEM, Monolix

PK en Clínica: PKS


FÁRMACO: Litio POBLACIÓN: 100 pacientes con desorden bipolar MODELO: Dosis = 6,21.Css

deseada-1,93.forma -2,84.ADT -0,07.Edad + 1,88.sexo + 0.08.peso +5,14

Modelo matemático : ejemplo

Dosificación “a priori”

Zetin M et al. 1983


http://www.globalrph.com/cgi-bin/phenytoin.cgi

fenitoina

• Peso • Sexo • Albumina sérica • La función renal





../2007/phenytoin (Dilantin) dosing calculator by D_McAuley.htm


Dosificación “a priori”: Fenitoina






http://www.warfarindosing.org/Source/Home.aspx

Dosificación “a priori”: Warfarina

http://www.warfarindosing.org/Source/Home.aspx



• Métodos “a priori” Parámetros farmacocinéticos de población

• Métodos de control adaptado: Respuesta individual Métodos de regresión: Datos de concentración plasmática

Métodos de estimación bayesiana : Parámetros farmacocinéticos de población + Datos de concentración plasmática


Métodos a posteriori Ecuaciones de muestreo limitado

• etopósido

• doxorubicina • carboplatino • ciclofosfamida • topotecan • irinotecan

Poco prácticas en la rutina asistencial ya que se requiere control estricto del tiempo

1. Misma combinación de antineoplásicos 2. Mismos esquemas de dosis, tiempos de administración y secuencias de los distintos agentes 3. Tiempos exactos de extracción

Requisitos



Ecuaciones de muestreo limitado para carboplatino (CBDCA),

Sorensen et al. 1993

Ghazal-Aswad et al, 1996

Asai G et al. 1996

Nannan Panday et al. 1999


Métodos a posteriori


Dosis única Administración IV bolus

Modelo Monocompartimental

tKeVd

DLnLnC

eVd

DC tKe

.

. .

Ecuaciones farmacocinéticas


Mínimos cuadrados

n

1i

2

linealt,i ))t,Ke,Vd/D(lnfC(lnSS

n

1i

2

linealobservada ))t,b,a(fy(SS

Métodos de regresión lineal


)()(

)ln.()(ln).(

22tnt

CptnCptKea

)t(n)t(

)Cp(ln)t(n)Cpln.t().t(

Vd

Dlnb

22

2

y = a.x + b ln Cp = ln(D/Vd) - Ke.t


Mínimos cuadrados


FUNDAMENTO: Ecuaciones lineales o linealizadas por transformación logarítmica. Estimación de parámetros por mínimos cuadrados: pendiente y ordenada en el origen. VENTAJAS

• Sencillez • Rapidez • No requiere uso de ordenador

LIMITACIONES

• Errores implícitos en la linealización • No permite el uso de toda la información



Método homocedástico:

n

i

ti tPmfCSS1

2

, )),((

Regresión no lineal


n

i

tii tPmfCWSS1

2

, )),(.(

Método heterocedástico:

n

i i

ti tPmfCSS

12

2

, )),((

Regresión no lineal


= STEC + CVTEC *CP

STEC = Sensibilidad técnica analítica

CVTEC = CV de la técnica analítica

CP = Concentración plasmática de F

Ponderación utilizada por PKS

10 100

10

1

Concentración plasmática

Des

viac

ión

est

ánd

ar

Factor de ponderación


BÚSQUEDA DIRECTA:

Simplex, Nelder-Mead …

GRADIENTE:

Steepest Descent, Mardkart, Gauss-Newton…

Algoritmos iterativos


Métodos de regresión no lineal Algoritmos iterativos

SS

Cl

Vd

mínimo

Espacio paramétrico


FUNDAMENTO: Ecuaciones lineales o no lineales. Estimación de parámetros por mínimos cuadrados ponderados utilizando algoritmos iterativos. VENTAJAS

• Ponderación de lo datos • Uso de ecuaciones complejas, incluyendo parámetros farmacocinéticos y clínicos • No requiere información cinética poblacional

LIMITACIONES

• Requiere información suficiente de Cp ( 3) • Precisa el uso de ordenador • Requiere experiencia para detectar falsas soluciones

Métodos de regresión no lineal


Thomas Bayes 1702 - 1761

Teoría de Bayes

La probabilidad “a priori” de una

Hipótesis se ve transformada en una probabilidad

“a posteriori” una vez incorporada la evidencia

que aportan los datos.

Métodos de estimación Bayesiana


Teoría de decisión estadística: Probabilidad de una proposición basándose en su probabilidad inicial y al aporte de nuevas evidencias. • INFORMACIÓN ACTUAL: Concentraciones plasmáticas del fármaco en el paciente, obtenidas en la TDM

• INFORMACIÓN PREVIA: Comportamiento farmacocinético en la población de características fisiopatológicas similares al paciente monitorizado



Evaluar la variabilidad

inter e intraindivual

Conocer el comportamiento

medio en la población diana

Parámetros farmacocinéticos

medios

Identificar y evaluar factores

Relación entre PK y factores (demográficos,

fisiopatológicos, genéticos, ambientales,

etc.)

CV de parámetros PK y residual

Objetivos de la PK poblacional

Modelos PK de poblaciones


• Parámetros de efectos fijos:

Cuantifican el comportamiento cinético medio de la

población y las relaciones entre diferentes variables

fisiopatológicas y clínicas y los parámetros PK

• Parámetros de efectos aleatorios interindividuales:

Cuantifican la magnitud de la variabilidad interindividual

•Parámetros de efectos aleatorios residuales:

Cuantifican la magnitud de la variabilidad residual, que

incluye la variabilidad intraindividual, el error analítico...

Parámetros farmacocinéticos de población


• Parámetros de efectos fijos:

Cl = (1 * Peso + 2 * EPN) * 3 NP * 4BEG

Vd = 6* Peso

• Parámetros de efectos aleatorios interindividuales:

CVCL = 14,87 % (IIVCL)

CVVd = 20,20 % (IIVVd)

• Parámetros de efectos aleatorios residuales:

CVresidual = 18,44 % (RUVCi) Falcao et al., 1996


Ejemplo: Cafeína en recién nacidos


http://webpopix.org/shiny/ShinyExamples.html


Ejemplo: Shiny apps pharmacometrics (R)

http://webpopix.org/shiny/ShinyExamples.html


Ventajas de la PK poblacional

• Basada en información generada en la población de interés

(datos observacionales)

• Evalúa múltiples factores con potencial influencia en el

comportamiento PK/PD

• Avances importantes en los métodos de estimación

• Practica coste-efectiva

• Herramienta muy útil para su aplicación en la dosificación de

fármacos de bajo IT y ↑ variabilidad PK interindividual


Estimación por máxima verosimilitud

•Información “a priori”: •Parámetros PK típicos •Varianza interindividual de cada parámetro PK •Varianza residual de las concentraciones

•Información actual: •Concentraciones observadas

•Información “a posteriori”: •Parámetros PK Bayesianos estimados •Concentraciones estimadas con los PK Bayesianos


j

m Pm

in

i i

ti

BAY

PmPmtPmfCSS

12

2

12

2

, )()),((


j

m Pm

in

i i

ti

BAY

PmPmtPmfCSS

12

2

12

2

, )()),((

Concentración observada

Varianza interindividual del parámetro farmacocinético

Parámetro farmacocinético medio

Parámetro farmacocinético estimado

Varianza residual de las concentraciones

Concentración estimada


Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 29

espacio paramétrico


SS

Cl

Vd

mínimo


Análisis poblacional

Estimación Bayesiana

Co

nce

ntr

ació

n

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

Tiempo

Parámetros individuales

Probabilidad de distribución

Co

nce

ntr

ació

n

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

Tiempo

Farmacocinética individual

Farmacocinética poblacional

x x



Distribución de los parámetros PK


n

i i

tij

m Pm

itPmfCPmPm

SS1

2

2

,

12

2 )),(()(

n

i i

tij

m Pm

itPmfCPmPm

SS1

2

2

,

12

2 )),(()ln(ln

Si la distribución de los parámetros es logarítmo normal:



Concentración inicial

observada


poblacionales


individuales

Ajuste de dosificación

FEEDBACK

Concentraciones adicionales observadas





Datos individuales Concentraciones de

Plasmáticas de fármaco

Parámetros farmacocinéticos individuales

Diseño de un régimen de dosificación individual. Reajuste posológico

Desarrollo de modelos PK poblacionales

Parámetros farmacocinéticos poblacionales

Estimación bayesiana

Variabilidad de los parámetros PPK Variabilidad de las concentraciones

Información “a priori”

Información actual

Flexibilidad en tmuestreo

Información “a posteriori”


Fundamento: Ecuaciones lineales o no lineales. Estimación de parámetros por mínimos cuadrados ponderados utilizando algoritmos iterativos. Utiliza información del paciente y parámetros de población.


Información experimental mínima

Flexibilidad en los tiempos de muestreo

Aplicación a modelos PK diferentes

Consistencia en los resultados

Complejidad de cálculo

Fiabilidad de la información “a priori” utilizada

Ventajas y limitaciones



Método eficiente y robusto en la optimización de la terapia

farmacológica

• Antibióticos • Antiepilépticos • Inmunosupresores • Antineoplásicos • Cardiotónicos • Antirretrovirales


• Emplean los principios generales de la farmacocinética • Adecuación a las características del paciente - Datos demográficos - Datos clínicos • Estiman parámetros farmacocinéticos - Datos poblacionales - Datos individuales - Bayesianos • Realizan cálculos posológicos - Programación y/o corrección • Simulación de la evolución temporal de concentraciones-tiempo • Permiten elaboración de informes y archivo de información

Programas informáticos en PK clínica


Programa Compañía/institución Nº de fármacos

MM-USC*PACK© School of Medicine, USC 5

MwPharm© University of Groningen Mediware (marketer) 183

TCIworks School of Pharmacy, University of Queensland 3

JPKD® Medical University, Kaohsiung 19

TDM for R Kaohsiung Medical University, Kaohsiung 17

Antibiotic Kinetics© School of Pharmacy, Creighton University 5

APK© School of Pharmacy, Creighton University 7

Kinetics© School of Pharmac, Creighton University 9

Kinetidex® Thomson Reuters Corp. 7

T.D.M.S. 2000 TM Healtware Inc. 14

Data Kinetics TM MDK Inc. (developer), ASHP (marketer) 10

RAD Kinetics NA 2


Fuchs A y cols. 2013


Programas informáticos en desarrollo PopPK



Adaptado de PAGE 27 (2018) Abstr 8767 [www.page-meeting.org/?abstract=8767]

TDMx

PKS


Metodología de ajuste posológico


Ejemplo: paciente que recibe 400 mg/día de imatinib para tratar una leucemia crónica. Su respuesta es insatisfactoria y la concentración de equilibrio a las 8 h post-dosis es de 920 µg/L

1.- Considerando la dosis de fármaco y las características del paciente ¿Es “normal” la concentración observada?




2.- Se puede considerar que la concentración es “adecuada” para la condición y bienestar del paciente?




3.- ¿Cómo alcanzar un grado de exposición óptima? A través del ajuste posológico y el seguimiento clínico


Características utilizadas para la evaluación del software

Facilidad de uso

Interfase y posibilidad de intercambio con otros software

Posibilidad de almacenar datos de los pacientes

Calidad de los informes generados para los clínicos

Coste

Aspectos computacionales

Número de fármacos y tipos de poblaciones contempladas

Tipos de modelos PK

Estrategías de cálculo

Capacidad de simulación y de gráficos

Utilidades para la estimación de parámetros fisiológicos (superficie corporal, peso magro, aclaramiento de creatinina…)

Fuchs A y cols. 2013


Principales medicamentos incorporados a los programas informáticos

Sistema Cardiovascular Inmunomoduladores Digoxina Imatinib Quinidina Ciclosporina Procainamida Tacrolimus Antiinfecciosos Everolimus Ceftazidima Sirolimus Aminoglucósidos Sistema Nervioso Streptomicina Ácido Acetilsalicílico Tobramicina Paracetamol Gentamicina Fenobarbital Amikacina Fenitoina Netilmicina Carbamazepina Vancomicina Ácido Valproico Kanimicina Litio Indinavir Sistema Respiratorio Ritonavir Teofilina Zidovudina Aminofilina Enfuvirtida Oxtrifilina


Muchas gracias por su atención

María José García Sánchez: [email protected] Jonás Samuel Pérez-Blanco: [email protected]


Ejemplo: modelo PK poblacional de Lopinavir en pacientes VIH

Lubomirov et al. Pharmacogenetics and Genomics 2010


Modelo PK poblacional de Metotrexato


Edad 10 años

Edad > 10 años

Implementación de un modelo PK poblacional


ácido valproico Implementación de un modelo PK poblacional


Implementación de un modelo PK poblacional

ácido valpróico

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