Manual Docente de la Escuela Nacional de SanidadMadrid, octubre de 2009MTODOEPIDEMIOLGICOMINISTERIODE CIENCIAE INNOVACIN Institutode SaludCarlos IIIENSEscuelaNacionalde SanidadENSOctubre2009 3CoordinadoresMiguel ngel Royo BordonadaJavier Damin MorenoAutoresBeatriz Prez Gmez.Centro Nacional de Epidemiologa. Instituto de Salud Carlos III.Fernando Rodrguez Artalejo.Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pblica. Facultad de Medicina.Universidad Autnoma de Madrid.Fernando Villar lvarez.Departamento de Programas de Salud. Escuela Nacional de Sanidad.Instituto de Salud Carlos III.Gonzalo Lpez-Abente.Centro Nacional de Epidemiologa.Instituto de Salud Carlos III.Iaki Imaz Iglesia.Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias.Instituto de Salud Carlos III.Javier Damin.Centro Nacional de Epidemiologa.Instituto de Salud Carlos III.Javier Jimnez Jimnez.Departamento Mdico. AstraZeneca.Jess Castilla Cataln.Servicio de Epidemiologa, Prevencin y Promocin de la Salud.Instituto de Salud Pblica de Navarra.Jess Gonzlez Enrquez.Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias.Instituto de Salud Carlos III.Jose Mara Martn Moreno.Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pblica. Facultad de Medicina.Universidad de Valencia.Jose Ramn Banegas Banegas.Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pblica. Facultad de Medicina.Universidad Autnoma de Madrid.Juan de Mata Donado Campos.Centro Nacional de Epidemiologa. Instituto de Salud Carlos III.Marina Polln Santamara.Centro Nacional de Epidemiologa. Instituto de Salud Carlos III.Miguel Angel Royo Bordonada.Escuela Nacional de Sanidad. Instituto de Salud Carlos III.Miguel Delgado Rodrguez.Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pblica. Universidad de Jan.Nuria Aragons Sanz.Centro Nacional de Epidemiologa. Instituto de Salud Carlos III.ENSOctubre2009 4Para citar este manualEscuela Nacional de Sanidad (ENS)Instituto de Salud Carlos III - Ministerio de Ciencia e Innovacin.Miguel ngel Royo Bordonada, Javier Damin Moreno, Mtodo epidemiolgico. Madrid: ENS - Instituto de Salud Carlos III, Octubre de 2009.Este texto puede ser reproducido siempre que se cite su procedencia.ENSOctubre2009 5Mtodo EpidemiolgicoNDICEI.CONCEPTO Y USOS DE LA EPIDEMIOLOGA ........................................... 9Fernando Rodrguez Artalejo y Jose Ramn Banegas BanegasII.MEDIDAS DE FRECUENCIA Y DE EFECTO ................................................. 19Javier DaminIII.DISEO Y TIPOS DE ESTUDIOS EPIDEMIOLGICOS ................................. 31Jess Castilla CatalnIV.SESGOS Y FACTORES DE CONFUSIN ................................................... 47Fernando Villar lvarezV.ANLISIS DE DATOS EPIDEMIOLGICOS ................................................. 75Javier Damin y Nuria AragonsVI.ESTUDIOS DE COHORTES ....................................................................... 93Marina Polln y Beatriz PrezVII.ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES ...................................................... 117Javier Jimnez JimnezVIII.ESTUDIOS DE PREVALENCIA ................................................................... 125Juan de Mata Donado CamposIX.ESTUDIOS ECOLGICOS ........................................................................ 137Gonzalo Lpez-AbenteX.ESTUDIOS EXPERIMENTALES .................................................................... 149Miguel Angel Royo Bordonada y Jos Mara Martn MorenoXI.EPIDEMIOLOGA CLNICA ....................................................................... 169Iaki Imaz Iglesia y Jess Gonzlez EnrquezXII.REVISIN SISTEMTICA Y METAANLISIS ............................................... 187Miguel Delgado RodrguezXIII.INFERENCIA CAUSAL EN EPIDEMIOLOGA .............................................. 207Jose Ramn Banegas Banegas y Fernando Rodrguez ArtalejoENSOctubre2009 7Mtodo EpidemiolgicoPRLOGOLaepidemiologa,cuyosprimerosantecedentesdatandelapocadeHipcrates (siglo IV a.C.) ha ido evolucionando a lo largo del tiempo. Entre los siglos XVII y XX ya se haban realizado de forma aislada algunos estudios de investigacin de enfermedades siguiendo un mtodo cientfico que sentara las bases del moderno mtodo epidemiolgico. La investigacin de John Snow, en 1849, sobre la transmisin del clera por contaminacin fecal del agua de consumo, puede considerarse como uno de los ms carismticos de esa poca. No obstante, la epidemiologa se ha consolidado como una disciplina cientfica independiente y con identidad propiaduranteelsigloXX,especialmenteapartirdelimportantedespegueensudesarrollo iniciandoenladcadadelos50.Algunosdelosestudiosepidemiolgicosquehantenido mayor trascendencia pblica datan de esa poca. Por ejemplo, las investigaciones de Doll y Hill sobre la asociacin entre el tabaco y el cncer de pulmn; los estudios de Keys y Grande Covin sobrelarelacinentrelasgrasasdeladietayloslpidosplasmticos,quedemostraronlos efectos perjudiciales de los cidos grasos saturados y empezaron a sentar las bases de la moderna epidemiologa nutricional; los ensayos de intervencin comunitaria para evaluar la eficacia de los suplementos de flor a travs de la red de agua de consumo en la prevencin de la caries dental; y, por ltimo, el Framingham Study, un estudio de seguimiento diseado por el Servicio deSaludPblicadelosEstadosUnidosenladcadadelos40parainvestigarlosfactores implicadosenlacardiopataisqumicaque,todavahoy,estproporcionandoimportantes resultados. La aplicacin del mtodo epidemiolgico a la investigacin de servicios de salud y a la gestin de la prctica clnica es reciente y est llena de oportunidades de desarrollo. Elpresentevolumenincluyetrecetemaselaboradospordiferentesautores,todosellos expertos en salud pblica y profesores de la Escuela Nacional de Sanidad, con la orientacin fundamental de servir de apoyo a la docencia del mtodo epidemiolgico. As, partiendo de la definicindeepidemiologaydeladescripcindesususospotenciales,sedescribenlos conceptosbsicosdeestemtodocientfico,susprincipalesdiseosdeinvestigacin,los mtodos bsicos de anlisis de datos, las tcnicas de control de sesgos y factores de confusin, las bases de la inferencia causal y los aspectos fundamentales de la epidemiologa clnica en el escenario actual.La consulta de diferentes fuentes bibliogrficas es especialmente importante en el proceso de aprendizajedelmtodoepidemiolgico,unadisciplinajovenyenplenodesarrollo,con planteamientos y terminologas en ocasiones variables y sujetas a discusin. En este sentido, este manualdeapoyoaladocenciaincluye,alfinaldecadacaptulo,unaseleccindelecturas consideradasdereferencia,recomendadascomofuentesdeconsultaparacomplementarlo expuesto sobre el tema correspondiente.Miguel ngel Royo Bordonada y Javier DaminENSOctubre2009 9Concepto y Usos de la EpidemiologaI.CONCEPTO Y USOS DE LA EPIDEMIOLOGAFernando Rodrguez Artalejo. Jose Ramn Banegas Banegas1.CONCEPTO DE EPIDEMIOLOGALaepidemiologaesladisciplinacientficaqueestudialafrecuenciaydistribucinde fenmenosrelacionadosconlasaludysusdeterminantesenpoblacionesespecficas,yla aplicacin de este estudio al control de problemas de salud. El trmino disciplina alude a un cuerpo de conocimientos que han sido recogidos en libros. Eltrminocientficoserefiereaquedichosconocimientosfueronobtenidosatravsdeun caminosistemticoomtodo,quepretendegarantizarciertavalidezyfiabilidad.Elestudio incluye las investigaciones caracterizadas por la simple vigilancia y observacin de fenmenos para medir su magnitud y sugerir hiptesis sobre su origen. Este tipo de investigaciones reciben el calificativo de descriptivas. Pero tambin incluye las investigaciones dirigidas a contrastar estashiptesismedianteestudiosobservacionalesyexperimentales.Estasinvestigaciones reciben el nombre de analticas. Distribucin significa la medida de la frecuencia y variacin de un fenmeno en grupos de poblacin a lo largo del tiempo, en diferentes lugares o formados por diferentes tipos de personas. La epidemiologa no slo estudia enfermedades sino todo tipo de fenmenos relacionados conlasalud,entrelosqueseencuentrancausasdemuertecomolosaccidentesosuicidios, hbitos de vida como el consumo de tabaco o la dieta y el uso de servicios de salud o la calidad de vida relacionada con la salud, entre otros. Los determinantes de estos fenmenos son todos los factores fsicos, biolgicos, sociales, culturales y de comportamiento que influyen sobre la salud. Los fenmenos relacionados con la salud y sus posibles determinantes dan lugar a algunas de las clasificaciones de las ramas de la epidemiologa. As, cuando el eje de clasificacin son los fenmenos sanitarios surgen ramas como la epidemiologa cardiovascular, del cncer, o de los servicios sanitarios. Cuando el eje son los determinantes, surgen la epidemiologa nutricional, laboral, o social.Por ltimo, la epidemiologa es una disciplina bsica de la salud pblica y de la medicina clnica,porquesusconocimientospuedenydebenseraplicadosalcontroldeproblemasde saludenamboscampos.Estasaplicacionesdelaepidemiologapermitensuclasificacinen dos ramas. La epidemiologa general o de salud pblica y la epidemiologa clnica. La distincin entre ambas ramas no estriba tanto en las tcnicas utilizadas como en la porcin de la historia naturaldelaenfermedadqueesestudiadaporcadaunadeellas.Lahistorianaturaldeuna enfermedad es el conjunto de sucesos que van desde que un sujeto o grupo de sujetos resulta expuesto a las primeras causas de una enfermedad hasta que sta se desarrolla y finalmente se resuelve con la curacin total, la curacin con secuelas o la muerte (figura 1-1). La epidemiologa de salud pblica estudia la primera parte de esta cadena de sucesos, es decir, la frecuencia y distribucin de la enfermedad y sus determinantes, factores de riesgo o proteccin. Para ello se fijaensujetossanos,generalmenteviviendoenlacomunidad,alosquesigueparaobservar como enferman. La epidemiologa clnica estudia la frecuencia y distribucin de las consecuencias de la enfermedad y sus determinantes, los factores pronsticos. Para ello, suele fijarse en sujetos enfermos en los que mide posibles factores pronsticos y los sigue para observar la evolucin de la enfermedad.ENSOctubre2009 10Concepto y Usos de la EpidemiologaFigura 1-1. Representacin esquemtica de las relaciones habituales de estudio por la epidemiologa desalud pblica y la epidemiologa clnica a lo largo de la historia natural de la enfermedad. Sin embargo el rasgo que ms diferencia a la epidemiologa de otras disciplinas biolgicas es el estudio de la frecuencia de fenmenos en grupos de sujetos, en poblaciones. Mientras que las ciencias experimentales en el laboratorio estudian, sobre todo, relaciones deterministas o noestocsticas,laepidemiologasecentraenrelacionesprobabilsticasoestocsticas.En epidemiologa, los potenciales factores etiolgicos pueden, en un caso concreto, producir o no producir una enfermedad. As, una persona que fuma puede o no desarrollar un infarto agudo demiocardio,siendolasegundaposibilidadalgomsfrecuentequelaprimera.Nuestros factores causales aumentan la frecuencia o probabilidad de desarrollar una enfermedad -son factoresderiesgo-peronoaseguransudesarrollo.Paraponerdemanifiestosuefectose necesitan grupos de personas en los que medir la frecuencia de la enfermedad y compararla entrelosexpuestosynoexpuestosalfactoretiolgico.Enlosestudiosexperimentalesde laboratorio se suelen abordar relaciones deterministas. En ellas el factor causal es suficiente para producir su efecto. Siempre que alguien se exponga a l sufrir su efecto. Para ponerlo de manifiesto bastar con estudiar un slo sujeto.La distincin entre relaciones probabilistas y deterministas es conocida desde antiguo. Un ejemplo ilustrativo, que es utilizado con frecuencia para describir este aspecto, se encuentra en elestudiodelosefectosdelasradiacionesionizantes,unodelosfactoresetiolgicosms investigadosporlaciencia,tantoenellaboratoriocomofueradelmismo.Dosisaltascon elevadastasasdeexposicinproducenefectosdeterministas.Dosismuybajasrecibidasde forma crnica dan lugar a efectos probabilsticos. Las caractersticas de estos tipos de efectos sepresentanenlatabla1-1.Estatablatambinsugierequelosefectosdeterministassuelen tener tiempos de induccin cortos. Ello permite que un experimento para medirlos requiera slo minutos, horas o algunos das, a diferencia de lo que ocurre en epidemiologa, donde los estudios pueden durar aos.ENSOctubre2009 11Concepto y Usos de la EpidemiologaTabla 1-1. Resumen de las principales diferencias entre los efectos estocsticos y los no estocsticos EFECTOS ESTOCSTICOS EFECTOS NO ESTOCSTICOS -Probabilidad del efecto-Probabilidad del efecto NO depende de la dosis de depende de la dosis de exposicin.exposicin.Laprobabilidades cero o uno. -Intensidad del efecto NO-Intensidad del efecto depende de la dosis de depende de la dosis de exposicin.exposicin. -Efecto SIN umbral de-Efecto CON umbral de dosis de exposicin.de dosis de exposicin. -Frecuentemente tiempo de -Frecuentemente tiempo de induccin LARGO.induccin CORTO. Tpicamente los cientficos de laboratorio exploran los numerosos mecanismos patognicos o de resistencia de la enfermedad. Los mecanismos, a modo de los componentes de un engranaje, tienen un carcter inmediato o cercano entre s y, por tanto, las relaciones de inters pueden verse como deterministas. Por su parte, el epidemilogo estudia de una sola tacada la relacin entre variablesmsomenosdistalesylaaparicindeenfermedadysuevolucin(figura1-2).Las variablessontanlejanasentresquesusefectostardanmstiempoenproducirse-tiempode induccin largo- y slo se concretan en presencia de terceras variables causales e intermedias. Por ello, las relaciones entre dichas variables son probabilistas. Cuanto ms se alejan las variables de resultado de las de exposicin, las relaciones se hacen adems menos especficas. Un ejemplo de elloseencuentraenlaepidemiologasocial,dondelosfactoresdeexposicin,habitualmente variables socioeconmicas, tiene un efecto variable y con tiempos de induccin tambin diferentes sobre un amplio espectro de enfermedades. Junto a estos abordajes extremos, tambin observamos otros intermedios y complementarios, en los que las variables de exposicin en epidemiologa se acercan, en la cadena causal, a las variables resultado. Es el caso de la epidemiologa molecular. Por ltimo los dos abordajes de estudio son complementarios. La mayora de los agentes nocivos paralasaludquehoyconocemosyquesonmodificableshansidoidentificadosporestudios epidemiolgicos. Es el caso del tabaco, la hipertensin arterial, la hipercolesterolemia, etc.. La epidemiologa representa a menudo la nica posibilidad de estudiar directamente en humanos los efectos sobre la salud de potenciales factores etiolgicos, evitando la extrapolacin de resultados desde animales y otros modelos de investigacin al hombre. Sin embargo, estos estudios enriquecen sus resultados con la plausibilidad biolgica derivada de los abordajes de laboratorio.ENSOctubre2009 12Concepto y Usos de la EpidemiologaFigura1-2.Representacinesquemticadelasrelacioneshabitualesdeestudioporlaepidemiologaylas disciplinas de laboratorio a lo largo de la historia natural de la enfermedad. 2.USOS DE LA EPIDEMIOLOGA EN EL CONTROL DE LOS PROBLEMAS DE SALUDElfinltimodelaepidemiologaescontrolarlosproblemasdesalud.Paraellola epidemiologa genera informacin en tres campos.Tabla 1-2. Algunos tipos de informacin que se deriva de estudios epidemiolgicosCONOCIMIENTO DE LA HISTORIA NATURAL DE LAS ENFERMEDADES O PROBLEMAS DE SALUD -Sugerir hiptesis sobre los posibles factores de riesgo de una enfermedad. -Identificar y medir el efecto de dichos factores sobre la aparicin de la enfermedad. -Medir el tiempo de induccin de la accin de algn factor de riesgo. -Medirlaevolucin(supervivencia,tiempohastaladesaparicindediscapacidadode secuelas) de una enfermedad. -Identificar y medir el efecto de dichos factores pronsticos. -Evaluarlaeficaciayefectividaddeunabordajediagnsticooteraputicodeuna enfermedad. CONOCIMIENTOSPARAELCONTROLDEPROBLEMASDESALUDENLAS POBLACIONES,INFORMANDOYEVALUANDOLOSDISTINTOSPASOSDELOQUE GENERICAMENTE SE CONOCE COMO PLANIFICACION SANITARIA -Medirlaimportanciasociosanitariadeunproblemadesalud,conalusinespecialala exposicinafactoresderiesgoosusconsecuenciasdemorbilidad,discapacidado muerte.-Formular objetivos de salud cuantificables y con una referencia temporal. -Medirrecursossanitariosdisponibles,suutilizacinylosrecursosnecesariospara satisfacer necesidades de salud. -Establecer prioridades de actuacin. -Establecer el beneficio esperado de una intervencin sanitaria. -Evaluar el progreso en el control de una enfermedad a nivel comunitario. -Evaluar un programa de salud o intervencin sanitaria. -Validar un sistema de informacin sanitaria. CONOCIMIENTOSPARAELCONTROLDEPROBLEMASDESALUDENLOS INDIVIDUOS,MEJORANDOELMANEJOCLINICODELOSPACIENTESENFERMOSO DE LOS SANOS DE ALTO RIESGO -Establecer la idoneidad de una prueba diagnstica y el orden en que debe aplicarse en el contexto de otras pruebas. -Establecer la prueba diagnstica o el tratamiento ms til para un sujeto concreto. -Elaborar protocolos clnicos. ENSOctubre2009 13Concepto y Usos de la EpidemiologaPrimero, sobre la historia natural de las enfermedades y la eficacia de medidas preventivas y curativas que pretenden modificar dicha historia de forma ms favorable para el ser humano. Segundo, para formular, ejecutar y evaluar planes y programas de salud que mejoren el nivel de salud de las poblaciones. Tercero, para mejorar el proceso de toma de decisiones clnicas, dirigidas a mejorar la salud de sujetos enfermos y al desarrollo de protocolos o guas clnicas (tabla 1-2).2.1.Conocimiento de la historia natural de la enfermedad La epidemiologa permite conocer muchos elementos de la historia de la enfermedad. Slo destacaremosalgunosdelosmsimportantes.Laepidemiologaidentificala/s causa/sdela enfermedades. El estudio Framingham permiti conocer que el tabaquismo, la presin arterial, la colesterolemia, la intolerancia a la glucosa o la hipertrofia ventricular izquierda son algunos de los principales factores de riesgo de la cardiopata isqumica. Para ello, se sigui a un grupo de personas inicialmente libres de la enfermedad y se observ que a mayor valor de las anteriores variables ms alta era la frecuencia con que se desarrollaba una enfermedad coronaria a lo largo del seguimiento.La epidemiologa puede medir el tiempo de induccin o incubacin de la enfermedades. En las enfermedades infecciosas basta calcular la diferencia entre el momento en que aparece la enfermedad y aqul en el que se produjo el contagio por el agente de la infeccin. El tiempo de incubacin es til, entre otros propsitos, para establecer la cuarentena o tiempo durante el que las personas potencialmente infectadas por un agente de la infeccin deben mantenerse fuera del contacto con el resto de la comunidad para evitar el contagio. La cuarentena ha de durar comomnimoeltiempodeinduccindelaenfermedad.Sieneseperiodolapersonanoha desarrollado la enfermedad puede ya convivir de forma ms cercana con el resto de la comunidad sin peligro de transmisin de la enfermedad, pues realmente no est infectado. En el caso de las enfermedades crnicas no infecciosas, en las que la exposicin al factor de riesgo dura muchos aos, la medida del tiempo de induccin es algo ms difcil. Rose observ que la correlacin de lacolesterolemiaconlamortalidadporcardiopataisqumicaenlascohortesdelestudiode sietepases,aumentabaprogresivamentedelos5alos10aos,ydestosalos15aosde seguimiento.Concluyqueeltiempodeinduccindelefectodelacolesterolemiasobrela mortalidad coronaria es al menos de 15 aos.Medir el pronstico de una enfermedad es relativamente fcil. Basta con seguir a lo largo del tiempo a un grupo de sujetos para estimar su supervivencia. As, Marrugat y cols. siguieron una cohorte de enfermos coronarios y registraron el nmero de muertos que se producan en la misma a lo largo del tiempo. Ello, les permiti establecer que, en nuestro medio, la supervivencia delinfartoagudodemiocardioalos10aoseraaproximadamenteel55%.Lacreacinde registros, por ejemplo de enfermedades cardiovasculares, facilita la informacin peridica sobre lasupervivenciadelasmismasysumejoraalolargodelosaos,comoconsecuencia principalmente de los avances tecnolgicos y la mejor asistencia sanitaria.La epidemiologa tambin permite medir la eficacia de medidas preventivas y teraputicas, es decir, sus beneficios cuando se administran en las mejores condiciones posibles de trabajo en el sistema sanitario, con pacientes que renen en grado sumo las indicaciones de tratamiento y un grado de cumplimiento teraputico ptimo. As un ensayo clnico, un diseo epidemiolgico de tipo experimental, ha permitido comprobar que la administracin de simvastatina, un frmaco hipocolesterolemiante,asujetosconelevacionesmoderadasdelacolesterolemiaycon enfermedadcoronariaprevia,reducelafrecuenciadeinfartosdemiocardioylamortalidad general. En concreto, el tratamiento con simvastatina durante 5 aos reduce aproximadamente un 30% la mortalidad general. Tambin es posible estimar la efectividad de las intervenciones sanitarias, es decir, sus beneficios cuando se administran en las condiciones usuales de prctica ENSOctubre2009 14Concepto y Usos de la Epidemiologaclnica. Esta actividad de investigacin recibe el nombre de outcomes research o investigacin sobrelasconsecuenciasdelaprcticaclnica.Porestetipodeinvestigacinsabemosqueel grado de conocimiento, tratamiento y control de la presin arterial en Espaa es todava muy mejorable,quehayunagranvariabilidadenlamortalidadintrahospitalariaporcardiopata isqumicaenEspaa,oquelacalidaddevidadelospacientestratadosmediantederivacin aortocoronaria mejora sustancialmente al ao de la intervencin, a pesar de que el control de los factoresderiesgodeestospacientesessubptimo.Tambinestetipodeinvestigacinha mostrado que algunos avances teraputicos (antiagregantes plaquetarios, betabloqueantes, etc..) han reducido la letalidad del infarto agudo de miocardio en Espaa en el periodo comprendido entre 1978 y 1993.2.2.Control de problemas de salud en las poblacionesLaepidemiologaproporcionainformacinpararesponderalastrespreguntas hipocrticas de la prevencin.2.2.1.La enfermedad o problema de salud, es prevenible o controlable?La epidemiologa ha demostrado que muchas enfermedades son prevenibles o controlables. Asimismo, ha identificado los determinantes de los problemas de salud y ha comprobado que la intervencin es posible y adems eficaz. Por todo ello, es considerada una ciencia bsica de la medicina preventiva y la salud pblica. La epidemiologa cardiovascular ha experimentado un gran desarrollo tras la Segunda Guerra Mundial y constituye un buen ejemplo para ilustrar muchas de las contribuciones, y tambin alguna limitacin, de esta ciencia para el control de las enfermedades.Las evidencias sobre la controlabilidad de las enfermedades cardiovasculares proceden de estudios sobre las variaciones geogrficas de la mortalidad por esta enfermedad, sus cambios en una misma comunidad a lo largo del tiempo y los estudios en emigrantes, en los que stos adoptan las tasas de mortalidad cardiovascular (y presumiblemente tambin los hbitos de vida) de las comunidades que los acogen. En ausencia de cambios en la composicin gentica de los sujetos, estos estudios atribuyen la variacin en la mortalidad a factores ambientales sobre los que es posible intervenir. Asimismo informan sobre la magnitud potencial del descenso de la mortalidad tras la intervencin y el tiempo mximo necesario para obtener este beneficio. La gran variacin en la distribucin provincial de la mortalidad cardioisqumica y cerebrovascular en Espaa sugiere que es tericamente posible reducir a cerca de la mitad la mortalidad en las provincias que la tienen ms elevada. Un paso ms all lo da un estudio reciente que muestra quelaingestadefolatospuedeestarestarrelacionadaconladistribucingeogrficadela enfermedad coronaria en Espaa. Un argumento similar al construido para Espaa puede hacerse a nivel europeo, donde las variaciones geogrficas en la mortalidad cardiovascular tienen una granmagnitud;lamortalidadcardiovasculardealgunasregioneseuropeases45veces superioraladelasregionesconmenormortalidad.Continuandoconlasevidenciasdela controlabilidad de la enfermedad cardiovascular, el descenso de la mortalidad por cardiopata isqumica en Canad en las ltimas cuatro dcadas demuestra que ha sido posible reducir la mortalidad por estas enfermedades entre los varones en un 50% en un plazo tan corto como 20 aos.EvidenciassimilaresaestaltimaexistenparaJapn,Finlandia,EstadosUnidosde Amrica y otros pases desarrollados.2.2.2.Si la enfermedad es prevenible, Cuales son las estrategias de prevencin y control ms adecuadas?Esta pregunta se ha respondido en el caso de las enfermedades cardiovasculares a travs de dos grandes tipos de estudios: los observacionales y los experimentales. Histricamente apareci ENSOctubre2009 15Concepto y Usos de la Epidemiologaprimerounacohortedeestudiosobservacionalesque,desdeelfinaldelosaos40hastala mitaddelos60,generarongrandesavancesenlaidentificacindelosllamadosfactoresde riesgomayoresdeestasenfermedades.Dehechoeltrmino,yprobablementetambinel concepto, de factor de riesgo fue utilizado por vez primera por William Kannel en 1961 en una de las publicaciones del estudio Framingham. De forma similar, fue Ancel Keys el que primero sugiriquelosestilosdevidaeranfactoresderiesgodelasenfermedadescrnicas,en concretolascardiovasculares,conmotivodelasinvestigacionesquedieronposteriormente lugar al estudio de los siete pases.Apartirdeladcadadelos60serealizaronestudiosexperimentalesdelaeficaciade diversasintervencionessobreloshbitosdevidaparaelcontroldelasenfermedades cardiovasculares. Estos estudios tienen ms validez que los observacionales y adems pueden proporcionarevidenciadirectasobredosaspectosrelevantesparalaprevencindelas enfermedades: primero, demuestran que la intervencin es factible, segundo, demuestran que es eficaz.Los estudios anteriores, realizados tanto sobre individuos como poblaciones, crearon las condicionesparaqueGeoffreyRosepropusieradosestrategiaspolaresdeprevencinde enfermedades. La primera de ellas consiste en identificar a sujetos en alto riesgo de enfermar, parareducirenelloslaexposicinalosfactoresderiesgo.Lasegundaactasobretodala poblacin de inters y pretende trasladar hacia la izquierda el conjunto de la distribucin de los factores de riesgo. Esta estrategia tiene sentido porque los primeros estudios observacionales demostraron que los principales factores de riesgo tienen una relacin gradual y continua con el riesgo cardiovascular. Asimismo, y porque se ha demostrado que los distintos factores de riesgo cardiovascular interaccionan para producir su efecto, parece conveniente que la reduccin del riesgo cardiovascular, que es el objetivo principal de las estrategias de prevencin, requiera la actuacin simultnea sobre todos los factores. Por ltimo, y aunque ambas estrategias de riesgo no son excluyentes sino complementarias, es la poblacional la que presumiblemente reportar ms beneficios. Ello se debe a que la mayor parte de los casos de enfermedad no ocurren entre losrelativamentepocossujetosdealtoriesgodeunapoblacin,sinoentrelosmuchoms numerosos que tienen unos valores de los factores de riesgo que, a efectos didcticos, podramos calificar de normales o ligeramente elevados.2.2.3.Cual es la magnitud del beneficio de las estrategias de prevencin?Es quizs esta informacin la ms importante para conseguir que una estrategia de prevencin pueda llevarse a la prctica una vez formulada. A partir de informacin de la literatura internacional y de datos de prevalencia de los principales hbitos de vida en Espaa, Banegas y cols. calcularon la proporcin de la mortalidad cardiovascular en nuestro pas que es atribuible a la exposicin simultnea a los principales factores de riesgo conocidos. De acuerdo con sus resultados, cerca del 50% de la mortalidad cardiovascular es potencialmente prevenible en Espaa, si se controla lacolesterolemia,lapresinarterial,elhbitotabquico,laobesidadyelsedentarismo.Este mismogrupohacalculadoelbeneficiopotencialdelcontroldelacolesterolemiaenEspaa realizadodeformarealistaatravsdeestrategiasindividualydepoblacin. Acortoplazola estrategia poblacional podra reducir la mortalidad cardioisqumica en un 10% frente a un 3,3% de reduccin debida a la estrategia individual. La reduccin de esta mortalidad potencialmente debida a la aplicacin conjunta de ambas estrategias sera de un 12,5%.Porltimo,otrapiezadeinformacinimportanteesladistribucindelosbeneficiosde prevencin a lo largo del tiempo. As, se ha simulado la reduccin de la mortalidad por diversas enfermedades que es posible obtener ao a ao, desde el presente hasta el 2020, a travs del control del hbito tabquico en Espaa. El resultado ms llamativo de este trabajo es que una ENSOctubre2009 16Concepto y Usos de la Epidemiologareduccin del 40% del hbito tabquico a lo largo del periodo 1992 a 2000 se traducira en una ganancia de aproximadamente 60.000 aos de vida en el ao 2020. Una vez se ha respondido afirmativamente a estas tres cuestiones, se est en condiciones de llevar a cabo una estrategia o plan para el control de la enfermedad o problema de salud en la poblacin. Un plan consiste en la formulacin de unos objetivos de salud y las acciones para conseguirlos.Laepidemiologaproporcionainformacinparalaelaboracindeunplan.La definicin de objetivos se produce una vez medidas las necesidades de salud de la poblacin y establecido cules de ellas se deben atender de forma prioritaria. La medida de necesidades se realizaporprocedimientosepidemiolgicos,comolaobtencindeindicadoresdesalud (sociodemogrficos,sanitarios,deutilizacindeserviciosdesaludoderecursossanitarios disponibles) y de encuestas de salud, que miden la morbilidad percibida por la poblacin, sus hbitos de vida con relevancia para la salud, y el uso de servicios de salud. Se dispone adems deindicadorescomolosaosdevidapotencialmenteperdidos,quemidenelimpactodeun determinado problema sobre la salud de las poblaciones.Las prioridades se establecen en funcin de la intensidad y extensin de las necesidades y de los medios disponibles para satisfacerlas. La magnitud de un problema de salud medido por la incidencia de una enfermedad y su evolucin a lo largo del tiempo, su gravedad medida por laletalidadolasdiscapacidadesqueproduce,ysuextensinmedidaporladistribucinen gruposdepersonasodelugares,sonelementosquejuntoalasensibilidaddelproblemade salud a la intervencin sanitaria, los costes y factibilidad de la misma, los valores de las personas que toman las decisiones y la coyuntura social y econmica contribuyen a la priorizacin de un problema.Haydosformasprincipalesporlasquelaepidemiologaestilparaformularobjetivos cuantificados y con un marco temporal. Primero, proyectando la tendencia de un indicador en elfuturoparaestablecerculserelvalorprobabledelmismoenausenciadeintervencin. Segundo,modificandoelvalordelmismoenfuncindelaeficaciaquehandemostradolas intervenciones sanitarias sobre ese valor. La epidemiologa tambin es til para evaluar las acciones desarrolladas para conseguir los objetivos de salud. En primer lugar, permite establecer por medio de estudios de vigilancia y monitorizacin en qu medida las acciones se han ejecutado de la forma en que estaba previsto (evaluacindeproceso).Ensegundolugar,porestudiosdescriptivosyfundamentalmente analticos valora si los objetivos formulados han sido alcanzados (evaluacin de resultados). Un ejemplo de evaluacin llevada a cabo por tcnicas descriptivas es el progreso realizado en la consecucindelos38objetivosdelaestrategiadeSaludparaTodos,unodeloscuales correspondealasenfermedadescardiovasculares.Unejemplodeevaluacinrealizadapor tcnicasanalticasanivelindividualesladeterminacindelafactibilidadyeficienciadel programa de cribado de familiares de casos ndice de hipercolesterolemia familiar o la calidad delaasistenciaalospacientescoronarios.Otroejemplodeevaluacin,estavezanivel comunitario (estudio cuasi-experimental), es la observacin de una reduccin en la mortalidad por enfermedad cardiovascular (y de cncer), asociada a una disminucin de la prevalencia de sus factores de riesgo biolgicos (dislipemia, hipertensin) y de una mejora en los hbitos de vida (reduccin del tabaquismo y de la ingesta de grasas saturadas) en la regin de Karelia del norte(sometidaaintervencindecontrolderiesgocardiovascular)porcomparacinconlo ocurrido en la regin de Kuopio (no sometida a intervencin). La evaluacin de programas de reduccin de riesgo cardiovascular adquirir gran auge en los prximos aos, al generalizarse losprogramasintegradosdeatencincardiovascular,aniveldeorganizaciones,regioneso pases enteros.ENSOctubre2009 17Concepto y Usos de la EpidemiologaPor ltimo, relacionado con la formulacin y ejecucin de programas est el establecimiento de estndares de calidad de la atencin cardiovascular y la monitorizacin, mediante tcnicas epidemiolgicas,delprogresoenlaconsecucindedichosestndares.Tambinesmuy importantelavalidacindelossistemasdeinformacinsanitariaquesontilesparala evaluacin.2.3.Control de problemas de salud en los individuosQuizs el objetivo ms importante de la actividad asistencial es mejorar el curso clnico de los enfermos. Ello se consigue con un diagnstico y tratamiento correctos. Sin embargo, son variaslasposibilidadesqueseleofrecenalmdicoparacadapaciente.Estasposibilidades incluyen utilizar o no algn procedimiento diagnstico o teraputico y, de hacerlo, elegir el ms adecuadoentrevariosposibles.Delaciertodeestasdecisionesdependerenbuenamedida restablecerlasaluddelenfermoomejorarelpronsticodelsujetosanoconaltoriesgode enfermar.Se dispone de un grupo de tcnicas, como las basadas en los umbrales de probabilidad o losrbolesdedecisin,agrupadasgenricamentebajoelnombredetcnicasdeanlisisde decisin, que pueden ayudar al mdico clnico a mejorar su trabajo en beneficio de sus pacientes. Apartirdeellas,ycomplementadasconlasrevisionessistemticasdelaliteratura(meta-anlisis), se pueden elaborar los llamados protocolos o guas clnicas, que son un conjunto de recomendaciones para el manejo clnico de grupos de pacientes similares. Probablemente, pocas reas de la medicina estn mejor preparadas que la medicina cardiovascular para el ejercicio de la Medicina Basada en la Evidencia, debido al gran desarrollo de la investigacin en este campo en los ltimos aos, que ha dado lugar a evidencias de alta calidad.3.REFERENCIAS BIBLIOGRFICASGMEZLPEZLI,RABANAQUEHERNNDEZMJ,AIBARREMNC.Diseodeprogramasdesalud.En: Medicina Preventiva y Salud Pblica. Barcelona: Masson, 2001: 1047-1062.LAST JM, ED. A dictionary of epidemiology. 4 ed. Nueva York: Oxford University Press, 2000.MARRUGAT J, SALA J. Registros de morbimortalidad en cardiologa: metodologa. Rev Esp Cardiol 1997; 50: 48-57.PINEAULT R, DAVELUY J. La planificacin sanitaria: conceptos, mtodos, estrategias. Barcelona: Masson-SG, 1990: 43-211.REGIDORE,GUTIRREZ-FISACJL.IndicadoresdeSalud.CuartaevaluacinenEspaadelprogramaregional europeo Salud para Todos. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo, 2000.REY CALERO J. Epidemiologa y epidemiologa clnica. En: Rey Calero J, Herruzo Cabrera R, Rodrguez Artalejo F. Fundamentos de epidemiologa clnica. Madrid: Sntesis, 1996: 25-35.RODRGUEZARTALEJOF,FIGAREDOALVARGONZLEZC,HERNNDEZVECINOR.Investigacinde resultados.En:delLlanoSearisJ,OrtnRubioV,MartnMorenoJM,MillnNez-CortsJ,GenBadaJ,eds. Gestin Sanitaria: Innovaciones y desafos. Barcelona: Masson-MSD, 1997:529-542. RODRGUEZARTALEJOF,GUTIRREZ-FISACJL.Elestadodesaludysusdeterminantes.Evaluacindelos objetivos1a12.En: AlvarezDardetC,PeirS,eds.Lasaludpblicaantelosdesafosdeunnuevosiglo.Informe SESPAS 2000. Granada: Escuela Andaluza de Salud Pblica, 2000: 43-50.RODRGUEZ ARTALEJOF,ORTNRUBIOV,BANEGASJR,MARTNMORENOJM.Laepidemiologacomo instrumento para una poltica de salud racional. Med Clin (Barc) 1989; 93: 663-666.ROSE G. Incubation periods of coronary heart disease. BMJ 1982; 284: 1600-1601.ROSE G. La estrategia de la medicina preventiva. Barcelona: Salvat-Masson, 1994.ENSOctubre2009 19Medidas de Frecuencia y de EfectoII.MEDIDAS DE FRECUENCIA Y DE EFECTOJavier Damin1.MEDIDAS DE FRECUENCIA DE ENFERMEDADExisten dos grupos de medidas segn la consideracin del tiempo: medidas de incidencia y de prevalencia. Las medidas de incidencia de enfermedad tienen en cuenta los casos nuevos que seproducenenpoblaciones.Lasmedidasdeprevalenciaconsideranloscasosdeenfermedad existentes en una poblacin en un momento o periodo.1.1.IncidenciaExistendostiposimportantesdemedidasdeincidencia:laincidenciaacumulada(o proporcindeincidencia)ylatasadeincidencia.Laincidenciaacumulada(IA)relacionael nmero de casos con el tamao poblacional al comienzo de un periodo de tiempo (At):) ( periodo del inicio al personas de nennuevos casos de n0ttIA'

. Estamedidaportantosuponelaproporcindepersonasquehanenfermadoenese periodo.En la Figura 2-1 se observa una poblacin de 9 personas al inicio del seguimiento. Durante el seguimiento se van produciendo ocurrencias de enfermedad. La incidencia acumulada para un periodo de t1 es de 3 casos nuevos /9 personas al inicio del seguimiento = 0,33.Comotodaproporcinnotieneunidadesysusposiblesvaloresestnentre0y1.Otra caracterstica de las proporciones es que pueden interpretarse en trminos de probabilidad: la probabilidad de desarrollar una enfermedad en un periodo de tiempo. Tambin se usa el trmino riesgo. Pero para que pueda estimarse el riesgo es necesario que las personas del grupo al inicio de seguimiento puedan desarrollar la enfermedad (sean susceptibles). Si quisiramos medir la incidencia acumulada de sarampin en las 9 personas del ejemplo anterior y una tuviera inmunidad deberamos excluirla del denominador, siendo la incidencia acumulada de 3/8 = 0,37.Figura 2-1. Seguimiento de una cohorte de 9 personas. tiempot0t1 ENSOctubre2009 20Medidas de Frecuencia y de EfectoOtra asuncin que hay que hacer para poder estimar adecuadamente el riesgo es que no haya muertes por otra causa que no sea el evento que se est midiendo (riesgos competitivos), ya que si esto ocurre no se sabr si las personas hubieran desarrollado la enfermedad caso de no haber muerto. En general se tiene que cubrir el periodo en riesgo. Por tanto la incidencia acumulada puede entenderse como una estimacin de la probabilidad condicional de desarrollar el evento en un tiempo determinado.Para interpretar adecuadamente un riesgo es necesario mencionar el tiempo de seguimiento ya que el valor de la incidencia acumulada tiende a aumentar (tiende a 1) conforme este tiempo es mayor. Si pasa tiempo suficiente la probabilidad de ocurrencia de cualquier evento aumenta. No tiene sentido informar de una incidencia acumulada de, por ejemplo, 12% ya que puede ser muy grande si se refiere a un mes o pequea si se refiere a 10 aos.La incidencia acumulada se mide sobre una cohorte que es, estrictamente hablando, una poblacin fija o cerrada. Este tipo de poblaciones se caracterizan por no permitir entradas de nuevos miembros, slo salidas: porque mueren, porque desarrollan la enfermedad, y por otros motivos.Otro problema es que en los estudios es habitual que haya sujetos que se incorporen ms tarde por lo que los tiempos de seguimiento son diferentes.Latasadeincidencia,I,basadaendenominadoresdepersona-tiempopermiteanalizar datosobtenidosdelseguimientodepoblacionesdinmicas(permitenentradasysalidas).La tasa de incidencia se define como el nmero de casos nuevos por cada unidad persona-tiempo de observacin:n observaci entiempo personas de nnuevos casos de n-I . El nmero de personas-tiempo se obtiene sumando los tiempos en observacin que cada sujeto de estudio est en riesgo de ocurrencia del evento que se trata de medir. Ntese que el denominadordelatasadeincidenciaesbidimensional,compuestonosloporeltamao poblacional sino tambin por la cantidad de tiempo de observacin. La inclusin de la dimensin temporalnosofreceunamedidadelavelocidadconqueocurreunaenfermedadenuna poblacin. Figura 2-2. Poblacin dinmica de 8 personas a lo largo de 20 aos.La lnea discontinua representa consumo moderado de alcohol. La continua consumo cero.Las aspas representan casos nuevos de infarto de miocardio. Los puntos negros son muertes. 12345678ENSOctubre2009 21Medidas de Frecuencia y de EfectoEn la Figura 2-2, se representa el seguimiento durante 20 aos a una hipottica poblacin dinmica de 8 personas para medir tasas de incidencia de infarto de miocardio, representado por un aspa. La cantidad persona-tiempo de observacin que aporta la persona n 1 es de 10 aos; la persona n 2 est en riesgo 20 aos. La 3, 17,5 aos; la 4, 12,5 aos. La persona n 5 aporta 7,5 aos en riesgo; la 6, 5 aos; la 7, 10 aos; la persona n 8 aporta 7,5 aos. Todo suma 90 aos de observacin en riesgo, por lo que la tasa de incidencia es de 5/90 = 0,056 ao-1 o 5,6 casos por cada 100 personas-ao.Al contrario que la incidencia acumulada la tasa de incidencia s tiene unidades: el inverso del tiempo (1/tiempo, o tiempo-1). Consecuentemente el inverso de la tasa se interpreta como el tiempo medio hasta la ocurrencia de enfermedad. Adems tiene un rango de valores entre 0 e infinito (no tiene un lmite superior terico).La tasa de incidencia tambin ha sido denominada como densidad de incidencia. Esta idea se aprecia bien en la Figura 2-3, tomada de Morgenstern y cols., que representa los casos que se producen en un mar poblacin-tiempo. Es fcil apreciar la idea de densidad y tambin que en unapoblacinestablesepuedenmedirlatasasdeincidencia,esdecirelnmerodecasos nuevos por unidad de rea, o cantidad persona-tiempo, con informacin demogrfica secundaria (censos, movimiento natural de la poblacin, registros...).Loimportanteenelcmputodepersonas-tiempoesque,aligualqueenelcasodela incidencia acumulada, sea en riesgo de ocurrencia de casos nuevos. Adems debe representar adecuadamente a la poblacin de inters. A diferencia de la poblacin cerrada una misma persona puede aportar tiempo en riesgo a, o ser parte de, ms de una poblacin diferente, por ejemplo cambiando de grupo de edad o de exposicin (pasar a ser ex-fumador). En el ejemplo anterior (Figura 2-2) la parte discontinua representa consumo moderado de alcohol y la parte continua consumo cero. Hay personas que aportan tiempo en riesgo a ambas poblaciones (3, 4, 7 y 8).Figura 2-3. Poblacin dinmica seguida en el tiempo. Los puntos son casos nuevos de eventos de inters. t1t2 Poblacin TiempoNormalmenteelintersfundamentaleslamedicindeprimerosepisodiosaunqueno siempre.Ejemploscomocadasoresfriadospuedenrequerirlacontabilizacindemsdeun episodioporpersonaaunquelosmtodosenestoscasossuelenrequerirmayorcomplejidad analtica.ENSOctubre2009 22Medidas de Frecuencia y de Efecto1.2.Relaciones entre tasa de incidencia e incidencia acumuladaLa incidencia acumulada se mide sobre una cohorte fija. En la Figura 2-4 se representa el tamaodeunacohortefija.Conelpasodeltiempolapoblacininicial,detamaoN0,va enfermando, quedando una poblacin susceptible en un momento t de tamao Nt. Este nmero de personas existentes al final del seguimiento de inters depende directamente del nmero de personasinicial,siendoademsfuncin(exponencialdecreciente)delafuerzade morbilidad representada por la tasa de incidencia y del tiempo:Figura 2-4. Grfico de los susceptibles de enfermar de una cohorte (poblacin fija) en el tiempo N0Ntt0t1[*: exp (x) es otra forma de expresar ex (nmero e: 2,718... base de los logaritmos naturales)]Por otra parte la incidencia acumulada o riesgo de enfermar en un periodo At (de t0 a t) es:por tanto, sustituyendo con [1]:IA = 1exp(IAt)Para valores bajos (< 0,1) de I At se puede aproximar a:IA IAtSe ha asumido que la tasa de incidencia es constante en el periodo. Si no se puede asumir esto (normalmente si los periodos son muy largos la poblaciones envejecen, estando por tanto sujetas a riesgos crecientes) conviene realizar estimaciones parciales del riesgo en subperiodos (Ati)mscortos.Sisedisponedeestimacionesdetasasdeincidenciadelossubperiodosla frmula anterior se generaliza a:IA = 1 exp ( E Ii Ati)) exp(0t I N Nt'* ) exp(0t I N Nt' [1] 0 001NNNN NIAt t

; ENSOctubre2009 23Medidas de Frecuencia y de EfectoEjemplo:Enelseguimientorealizadoa1.101.669mujeresdurante19aos(Pollny Gustavsson)seobtuvieronlassiguientestasasdeincidenciadecncerdemamapor edad:Edad Tasa (ao-1)25-44 0,0005245-59 0,00166 60-79 0,00238 El riesgo de desarrollar cncer de mama en 50 aos de una mujer con 30 aos ser:1 exp [(0,00052 15) + (0,00166 15) + (0,00238 20)] = 8%.1.3.PrevalenciaLa prevalencia se define como la proporcin de sujetos con una determinada caracterstica, normalmente enfermedad, en un momento o periodo.poblacin Totalenfermas personas de Nmero P . Se trata de una medida con un carcter esttico. Es como una fotografa dnde se refleja la magnitud de un problema en una poblacin en un momento dado. Normalmente se utiliza la prevalenciapuntual,cuandosehacereferenciaaunmomentoconcreto.Laprevalenciade periodohacereferenciaalaspersonasqueenalgnmomentodelperiodocorrespondiente estuvieron enfermas.Como proporcin puede expresarse en trminos de probabilidad. En este caso la probabilidad de estar enfermo en un momento. 1.4.Relacin entre prevalencia e incidenciaLaprevalenciapuedeconsiderasecomounsubconjunto(Figura2-5)compuestopor personas con la enfermedad; al subconjunto se entra enfermando y se sale por muerte o curacin. El flujo de entradas est determinado por la tasa de incidencia de enfermedad (I); el flujo de salida est determinado por la tasa de incidencia de terminaciones de enfermedad (I). Esta es equivalente al inverso de la duracin media de la enfermedad 1/ D (se recuerda que el inverso de una tasa de incidencia es el tiempo medio hasta la ocurrencia). En una situacin estable, sin migraciones, el nmero de entradas al subconjunto de prevalencia es igual al numero salidas. Siendo Cp el n de casos prevalentes y N el tamao de la poblacin:D t Cp I t Cp N 1 ' '

entradassalidas Cp/NCp es la razn entre los casos y los no casos, equivalente a P/1P. Esta medida se denomina odds de prevalencia. Por tanto:P/1-P = I DENSOctubre2009 24Medidas de Frecuencia y de EfectoComo P = odds/ 1+odds: D ID IP

1 . Si la prevalencia es baja (< 0,1): P I DLas medidas de prevalencia suelen tener limitaciones para su utilizacin en estudios cuyo objetivo es comprobar hiptesis causales (estudios analticos). Esto se debe a que estn, como se ha visto, afectadas por la duracin de la enfermedad. Por otra parte se produce el efecto de la modificacindelasexposicionesocasionadasporlapropiaenfermedad.Porejemplo,sise quiere estudiar la relacin entre ejercicio fsico y enfermedad cardiaca, la utilizacin de casos prevalentesocasionarquepersonasconenfermedadpresentenvaloresmuyreducidosde ejercicio fsico debido a la enfermedad, obtenindose probablemente una asociacin en sentido contrario.Otroejemploeslaalteracindelosnivelesdecolesteroldespusdeuninfartode miocardio. Si se estudia la relacin entre el colesterol y el riesgo de infarto basndose en casos prevalentes se obtendrn estimaciones sesgadas. Se recomienda el libro de Szklo y Nieto para el estudio de estos sesgos.Figura 2-5. Prevalencia e incidencia. Representacin de los flujos de enfermedad de una poblacin estable I1/D N - Cp Cp 1.5.Otras medidasOdds. Es la razn entre una proporcin y su complementaria. Expresa cunto ms probable es la ocurrencia de un fenmeno en relacin con la no-ocurrencia. Su rango est entre cero e infinito. Cuanto menor es el valor de la probabilidad ms se acerca al valor de la odds. Son muy utilizadas cuando se comparan entre s mediante razn (odds ratio). pp

1odds; odds 1odds

p.Tasadeletalidad.Eslaproporcindemuertesentrelosenfermos.Eslaincidencia acumulada de muerte en un grupo de enfermos.Tasa de ataque. Es la proporcin de casos que se producen en una poblacin cerrada y en untiempomuydeterminados.Esunaincidenciaacumulada.Normalmenteseutilizaesta terminologa en el estudio de brotes epidmicos. La tasa de ataque secundaria representa la ENSOctubre2009 25Medidas de Frecuencia y de Efectoprobabilidad de enfermar en un sujeto expuesto a un caso primario, siendo por tanto el nmero de enfermos entre los contactos de un caso.2.MEDIDAS DE EFECTOPara poder estimar el efecto que tiene la exposicin a un factor de riesgo en la ocurrencia de una enfermedad es necesario conocer la parte de la tasa de incidencia en poblacin expuesta que no se debe a la exposicin, es decir, se debe restar la tasa de incidencia que hubiera tenido esta misma poblacin expuesta caso de no haber estado expuesta. Medir esto no es posible. Lo que ms se puede aproximar a este planteamiento terico (llamado contrafctico o contrafactual) ocurre en los estudios cruzados en los que las mismas personas estn expuestas unas veces y no expuestas otras (por ejemplo, a un tratamiento paliativo); an en estos casos las circunstancias no son las mismas. Se puede obtener una buena aproximacin calculando la tasa de incidencia de enfermedad en una poblacin no expuesta muy parecida a la expuesta. En otras palabras, si se pudiera asumir que dos poblaciones son iguales en todo excepto en una variable exposicin onoexposicinlasdiferenciasqueseencontraranensustasasdeincidenciaseatribuiran necesariamente a la exposicin.2.1.Medidas absolutas. Riesgo atribuibleLadiferenciadetasas(DT)deincidenciarepresentaunamedidadelefectoabsoluto atribuiblealfactorderiesgo.Silasmedidasdefrecuenciacomparadassonincidencias acumuladas se habla de diferencia de riesgos. Ambas medidas son denominadas clsicamente como riesgo atribuible.Ejemplo:Deseamosconocerelefectodelaexposicinaradiacioneseneldesarrollode leucemia. La tasa de incidencia de leucemia en una poblacin expuesta a radiacin (I1) fue de 15,8 por 105 personas-ao. La tasa equivalente en una poblacin no expuesta (I0) fue de 3,6 por 105 personas-ao. El efecto absoluto atribuible a la radiacin es:DT = I1 I0 ; DT = 15,8 /105/ao 3,6 /105/ao = 12,2 por 105 personas-aoSi las poblaciones de expuestos y no expuestos no difieren en otros factores relevantes se puede considerar que la radiacin es responsable de esa cantidad de casos.El rango de valores que puede tener una diferencia de tasas est entre y +; las unidades demedidasonlasmismasquetenganlastasasimplicadas:ao1,mes1...Sisetratadeuna diferencia de riesgos, el rango est entre 1 y +1 y sin unidades ya que es una diferencia de proporciones. El valor que expresa la ausencia de efecto, el llamado valor nulo, es 0 para ambas medidas.2.2.Medidas relativas. Riesgo relativoElriesgoatribuibleesunamedidacuyacompresinymanejosonimportantesen epidemiologayensaludpblicapero,comomedidaabsoluta,noexpresaadecuadamentela fuerza de la asociacin si no se relaciona con alguna medida de la magnitud basal de la enfermedad (laincidenciaenlosnoexpuestos).Esimportanteconocercuntasvecesmsfrecuenteesla enfermedad en un grupo con respecto al otro. Una medida del efecto relativo es:100 1

RTII IER. ENSOctubre2009 26Medidas de Frecuencia y de EfectoNormalmente se elimina la constante y se utiliza como medida relativa la razn entre las dos tasas (RT). Siguiendo con el ejemplo anterior:01IIRT ; 4 , 4ao / 10 / 6 , 3ao / 10 / 8 , 1555RT. La incidencia en los expuestos supone 4,4 veces la incidencia en los no expuestos al factor de riesgo. Tambin es habitual utilizar el valor del efecto relativo (que vale 4,4 1 = 3,4) expresado en porcentaje: La incidencia es un 340% superior en los expuestos con respecto a los no expuestos.Cuanto mayor es este valor mayor es la fuerza de la asociacin entre el factor de riesgo y la enfermedad. Las razones de tasas carecen de unidades y sus posibles valores oscilan entre 0 e infinito.En este caso el valor nulo es 1.Si el valor es >1laexposicinincrementaelriesgodeadquirirlaenfermedad.Si el valor es @ 16,36 1,09 a 69 , 0 96 , 1 44 , 1 exp r7/28.309 Contraste de hiptesis: VarianzaEsperado Observado

2,28

2177 . 3110 309 . 28 868 . 2177 . 3110 868 . 23 quecorrespondeaunvalorPbilateralde0,02.Sinembargoenesteejemplonose debenutilizarlosmtodosbasadosenlaaproximacinnormalyaqueM1(N1/T) @ OR OR ln EE 96 , 1 ln exp rd c b aOR1 1 1 1) (ln EETabla 5-1. Anlisis crudo de datos. Frmulas para dos grupos de estudio con muestras grandes(mtodos aproximados). Datos persona-tiempoDatos de recuento: personas Contraste de hiptesis nula 21 0 11 1TM N NTM Na = _ ) 1 (20 1 0 11 1 = _T TM M N NTM Na Estimacin de efectos -Diferencia de tasas 0 1I I DT = 2021) ( EENbNaDT + = : % 95 IC( ) DT DT EE 96 . 1 -Razn de tasas (RT) 01IIRT = ( )b aRT1 1ln EE + = : % 95 IC( ) | | RT RT ln EE 96 . 1 ln exp - Diferencia de riesgos 0 1IA IA DR = ( ) ( )300311) ( EENb N bNa N aDR+= : % 95 IC( ) DR DR EE 96 . 1 -Razn de riesgos (RR) 01IAIARR = ( )0 1N bdN acln+= RR EE : % 95 IC( ) | | RR RR ln EE 96 . 1 ln exp -Odds Ratio (OR) c bd aOR=d c b aOR1 1 1 1) (ln EE + + + = : % 95 IC( ) | | OR OR ln EE 96 . 1 ln exp ENSOctubre2009 81Anlisis de Datos Epidemiolgicos3.ANLISIS ESTRATIFICADOEl anlisis estratificado engloba un conjunto de mtodos que se basan en la creacin de subgrupos (estratos) con el objeto de abordar determinados problemas. Entre las utilidades ms habituales se encuentran la identificacin y el control de factores de confusin y la evaluacin de la modificacin del efecto.Laconfusinesunadistorsinenlamedidadeasociacinentreunaexposicinyuna enfermedad resultante del efecto de otra variable que se asocia de forma independiente tanto con la enfermedad como con la exposicin. La modificacin del efecto (o interaccin), por su parte, se refiere al cambio en la magnitud de la asociacin entre la exposicin y la enfermedad en funcin de los valores de una tercera variable (variable modificadora de efecto). Tambin se habla de heterogeneidad del efecto.La estrategia general consiste en crear subgrupos (estratos) formados por las categoras de la tercera variable (confusora o modificadora de efecto) y medir el efecto (riesgo relativo, odds ratio (OR), diferencia de tasas...) en esos subgrupos: p.e. calcular el RR en hombres y en mujeres; o en los grupos de clase social baja, media y alta. Si se observan diferencias relevantes en el efecto en los estratos es posible que se trate de una variable modificadora de efecto. Si el valor promedio del efecto en los estratos es diferente del valor crudo es posible que se trate de un factor de confusin.Una de las diferencias ms importantes entre confusin y modificacin del efecto es que la confusinesunsesgoy,portanto,hayqueidentificarloycontrolarlo,porloqueproceder calcular el promedio del efecto uniforme observado en los estratos. La modificacin del efecto es un atributo del fenmeno que se estudia, por lo que el objetivo es describirlo y evaluarlo. Si se aprecia modificacin de efecto lo esencial es describir el patrn observado en los estratos, teniendo poco sentido calcular un estimador promedio.La obtencin de estimadores ajustados o conjuntados (pooled) se basa en el clculo del promedio ponderado de los estimadores de los estratos. Existen varios mtodos en funcin de la eleccin de las ponderaciones que se asignarn a cada estrato. Aqu se presentan los tres mtodos ms habituales: la estandarizacin, el mtodo de Woolf, y el mtodo de Mantel y Haenszel.Laestandarizacinutilizaunospesoscomunesparalosgruposquesecomparanque puedenserinclusoexternosalosdatos.ElmtododeWoolfasignaunpesoproporcionalal inverso de la varianza en cada estrato: estratos con gran error aleatorio (menos informativos) aportarnmenosalestimadorconjuntado(pesarnmenos).ElmtododeMantel-Haenszel utilizaungrupoespecialdepesosbasadosenlosdatosdecadaestrato,conuncomponente igualmente proporcional al error aleatorio. A continuacin se describen estos mtodos.3.1.EstandarizacinLa estandarizacin es un procedimiento de control de factores de confusin que se basa en lasustitucindelasdistribucionesdelosfactoresdeconfusindelaspoblacionesquese comparan por otras distribuciones estndar (o comunes).Grupo de edad N de casos Ni Personas-tiempo Pi Tasa de Incidencia (Ii = Ni/ Pi) 15-49N1 P1 I1 50-64N2 P2I2 65 +N3P3I3 TotalNtPtIt ENSOctubre2009 82Anlisis de Datos EpidemiolgicosLa tasa de incidencia total (o tasa cruda) es una media ponderada de las tasas especficas por subgrupos. En el caso de la edad: ii itttPP IPNISi se sustituyen los pesos Pi (la distribucin por edad) de esta poblacin por los de otra poblacin(wi)normalmentellamadaestndarodereferenciaseobtieneunatasa estandarizada:

ii iEwI wIUnatasaestandarizadaesunamedidahipottica.Correspondealatasacrudaque tendralapoblacindeestudiosienlugardetenersudistribucinporedadtuvierala distribucin por edad estndar. Por tanto esta tasa hipottica no tiene utilidad si no es para ser comparada con otras tasas que hayan sido estandarizadas utilizando la misma distribucin por edad.Si calculamos la tasa estandarizada para otra poblacin utilizando el mismo grupo de pesos (la misma distribucin estndar) las diferencias entre las dos tasas estandarizadas no podrn ser atribuidas a una diferente distribucin por edad. As, las tasas estandarizadas de dos poblaciones, una de expuestos (I1) y otra de no expuestos (I0), utilizando la misma distribucin por edad (wi), sern:

ii iEwI wI11

ii iEwI wI00 Ntese que ambas tasas estandarizadas han utilizado el mismo grupo de pesos (wi). Estos pesos pueden venir de diversas fuentes: de la distribucin de una de las dos poblaciones que se comparan, de la suma de las dos poblaciones, o de otra distribucin (real o no). En principio lo importante es que la distribucin sea la misma para ambas poblaciones.Para obtener medidas de efecto estandarizadas por edad, se calcula la razn o la diferencia entre las dos tasas estandarizadas:

i ii i ii ii iii iii iEI wRT I wI wI wwI wwI wRT0001 0 1

ii iii iii iEwDT wwI wwI wDT0 1En estos ejemplos se ha utilizado la edad como variable de estandarizacin pero el mismo proceso puede utilizarse para estandarizar por cualquier otra variable: por sexo, por clase social; por edad y sexo; por edad, sexo y clase social...ENSOctubre2009 83Anlisis de Datos EpidemiolgicosEjemplo5-2:Mortalidadporenfermedadcardiovascularenelestudiodeseguimiento NHANESII.7.801personaslibresdeenfermedadcardiovascularbasalseguidasun promedio de 15 aos.HipertensosNormotensos ( 5ng/mlp=0.011612 182430 36 42 48 54 60CEA < 5ng/mlCEA > 5ng/mlp=0.011Meses desde la ciruga Proporcin de pacientes vivos 612 182430 36 42 48 54 601.0 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 CEA < 5ng/mlCEA > 5ng/mlp=0.011612 182430 36 42 48 54 60CEA < 5ng/mlCEA > 5ng/mlp=0.011Meses desde la ciruga ENSOctubre2009 112Estudios de Cohortes13.2Las tcnicas de personas-ao Utilizan como unidad de anlisis estratos o grupos homogneos en los que es razonable asumirunamismatasadeincidencia.Estorequierecolapsarlainformacinindividualpor estratos de inters. Estas tcnicas son utilizadas en los grandes estudios poblacionales, como la cohortedepoblacinactivasueca.Lasvariablesquedefinenlosestratosdeintersson, lgicamente, la exposicin y el resto de factores de riesgo (factores de confusin) a considerar. Algunasdeestasvariables,comoelsexo,puedenserfijas,mientrasqueotras(laedadoel periododeobservacin,porejemplo)cambianalolargodeltiempo.Laexistenciadeestas variables cambiantes en el tiempo hacen necesario dividir el tiempo de observacin de cada persona para considerar su contribucin a cada uno de los estratos (grupos de edad, por ejemplo) por los que va pasando. Si tomamos un sujeto de la cohorte sueca con 43 aos en 1971 (ver figura 6-6) y que es diagnosticado de cncer de mama en 1978, podemos ver, por ejemplo, que sucontribucinenpersonas-aocorrespondientealperiodo71-75debeserdivididaendos porciones:unapartecorrespondealgrupodeedadde40-44aosyotrapartealgrupode edad 45-49. En la cohorte sueca este proceso fue realizado en cada sujeto de la misma.Figura 6-6: Contribucin de un individuo a diferentes estratos en el clculo de las personas ao. 40-4445-4950-5471-75 76-80 81-85 86-89PeriodoEdad40-4445-4950-5471-75 76-80 81-85 86-89PeriodoEdadEncohorteshistricaspoblacionales,generalmentelosestratosaconsiderarvienen determinados por las variables para las que se dispone de informacin. En estos estudios, como ocurreenlosestudiosdescriptivosdegrandescolectivosdepoblacin,confrecuenciael denominador de las tasas no se calcula de forma exacta, contabilizando la contribucin de cada individuo, sino considerando la poblacin a mitad del periodo multiplicada por la duracin del periodo. Las tcnicas clsicas de anlisis personas tiempo incluyen la comparacin de tasas, la estandarizacin directa y las razones estandarizadas de incidencia o mortalidad (denominadas en la literatura RIE o SIR, para la incidencia y RME o SMR para la mortalidad). RIE y RME comparanelnmerodecasosobservadosconelnmeroesperadoteniendoencuentala frecuencia de enfermedad en la poblacin utilizada como referencia. La tcnica multivariante porexcelenciaparalamodelizacindelastasaseslaregresindePoisson,queutilizala distribucin de Poisson para modelizar la variabilidad aleatoria del numerador de las tasas.14.POTENCIA ESTADSTICAElaltocostedelosestudiosdecohortesentrminosdeesfuerzo,tiempoydinerohace necesariolaestimacinpreviadeltamaomuestralrequeridoenrelacinalefectoquese pretende observar. En muchas situaciones, sin embargo, es ms prctico proceder al revs. Es decir, considerar en primer lugar el nmero de participantes que es posible incluir en el estudio, bien sea por restricciones econmicas o de otro tipo, y calcular la potencia estadstica disponible. ENSOctubre2009 113Estudios de CohortesPorejemplo,enelestudiosobrefactorespronsticosdeCPNM,elvolumendepacientes atendidosenloshospitalesparticipantesindicabalaposibilidaddeincluiralrededorde400 casos durante el reclutamiento. Teniendo en cuenta la proporcin de muestras p53 positivas en seriespreviasdepacientes,dichotamaomuestralsupona,conunperiododeseguimiento mnimodedosaos,laposibilidaddedetectarsignificacinestadstica(potenciasuperior al 80%) para riesgos relativos (hazard ratios) iguales o superiores a 1,50.Unavezconcluidoelestudio,elclculodelapotenciaestadsticaaposteriories particularmenteimportanteparaenjuiciarlosresultadosnegativos,esdecir,laausenciade asociacin entre la exposicin y la enfermedad. Los mtodos estadsticos no permiten nunca demostrarlahiptesisnula(faltadeasociacin)sinoslorechazarlaonoconunmargende error determinado. Por ello, cuando la incidencia del evento de inters es similar en expuestos y no expuestos, es importante tener en cuenta las siguientes consideraciones:Culeslapotenciaestadsticarealdelestudio?CuleselmnimoRRqueseraposible detectar teniendo en cuenta las caractersticas del mismo?Existen diferencias reales de exposicin en los grupos de comparacin? El periodo de seguimiento ha sido suficiente? Hay que tener en cuenta el periodo delatencia necesario (ver figura 6-1).Cmoencajanlosresultadosdelestudioenelmarcogeneraldelconocimientoexistente sobre dicha enfermedad?15.PROBLEMAS DE INTERPRETACIN DE LOS ESTUDIOS DE COHORTES15.1Representatividad de la cohorte seleccionadaEsteproblemapuedeestarpresentecuandoseseleccionangruposespecficos,porsu disponibilidad o su mayor tasa de participacin, para representar a toda la poblacin (el estudio delosmdicosbritnicos,odelasenfermerasamericanas,porejemplo).Lainclusinenlos estudiosdevoluntarios,esdecir,personasqueaceptanparticipar,tambinpuedeconllevar problemasderepresentatividad(ademsdelosestudioscitadosanteriormente,elEPICy el MACS utilizan voluntarios). Los voluntarios suelen ser personas con mayor nivel de educacin, ms preocupados por su salud y con hbitos de vida ms saludables. Esto puede implicar una infraestimacin de exposiciones nocivas y una menor incidencia de la enfermedad.15.2Eleccin del grupo de comparacinLaspersonasexpuestasynoexpuestaspuedendiferenciarserespectoaotrosfactores relevantes para la enfermedad de inters. Cuando estos factores son conocidos, el estudio debe recoger informacin sobre ellos y obtener estimadores del efecto de la exposicin, eliminando el posible efecto de confusin de estas variables. En estudios que utilizan grupos externos de comparacin, esta informacin no suele estar disponible.15.3Prdidas durante el seguimientoComo ya se ha comentado, las tcnicas de anlisis consideran todos los individuos que no llegan a desarrollar la enfermedad como un grupo homogneo, pero las causas de esta falta de informacin son diversas. El principal problema radica en los sujetos que abandonan el estudio y en aquellos que mueren por otras causas. Las tcnicas analticas asumen que las prdidas son aleatoriasynoestnrelacionadasconlaenfermedadolaexposicindeinters.Porello,es importantecomprobarquelaspersonasquepermanecenenelestudioyaquellasquelohan ENSOctubre2009 114Estudios de Cohortesabandonado son realmente similares. Cuando las prdidas no son aleatorias se produce un sesgo de seleccin a lo largo del tiempo y la cohorte deja de representar a la poblacin de base inicial.15.4Sesgos introducidos por los errores de medidaYa se ha hablado de ellos en el apartado dedicado a la exposicin (ver tambin la tabla 6-3). Es importante que dichos errores sean de tipo no diferencial, es decir, que el error esperado sea similar en los distintos grupos de exposicin. 15.5El problema de las comparaciones mltiplesEsteproblemasepresentaenaquellosestudiosdecohortesquevaloranmltiples exposicionesomltipleseventosdeinters.Porejemplo,enlacohortedepoblacinactiva sueca, el inters se centra en conocer la incidencia relativa de un determinado tipo de cncer en cada grupo ocupacional. Esto supone la realizacin de mltiples contrastes, comparando cada una de las 270 ocupaciones con el resto de la poblacin activa. En estos estudios, la posibilidad de encontrar, por azar, asociaciones estadsticamente significativas aumenta considerablemente. Recientementesehanpropuestonuevosprocedimientospararecalcularlasignificacin estadstica teniendo en cuenta el nmero de comparaciones realizadas, minimizando la tasa de hallazgos falsos (False Discovery Rate).16.CASOS Y CONTROLES BASADOS EN ESTUDIOS DE COHORTESSe trata de diseos de estudios caso-control que pretenden maximizar la informacin obtenida a partir de los estudios de cohortes minimizando el coste. Los principales diseos son dos: los casosycontrolesanidadosaunacohorteylosestudioscaso-cohorte.Estosdiseosson especialmenteimportantescuandoelestudioincluyedeterminacionesanalticascostosaso muestras difciles de obtener, como por ejemplo, biomarcadores de exposicin o susceptibilidad.16.1Estudios de casos y controles anidadosSon estudios caso-control que incluyen todos los casos observados en la cohorte y uno o ms controles emparejados con los casos por tiempo de seguimiento. Este apareamiento implica considerar la informacin disponible para los controles slo hasta la fecha de diagnstico de su casocorrespondiente. Adems,uncontrolpuedellegaraconvertirseencaso,amedidaque avanza el seguimiento. El anlisis de los datos debe respetar el apareamiento y comparar cada caso con su grupo de controles. 16.2Estudios caso-cohorteBajo este diseo se seleccionan como controles, de forma aleatoria, una fraccin de todos loscomponentesdelacohorteoriginal.Estetipodediseosuponelaconsideracindela informacin proporcionada por la subcohorte seleccionada ms la de todos los casos ocurridos fuera de dicho grupo. En este tipo de diseo, los mtodos de anlisis deben tener en cuenta el carcter diferencial de los casos incluidos y no incluidos en la subcohorte seleccionada.17.ESTUDIOS DE COHORTES Y LOS ENSAYOS CLNICOSLa diferencia entre estos dos diseos es la asignacin aleatoria de la exposicin, propia de los ensayos clnicos. Dicha asignacin aleatoria, o randomizacin, garantiza la comparabilidad de los grupos de exposicin siempre que el tamao muestral sea adecuado.ENSOctubre2009 115Estudios de CohortesPor razones ticas obvias, los ensayos clnicos slo se utilizan para valorar exposiciones o intervenciones potencialmente beneficiosas. En estas circunstancias, los ensayos clnicos son preferibles a los estudios de cohortes. La randomizacin sita a los ensayos clnicos en el marco de investigacin propio de los estudios experimentales, donde el investigador puede controlar las condiciones en las que se produce el experimento.Sinembargo,cuandoseinvestigalautilidaddenuevostratamientos,loscriteriosde inclusin utilizados en los ensayos clnicos suelen implicar una gran seleccin de los pacientes. Con frecuencia, los grupos ms vulnerables (pacientes con otras patologas subyacentes, edades avanzadas, grupos sociales desfavorecidos, etc) no forman parte de estos estudios. Adems, las condiciones de aplicacin del tratamiento, el seguimiento y el manejo de los casos dentro de un ensayo clnico pueden no ser representativos del contexto clnico general en el que se diagnostica y trata a los pacientes. Estas diferencias explican los resultados paradjicos encontrados, por ejemplo,cuandoseevalulautilidaddelosprimerosagentesantirretrovirales.Mientraslos ensayosclnicosmostrabanunefectobeneficioso,lamortalidaddeloscasosconSIDAde estudios de cohortes como el MACS no mostraban diferencias sustanciales entre los pacientes tratados y no tratados. Hubo que esperar a la llegada de la nueva terapia potente antiriretroviral para que el impacto de dichos tratamientos fuese realmente visible en las cohortes de pacientes con SIDA.Teniendo en cuenta lo anterior, es interesante matizar que los ensayos clnicos determinan la eficacia terica de un determinado tratamiento. Como contrapartida, los estudios de cohortes representativas de pacientes juegan un papel importante en el estudio de la efectividad, es decir, el efecto real de dicho tratamiento aplicado en las condiciones normales de la prctica clnica. En otro tipo de contexto, la aleatorizacin resulta inviable al existir grupos naturalmente expuestos y grupos no expuestos en la poblacin. Los estudios de cohortes son, en este caso, la mejor aproximacin de que dispone el epidemilogo para acercarse a la calidad de la informacin generada por los ensayos clnicos.18.CONCLUSIONESComo se ha comentado en este captulo, los estudios de cohortes suponen una herramienta esencialenlainvestigacinepidemiolgica.Enellos,larelacintemporalcausa-efectoest asegurada,siendoposibleademsinvestigareincorporarenelanlisisloscambiosquese producen en la cohorte a lo largo del tiempo.Eldiseoydesarrollodeunestudiodecohortesesgeneralmenteunretoqueconlleva muchasdificultades.Esnecesariovalorarlaexposicinyloscambiosqueseproducenalo largo del tiempo, retener a los participantes en la cohorte y mantener un sistema de seguimiento que permita determinar la incidencia de la enfermedad o enfermedades estudiadas. Losestudiosdecohorteshandemostradosertilesnosloalahoradeinvestigarlos factores etiolgicos ms importantes de muchas enfermedades, sino tambin para caracterizar la evolucin de epidemias como el SIDA, predecir el riesgo de enfermar a nivel individual (por ejemplo, las frmulas que valoran el riesgo de enfermedad cardiovascular proceden de la cohorte Framingham y de estudios similares), investigar el efecto sinrgico de dos o ms exposiciones, determinar el periodo de latencia, investigar la validez de los marcadores precoces de enfermedad, etc.Finalmentelosestudiosdecohortescomplementanalosensayosclnicosalahorade valorarlautilidaddelosnuevosagentesteraputicos.Losestudiosdecohorteshanservido adems de estmulo en el planteamiento de nuevas hiptesis y el desarrollo de nuevos mtodos deanlisis.Lariquezadelainformacinaportadaporestosestudios,lacapacidadquehan ENSOctubre2009 116Estudios de Cohortesdemostradoparaincorporarnuevashiptesisyayudaraclarificarelpapeldesempeadopor diferentes factores de riesgo en la gnesis de enfermedades complejas sitan a estos estudios como marco de referencia en la investigacin epidemiolgica.19.BIBLIOGRAFABENJAMINI Y, HOCHBERG Y. 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Entonces, el nivel o prevalencia delaexposicinaunfactorsemideenlosdosgruposysecompara.Bsicamente,sila prevalencia de la exposicin es mayor en casos que en controles, la exposicin podra ser un factor de riesgo, mientras que si es menor, la exposicin podra ser un factor protector.Aunquetradicionalmentelosestudiosdecasosycontrolesseconocantambincomo estudios retrospectivos, debido a que el muestreo se realiza a partir de la situacin caso/control de los participantes, como se ha sealado en un captulo precedente estos estudios pueden ser tantoprospectivoscomoretrospectivos.Estaterminologa,sinembargo,puededarlugara confusin con los estudios de cohorte retrospectivos, por lo que su uso tiende a abandonarse.El papel de los estudios de casos y controles en la evaluacin de hiptesis epidemiolgicas ha estado limitado por dificultades en cuanto a la interpretacin del tipo de evidencia aportada. Frecuentementeseconsideraquelosestudiosdecasosycontrolesrecogenlaevidenciade forma contraria a lo que sucede en la vida real y que son, en cierto modo, anti-naturales. Esto es as porque, al contrario que los estudios de cohortes, abordan el proceso de enfermar partiendo del estado final (enfermedad) para llegar a la fase inicial (exposicin). Actualmente est ms extendida la idea de que los estudios de casos y controles son, en realidad, una forma eficiente de muestrear una cohorte subyacente.Para entender los estudios de casos y controles, la aproximacin ms til es considerar que existe una poblacin de base, a partir de la cual obtenemos los casos y en la que muestreamos entre las personas a riesgo para obtener los controles. As, los casos aportan informacin con respectoalaexposicinenlaspersonasquedesarrollanlaenfermedad,mientrasquelos controles aportan informacin acerca de la exposicin en la poblacin de la que proceden los casos.Aunque los estudios de casos y controles estn sujetos a algunas fuentes de sesgos diferentes de los estudios de cohorte (por ejemplo, el hecho de que la enfermedad modifique la exposicin es un problema fundamentalmente en los estudios de casos y controles), desde el punto de vista lgico, no se diferencian de los estudios de cohorte.2.USOS DE LOS ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES. VENTAJAS Y DESVENTAJASLos estudios de casos y controles se han utilizado principalmente en la investigacin de los factoresasociadosconeldesarrollodeenfermedadescrnicas(cncer,enfermedades cardiovasculares), aunque cada vez son ms utilizados tambin en el estudio de enfermedades transmisibles y en la evaluacin de intervenciones y programas de salud.A continuacin se detallan las principales ventajas y desventajas de los estudios de casos y controles, sobre todo en comparacin a los estudios de cohorte.ENSOctubre2009 118Estudios de Casos y ControlesVentajas de los estudios de casos y controlesLos estudios de casos y controles son ms baratos y rpidos que los estudios de cohorte. En los estudios de casos y controles se obtienen todos los casos que aparecen en una poblacin de base terica en el momento de sufrir la enfermedad. En este sentido, no es necesario realizar el seguimiento de esta poblacin, por lo que los estudios de casos y controles son ms sencillos desde el punto de vista logstico y no estn sujetos a problemas de prdidas en el seguimiento.Losestudiosdecasosycontrolessonespecialmentetilesenenfermedadesrarasocon largosperiodosdelatencia.Enestecaso,losestudiosdecohortesonineficientes,yaquees necesario seguir a un nmero elevado de personas durante bastante tiempo para obtener un nmero suficiente de casos. En muchas ocasiones, los estudios de casos y controles son la nica opcin realista. De hecho, existen numerosas enfermedades con incidencias inferiores a 1 caso / 10.000 personas-ao. En esos casos, si deseramos investigar las causas de una de esas enfermedades mediante un estudio de cohortes, habra que seguir a 100.000 personas durante 2 aos para obtener menos de 20 casos de enfermedad por trmino medio, lo que resulta muy ineficiente.Losestudiosdecasosycontrolespermitenestudiarunaampliavariedaddeposibles exposiciones. Aunque esto es tambin posible en estudios de cohorte, en stos habra que determinar la exposicin en todos los participantes de la cohorte, lo que puede ser ineficiente o, sencillamente muy caro. De hecho, estas consideraciones sobre la eficiencia en los estudios de cohorte llevaron al desarrollo de los diseos de casos y controles anidados y a otros diseos hbridos de muestreo dentro de una cohorte.Desventajas de los estudios de casos y controlesLos estudios de casos y controles no son adecuados cuando el desarrollo de la enfermedad altera los niveles de las exposiciones que se estn intentando determinar. En ocasiones, puede ser dfcil determinar si la exposicin ha causado la enfermedad, o si la enfermedad ha modificado laexposicin.Porejemplo,durantelafaseagudadeuninfartodemiocardio,losnivelesde colesterol total en sangre disminuyen. Por lo tanto, si se realiza un estudio de casos y controles comparandolosnivelesdecolesterolencasosincidentesdeinfartoagudodemiocardiocon controles sin la enfermedad, los niveles de colesterol total sern ms bajos en los casos, a pesar dequenumerososestudiosprospectivoshanestablecidoquelossujetosconnivelesms elevados de colesterol total tienen un mayor riesgo de padecer un infarto de miocardio.Los estudios de casos y controles son ms propensos a sesgos de seleccin y de informacin. Por un lado, la seleccin de la muestra puede afectar la asociacin resultante. De hecho, una de lasdificultadesprincipalesenlosestudiosdecasosycontroleseslaseleccindeungrupo control adecuado (ver seleccin de controles ms adelante). Por otro lado, la informacin sobre la exposicin se recoge despus de que los casos hayan desarrollado la enfermedad, por lo que frecuentemente los sujetos de estudio y los investigadores saben qu participantes son casos y quienes controles y pueden recoger o recordar la informacin de forma diferente.Losestudiosdecasosycontrolesnosoneficientesparaestudiarexposicionesraras.En este caso, tan slo un nmero reducido de casos y de controles estarn expuestos, por lo que las estimaciones sern imprecisas.Los estudios de casos y controles permiten estudiar tan slo una enfermedad (o muy pocas) alavez.Enlosestudiosdecohorte,unavezreclutadalacohorteyseguidaeneltiempo,es posibleregistrarlaocurrenciademltiplesenfermedades,porloquesepuedeinvestigarla asociacinentrelasexposicionesdeterminadasenelestudioynumerosascondiciones.Los estudios de casos y controles, por el contrario, disponen habitualmente de tan slo una serie de ENSOctubre2009 119Estudios de Casos y Controlescasos, por lo que ser necesario hacer un estudio de casos y controles para cada enfermedad que queramos investigar.En los estudios de casos y controles no es posible, en general, obtener estimadores de la incidencia de la enfermedad. Tan slo proporcionan medidas relativas de efecto (en concreto, odds ratios).En los estudios de casos y controles no es posible actualizar la medida de la exposicin (tomar medidas repetidas). En los estudios de cohortes es frecuente realizar varias visitas a los participantes durante el seguimiento, por lo que se puede volver a medir la exposicin y utilizar esta informacin en el anlisis del estudio.3.PLANIFICACIN Y DISEOComo todo estudio, un estudio de casos y controles requiere una planificacin y organizacin cuidadosas. Ser necesario definir claramente los objetivos y las hiptesis, detallar la metodologa, establecer un cronograma realista y preparar un manual de operaciones para que el equipo de investigadores trabaje con criterios consistentes.3.1.Definicin de poblacin de baseLa poblacin de base corresponde a la cohorte terica de la que van a surgir tanto los casos comoloscontroles.Debeserconcretahastadondesearazonable(edad,sexo,lmites geogrficos, etc.). Se han de establecer unos criterios de elegibilidad (inclusin/exclusin) que se deben aplicar tanto a casos como controles y que permiten restringir el estudio a las personas potencialmenteenriesgodelaexposicin.EnelestudioEURAMICsobreantioxidantese infarto de miocardio, la poblacin de base fueron los varones de menos de 70 aos, nativos de los pases del estudio, residentes en las zonas de captacin, que hablaran la lengua oficial, y que no tuvieran historia previa de infarto de miocardio.3.2.Definicin y seleccin de casosAl igual que en otros diseos epidemiolgicos, es esencial tener criterios precisos para la definicin de caso. Los criterios pueden estar basados en resultados de pruebas diagnsticas o de laboratorio (por ejemplo, ciertos datos histolgicos para establecer el diagnstico de un tipo de cncer) o pueden estar basados en la historia clnica o en encuestas. Segn la definicin de los casos, se diferencian dos tipos importantes de estudios de casos y controles: Estudios de casos y controles con casos incidentes. Los casos del estudio se limitan a los casos nuevos de la enfermedad que aparecen durante el periodo de estudio. Siguiendo con el concepto de la equivalencia lgica entre los estudios de cohorte y los de casos y controles, esta situacin reproduce lo que encontraramos en un estudio de cohortes, y ser,portanto,elmtododeeleccinparalaseleccindecasosenlosestudiosde casos y controles. Estudiosdecasosycontrolesconcasosprevalentes.Loscasossontodosaquellos pacientes que tienen la enfermedad en un momento determinado. El problema de los casos prevalentes es que la prevalencia depende tanto de la ocurrencia de la enfermedad (incidencia)comodesuduracin,queasuvezdependedeltratamientoydeotros factorespronsticos.Portanto,cuandoseestudianseriesconcasosprevalentes,es difcil saber si los factores que se asocian a la condicin de casos han modificado la incidencia de la enfermedad o tan slo su pronstico. Adems, los casos prevalentes no son representativos de los casos incidentes, ya que estn sobre-representados los casos ENSOctubre2009 120Estudios de Casos y Controlesdemayorduracin.Desdeelpuntodevistadelestudiodefactoresderiesgo(o protectores), los estudios de casos y controles con casos prevalentes son similares a los estudios transversales.Ademsdeltipodecasos(incidentesoprevalentes),esnecesarioconsiderardednde proceden los casos. Algunas alternativas son: Estudiodecasoshospitalarios,enelqueloscasosseobtienendelospacientesque cumplen los criterios de la definicin de caso y que son atendidos en un determinado hospital.Enestecontextohabrquetenerencuentaelconocidocomosesgode Berkson, que se refiere a que los pacientes con varias enfermedades tienen una mayor probabilidad de ser hospitalizados que aquellos que slo padecen una, por lo que los casosseleccionadostendrnunamayorproporcindepacientesconunasegunda enfermedad que un grupo extrado de la poblacin general. Estudio de casos poblacionales, en el que los casos se toman de una poblacin definida, habitualmente a partir de un registro poblacional de la enfermedad en estudio.Encualquiercaso,esimportanteconsiderarsiloscasoselegidossonrepresentativosde todos los casos en la poblacin de base. Existe siempre un cierto grado de seleccin, y por tanto el papel del sesgo de seleccin en un estudio de casos y controles es particularmente importante. Debeasegurarsequelaseleccindecasos(eigualmentedecontroles)serealice independientemente de su estatus de exposicin. En el caso concreto de la seleccin de casos es importante asegurarse que la situacin de expuesto no determina una bsqueda ms exhaustiva de la enfermedad en estudio.3.3.Definicin y seleccin de controlesLos controles deben cumplir los criterios de definicin de casos excepto los relativos a la enfermedad. En general un control debe ser una persona que si hubiera desarrollado la enfermedad hubierasidoseleccionadocomocaso.Porejemplo,siloscasossonhospitalarios,uncontrol ser un sujeto que de haber desarrollado la enfermedad hubiese ido a parar al hospital del que proceden los casos.La poblacin de base de los controles debe ser la misma que la de casos y tanto los casos como los controles deben ser seleccionados concurrentemente. Adems, es necesario tener en cuentaqueeltiempoduranteelcualunindividuoessusceptibledeserseleccionadocomo control debe ser el tiempo durante el que ese individuo es susceptible de ser seleccionado como caso.Deestaforma,unindividuoquedesarrollalaenfermedadenestudiooquemuereno puede ser ya seleccionado como control. Igualmente, la probabilidad de seleccionar cualquier potencial control debe ser proporcional al tiempo que dicho control aportara al denominador del calculo de una tasa si se realizara un estudio de cohortes. Segn su procedencia, los controles pueden ser: Poblacionales.Enestecaso,loscontrolessonunamuestraaleatoriadirectamente obtenida de la poblacin de base. En teora, los controles poblacionales proporcionan la mejor representacin de la exposicin en la poblacin de la que proceden los casos, aunque la menor participacin de los mismos puede limitar la credibilidad del estudio. Hospitalarios.Enocasiones,lapoblacindebasenoesfcilmenteidentificable,de forma que una muestra aleatoria de la poblacin general no representa necesariamente unamuestradelapoblacinfuentedeloscasos(especialmente,siloscasosson hospitalarios). Adems, en muestreos poblacionales es frecuente obtener bajas tasas de respuesta, sobre todo si se realiza alguna medida invasiva. En estos casos es conveniente ENSOctubre2009 121Estudios de Casos y Controlesla seleccin de controles a partir de los mismos hospitales de los que surgen los casos. El principal problema surge al intentar seleccionar los controles de manera independiente de la exposicin (a menudo, los sujetos expuestos tienen diferente probabilidad que los no expuestos de acudir al hospital por diferentes enfermedades). Con objeto de evitar estesesgosedebenseleccionarcomocontrolesindividuosafectosdeenfermedades que, en principio, no estn asociadas con la enfermedad, as como seleccionar un amplia variedad de enfermedades como control. Sujetos fallecidos. Si los casos utilizados en el estudio se definieran como muertes por ciertacausa,osialgunoscasosfallecieranentreeldiagnsticoyelmomentodeser entrevistado,sepodraplantearlaseleccindecontrolesfallecidosparabuscaruna mayor comparabilidad. Sin embargo, el uso de controles fallecidos puede llevar a una evaluacin sesgada de la exposicin en la poblacin de la que surgen los casos si dicha exposicincausaoprevienelamortalidadoseasociaconotrosfactoresqueactan sobre la mortalidad. La principal justificacin para el uso de controles fallecidos es la conveniencia, como en el caso de estudios basados completamente en sujetos fallecidos (estudios de mortalidad proporcional). Vecinos. El muestreo de vecinos como controles puede ser